Czy lecząc nadciśnienie tętnicze u kobiet unikniemy niewydolności
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Agnieszka OLSZANECKA Danuta CZARNECKA Czy lecząc nadciśnienie tętnicze u kobiet unikniemy niewydolności serca? Can we prevent heart failure in women with antihypertensive treatment? I Klinika Kardiologii i Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz Nadciśnienia Tętniczego UJ CM Kierownik: Prof. dr hab. med. Danuta Czarnecka Dodatkowe słowa kluczowe: nadciśnienie tętnicze niewydolność serca kobiety Additional key words: arterial hypertension heart failure women Adres do korespondencji: Dr med. Agnieszka Olszanecka I Klinika Kardiologii i Elektrokardiologii Interwencyjnej oraz Nadciśnienia Tętniczego UJ CM Kraków, ul. Kopernika 17 tel. 12 424 73 20 e-mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 6 Do połowy ubiegłego wieku blisko połowa zgonów spowodowanych nadciśnieniem tętniczym miała związek z rozwojem niewydolności serca. Historia naturalna nadciśnienia tętniczego prowadzi do rozwoju niewydolności serca w dwóch różnych patomechanizmach. Jednym z nich jest rozwój zaburzeń podatności lewej komory, włóknienie i przerost lewej komory, wzrost końcowo-rozkurczowego ciśnienia w lewej komorze łącznie prowadzące do dysfunkcji rozkurczowej przy zachowanej frakcji wyrzutowej lewej komory. Drugim mechanizmem jest akceleracja procesu miażdżycy tętnic wieńcowych, niedokrwienie miokardium, zwiększenie ryzyka zawału serca i dysfunkcji skurczowej lewej komory. U kobiet niewydolność serca na podłożu zaburzeń funkcji rozkurczowej jest częstszą formą choroby. O ile badania kliniczne jasno wskazują na możliwość zapobiegania rozwojowi niewydolności serca de novo poprzez odpowiednią kontrolę ciśnienia, o tyle brak dotąd danych na redukcję śmiertelności lub zmniejszenie częstości hospitalizacji przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych u chorych z jawną klinicznie niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Szczególną postacią niewydolności serca, której należy aktywnie zapobiegać jest niewydolność na podłożu leków kardiotoksycznych w toku prowadzonej chemioterapii nowotworów lub radioterapii. Nadciśnienie tętnicze jest silnym niezależnym czynnikiem ryzyka kardiotoksyczności chemioterapeutyków, a każda kobieta z nadciśnieniem tętniczym poddawana takiemu leczeniu powinna uzyskać prawidłową kontrolę nadciśnienia. W schemacie terapii należy uwzględnić inhibitor konwertazy angiotensyny, będący jedyną dobrze udokumentowaną prewencją uszkodzenia mięśnia sercowego w trakcie i po terapii onkologicznej pacjentek z rakiem piersi. Arterial hypertension has been long considered as one of the most common etiological conditions predisposing to the development of heart failure. Until the middle of the last century, almost a half of the all deaths caused by arterial hypertension were related with heart failure. Natural history of hypertension leads to heart failure in two main mechanisms. One of them is hypertension induced left ventricular hypertrophy and fibrosis, progressive deterioration of left ventricular compliance, increase in left ventricular enddiastolic pressure which in turn lead to left ventricular diastolic dysfunction. The other pathomechanism of heart failure associated to hypertension is accelerated coronary artery atherosclerosis, ischemia of the left ventricle and its systolic dysfunction. In women, prevalence of heart failure related to diastolic dysfunction (with preserved ejection fraction) is more common than heart failure with reduced ejection fraction. There are no specific guidelines for treating clinically overt diastolic heart failure, but pharmacological treatment should be directed at normalizing blood pressure, promoting regression of hypertrophy, preventing tachycardia and treating symptoms of congestion. Preventive strategies directed toward an early and aggressive blood pressure control are likely to offer the greatest promise for reducing the incidence of diastolic heart failure. The other type of potentially preventable heart failure may be related with cardiotoxicity of anticancer medication. Hypertension is a known factor strongly increasing the risk of cardiotoxicity of chemotherapy. Each women with arterial hypertension undergoing radio- or chemotherapy of cancer should achieve optimal blood pressure control before and during the oncological treatment. There are strong evidence that treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors protects against chemotherapy induced heart failure. Niewydolność serca ze względu na swoje rozpowszechnienie oraz rokowanie stanowi istotny problem współczesnej medycyny. Szacuje się, że w związku ze starzeniem się populacji oraz postępem w leczeniu ostrych stanów kardiologicznych, przede wszystkim ostrych zespołów wieńcowych, liczba chorych z niewydolnością serca 419 będzie przybywać. Różnice w etiopatogenezie, epidemiologii oraz obrazie klinicznym, niewydolności serca u kobiet i u mężczyzn są wyraźnie widoczne, choć aktualne wytyczne postepowania nie różnicują terapii niewydolności serca w zależności od płci [1]. U kobiet częściej niż u mężczyzn występuje niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory serca. Kobiety z rozpoznaniem niewydolności serca są starsze, częściej także chorują na nadciśnienie tętnicze. Związek nadciśnienia tętniczego z rozwojem niewydolności serca nie budzi wątpliwości. Analiza danych badania Framingham wskazuje, że nadciśnienie tętnicze występowało u 91% chorych, u których w toku obserwacji rozwinęła się zastoinowa niewydolność serca [2]. Oznacza to trzykrotnie wyższe ryzyko rozwoju niewydolności serca w porównaniu do osób bez nadciśnienia tętniczego. Niewydolność serca u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym może wynikać z dwóch głównych patomechanizmów – przerostu lewej komory serca i upośledzenia jej podatności wskutek zwiększonego obciążenia następczego lewej komory lub przyspieszonego procesu miażdżycy w tętnicach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Wzrost ciśnienia tętniczego powoduje obciążenie hemodynamiczne lewej komory rozpoczynając sekwencję zmian patofizjologicznych obejmujących zaburzenia relaksacji mięśnia serca, następnie zmniejszenia podatności lewej komory, prowadząc do podwyższenia ciśnienia napełniania i rozwoju jawnej klinicznie niewydolności serca. Aktualna nomenklatura definiuje niewydolność serca wynikającą zaburzenia funkcji rozkurczowej lewej komory przy zachowanej funkcji skurczowej jako niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (HF-PEF, heart failure with preserved ejection fraction). Nadciśnienie tętnicze odgrywa także istotną rolę w patogenezie niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HF-REF, heart failure with reduced ejection frakction). Nadciśnienie jest bowiem ilościowo najpoważniejszym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej, będącej bezpośrednio główną przyczyną zawału serca i dysfunkcji skurczowej lewej komory. Mimo, że u chorych z ciężką dysfunkcją skurczową lewej komory na skutek upośledzenia funkcji serca jako pompy często obserwuje się niskie wartości ciśnienia, to należy mieć na względzie że obecność uprzednio występującego nadciśnienia istotnie wpływa na rokowanie, a u wielu chorych rola tego czynnika może być niedoszacowana przed rozpoznaniem zawału serca. Dane dotyczące epidemiologii niewydolności serca wskazują jasno, że u kobiet HF-PEF jest częstszą postacią choroby. Co więcej, przytaczane już wyniki badania Framingham [1] wskazują że nadciśnienie tętnicze u kobiet jest silniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju niewydolności serca niż u mężczyzn (hazard ryzyka rozwoju niewydolności serca dla kobiet wynosi 3,35 (95% CI 1,67 – 6,73), a dla mężczyzn 2,07 (95% CI 1,34 – 3,2). Częściej także nadciśnienie tętnicze u kobiet prowadzi do rozwoju prze420 rostu lewej komory serca (hazard ryzyka dla kobiet 2,85 vs 2,13 dla mężczyzn). Przerost lewej komory w echokardiografii w badaniu Framingham stwierdzano u 19% kobiet i 16% mężczyzn [3]. Przerost mięśnia serca powoduje zwiększenie zapotrzebowania miokardium na tlen, prowadzi do upośledzenia perfuzji warstwy podwsierdziowej, niedotlenienia mięśnia sercowego [4], upośledzenia relaksacji i wraz z wysokim ciśnieniem napełniania lewej komory stanowi podłoże dysfunkcji rozkurczowej lewej komory. W badaniach epidemiologicznych zaburzenia funkcji rozkurczowej stwierdzano w echokardiografii u ok 23% osób [5]. Przewlekła niewydolność serca jest długotrwałym procesem, w którym dochodzi do postępującej dysfunkcji miokardium, i w którym faza objawów klinicznych jest ostatnim elementem. Rolę nadciśnienia tętniczego jako czynnika ryzyka potencjalnie prowadzącego do rozwoju objawowej niewydolności serca podkreśla klasyfikacja amerykańskiego towarzystwa kardiologicznego [6]. Klasyfikacja niewydolności serca przedstawia kolejne etapy ewolucji procesu patologicznego przebiegającego z zajęciem serca, od czynnika ryzyka do objawowej zaawansowanej niewydolności serca [7]. Klasa A dotyczy osób obciążonych jedynie czynnikami ryzyka, które mogą się przerodzić w przyszłości w niewydolność serca. Obok nadciśnienia tętniczego należy wymienić wśród tych czynników hiperlipidemię, otyłość, cukrzycę, chorobę wieńcową, zespół metaboliczny, wywiad przebytej gorączki reumatycznej, nadużywanie alkoholu czy stosowanie leków kardiotoksycznych. W klasie A nie stwierdza się jednak żadnych cech uszkodzenia serca. Osoby takie, przy braku patologii pozasercowych, nie mają ograniczeń w wykonywaniu wysiłku i należą do I klasy wg NYHA. Klasa B to chorzy, u których nigdy nie było cech upośledzenia tolerancji wysiłku, jednakże można udokumentować subkliniczne cechy dysfunkcji skurczowej lub rozkurczowej lewej komory. Warto zauważyć, że w badaniu Verdecchii i wsp. [8] przeprowadzonym wśród 2384 pacjentów z niepowikłanym, pierwotnym nadciśnieniem tętniczym bezobjawowa dysfunkcja lewej komory zdefiniowana jako obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory w badaniu echokardiograficznym do < 50%, była stwierdzona u 84 chorych (3,8%). Tych pacjentów należałoby zakwalifikować do klasy B niewydolności serca wg AHA. W okresie 17-letniej obserwacji w grupie osób z wyjściowo stwierdzaną bezobjawową dysfunkcją skurczową ryzyko rozwoju jawnej klinicznie niewydolności serca oraz śmiertelność całkowita i śmiertelność sercowo-naczyniowa były istotnie wyższe niż u pacjentów z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory. Takie obserwacje ilustrują wyraźnie continnum związku nadciśnienia tętniczego z jawną niewydolnością serca. Autorzy zarówno amerykańskich jak i europejskich wytycznych postępowania w niewydolności serca podkreślają znaczenie zapobiegania temu zespołowi klinicznemu już na etapie identyfikacji czynników ryzyka. W tym ujęciu samo rozpoznanie nadciśnienia tętniczego upoważnia do zaklasyfikowania pacjenta do stadium A niewydolności serca. Celem postępowania w leczeniu chorych z nadciśnieniem tętniczym jest obniżenie globalnego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym ryzyka zawału serca, udaru mózgu i niewydolności serca. Tocci i wsp. [9] przeanalizowali duże, międzynarodowe badania kliniczne przeprowadzone w latach 1997–2007 z różnymi schematami terapii przeciwnadciśnieniowej w aspekcie częstości występowania niewydolności serca w porównaniu z innymi głównymi punktami końcowymi, takimi jak choroba niedokrwienna serca i udar mózgu. W 23 badaniach włączonych do metaanalizy stwierdzono 7171 przypadków (28,9%) niewydolności serca, 10 223 przypadków (41,1%) choroby niedokrwiennej serca oraz 7443 (30,0%) udarów mózgu. Częstość występowania niewydolności serca była porównywalna z częstością występowania udarów mózgu, kojarzonego z najsilniejszym, liniowym związkiem z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. O ile związek patogenezy niewydolności serca z nadciśnieniem nie budzi wątpliwości, to odpowiedź na pytanie czy leczenie nadciśnienia zmniejsza ryzyko niewydolności serca jest trudne. W dobie medycyny opartej na faktach o skuteczności danego postępowania świadczą dowody z dużych, randomizowanych badań klinicznych. Tymczasem niewydolność serca de novo jest trudnym do oceny punktem końcowym i w wielu z licznych prób klinicznych w nadciśnieniu tętniczym nie podlegała ocenie. Definicja niewydolności serca jest oparta w poszczególnych badaniach obserwacyjnych na różnych kryteriach – objawach klinicznych lub dokumentacji medycznej i analizie rozpoznań w niej stawianych, ocenie radiologicznych cech zastoju w krążeniu małym lub konieczności intensyfikacji leczenia czy konieczności dołączenia do schematu terapii diuretyku pętlowego [10]. Biorąc pod uwagę działania niepożądane niektórych klas leków przeciwnadciśnieniowych w tym dihydropirydynowych antagonistów wapnia czy alfa-adrenolityków (obrzęki obwodowe, tachykardia) część rozpoznawanej w toku leczenia przypadków niewydolności serca może w rzeczywistości nie odzwierciedlać stanu klinicznego chorych. Dopiero niedawno gremia naukowe proponują ujednolicenie definicji i zasad rozpoznawania niewydolności serca w badaniach klinicznych [11]. Jeszcze trudniejszym zadaniem z punktu widzenia epidemiologicznych dużych prób z długim okresem obserwacji jest ocena subklinicznej dysfunkcji lewej komory, zwłaszcza że dostępne techniki obrazowania serca jasno wskazują że frakcja wyrzutowa nie odzwierciedla zaburzeń funkcji skurczowej lewej komory, a ocena funkcji rozkurczowej jest złożona i wymaga analizy szeregu parametrów. Co więcej, nowe techniki obrazowania serca wskazują że dysfunkcja lewej komory (np. oceniana poprzez odkształcenie włókien podłużnych lewej komory) jest obecna na bardzo wczesnym etapie nadciśnienia tętniczego i ocena subklinicznego uszkodzenia lewej komory może ulegać zmianie wraz z poznawaniem i zmianą znaczenia rokowniczego tego parametru. A. Olszanecka i D. Czarnecka Leczenie nadciśnienia a redukcja ryzyka niewydolności serca Przed erą farmakoterapii nadciśnienia tętniczego, czyli do połowy ubiegłego wieku, około 40% zgonów spowodowanych nadciśnieniem tętniczym miało związek z rozwojem niewydolności serca. Wyniki późniejszych badań dowodzą, że ryzyko wystąpienia niewydolności serca u pacjentów z nadciśnieniem poddanych farmakoterapii było istotnie niższe, a czas do wystąpienia pierwszych objawów niewydolności serca u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym znacznie się wydłużył. Badania dotyczące leczenia nadciśnienia tętniczego kontrolowane placebo dowodzą jednoznacznie że redukcja ciśnienia jest fundamentalna dla obniżenia ryzyka rozwoju niewydolności serca. Moser i wsp. [12] przeanalizowali badania opublikowane w ostatnim kwartale ubiegłego wieku dotyczące związku nadciśnienia tętniczego z rozwojem objawowej niewydolności serca. Spośród osób z nadciśnieniem tętniczym objętych analizą z 6923 stanowiących grupę kontrolną u 240 osób rozwinęła się niewydolność serca w porównaniu z jedynie 112 osobami z grupy 6914 leczonych przeciwnadciśnieniowo. Sciaretta i wsp. [13] przeprowadzili metaanalizę wyników 26 badań klinicznych z kontrolą placebo (łącznie obejmujących obserwację 223 313 pacjentów). W tym dużym opracowaniu stwierdzono, że z wyjątkiem alfa-adrenolityków, wszystkie grupy leków przeciwnadciśnieniowych w porównaniu do placebo zmniejszały ryzyko zastoinowej niewydolności serca, z tym że dla beta-adrenolityków różnica ta nie była istotna statystycznie. Największą redukcję ryzyka zastoinowej niewydolności serca stwierdzono dla diuretyków (redukcja ryzyka o 41%, OR 0,59; 95%CI 0,47 – 0,72). Leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny związane było z 29% redukcją ryzyka niewydolności serca (OR 0,71; 95% CI 0,58 – 0,84), a antagonistami receptora dla angiotensyny z 23% redukcją ryzyka (OR 0,76; 95% CI 0,62 – 0,90). Istotna była także profilaktyka niewydolności serca uzyskana przy stosowaniu antagonistów wapnia (OR 0,83; 95% CI 0,67-0,99). Beta-adrenolityki zmniejszały ryzyko niewydolności serca o 13%, różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (OR 0,87; 95% CI 0,64 – 1,12), natomiast alfa-adrenolityki nieistotnie zwiększały ryzyko rozwoju niewydolności serca (OR 1,22; 95% CI 0,85 – 1,69). Autorzy tej publikacji podjęli także trud porównania badań prowadzonych „head-to-head” porównujących różne grupy leków przeciwnadciśnieniowych w aspekcie wpływu na punkt końcowy jakim jest niewydolność serca [13]. Na podstawie metaanalizy tych badań stwierdzono, że w zapobieganiu niewydolności serca terapia diuretykami była bardziej skuteczna niż inhibitorami konwertazy angiotensyny (w badaniu ANBP2, ALLHAT), antagonistami wapnia (w badaniach VHAS, INSIGHT, NICS-EH, SHEL), a także alfa-adrenolitykami (w badaniu ALLHAT). Równocześnie skuteczność inhibitorów konwertazy była wyższa niż terapii antagonistami receptora dla angiotensyny (w badaniu ONTARGET), Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 6 a także wyższa niż terapia antagonistami wapnia (ALLHAT, ABCD, STOP-2). Beta-adrenolityki były bardziej skuteczne w zapobieganiu niewydolności serca od antagonistów wapnia (w badaniu ASCOT-BPLA). Z kolei sartany były bardziej skuteczne w porównaniu z antagonistami wapnia (badanie VALUE) [13]. Ciekawe wyniki przyniosła niedawna publikacja Thomopoulosa i wsp. [14] stanowiąca podsumowanie metaanalizy randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących terapii nadciśnienia tętniczego. Wykazano w niej, że obniżenie ciśnienia tętniczego o 10/5 mmHg wiąże się z istotną redukcją ryzyka rozwoju niewydolności serca, większą nawet od redukcji ryzyka udaru mózgu (-43% vs -38%). W porównaniu do placebo wszystkie podstawowe grupy leków (diuretyki, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny oraz sartany) obniżały istotnie ryzyko wystąpienia niewydolności serca w okresie obserwacji, redukcja ryzyka uzyskana przy stosowaniu terapii antagonistami wapnia nie okazała się istotna statystycznie. Autorzy podkreślają jednak, że w badaniach w których antagoniści wapnia stosowani byli łącznie z diuretykami i/lub antagnonistami receptora dla angiotensyny wyniki w aspekcie protekcji przed niewydolnością serca de novo nie były gorsze niż dla diuretyków i/ lub antagonistów wapnia. Należy z rozwagą interpretować wyniki cytowanych badań, mając na względzie możliwe maskowanie objawów niewydolności serca przez terapię diuretykami, a także odwrotnie – typowe działanie niepożądane antagonistów wapnia jakim jest występowanie obrzęków kończyn dolnych mogące mylnie być interpretowane jako objaw niewydolności serca. O ile zapobieganie niewydolności serca poprzez stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego jest udokumentowane, z najsilniejszymi dowodami skuteczności dla diuretyków i inhibitorów konwertazy angiotensyny, o tyle osobną kwestią pozostaje leczenie rozkurczowej niewydolności serca (niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową), dla której rozwoju nadciśnienie ma fundamentalne znaczenie. Wykazano, że kontrola ciśnienia tętniczego poprawia funkcję rozkurczową niezależnie od rodzaju stosowanego leku obniżającego ciśnienie. W badaniu obejmującym pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, z frakcją wyrzutową lewej komory powyżej 50% oraz cechami dysfunkcji rozkurczowej [15] oceniano hipotezę, że leki blokujące układ renina–angiotensyna–aldosteron poprawiają funkcję rozkurczową lepiej niż inne leki obniżające ciśnienie tętnicze. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej walsartan lub placebo. Jednocześnie osoby z obu grup poddano terapii innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze, niewpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Nie stwierdzono istotnych różnic w wartościach ciśnienia tętniczego w obu grupach. Jednak prędkość wczesnorozkurczowa pierścienia mitralnego (E’) oceniona w końcu 38 tygodnia leczenia w grupie chorych przyjmujących walsaratan wzrosła o 0,60 cm/s w porównaniu z wartością wyjściową (p<0,0001) i o 0,44 cm/s w grupie otrzymującej placebo (p<0,0008). We wnioskach autorzy wskazują, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i dysfunkcją rozkurczową obniżenie ciśnienia tętniczego poprawia funkcję rozkurczową niezależnie od rodzaju stosowanego leku hipotensyjnego. Powyższe obserwacje nie przełożyły się jednak na wyniki badań niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową z twardymi punktami końcowymi (m.in. śmiertelność całkowita, śmiertelnosć sercowo-naczyniowa). W badaniu CHARM [16], w którym stosowano kandesartan u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową lewej komory nie wykazano istotnego zmniejszenia ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. W grupie chorych otrzymujących kandesartan stwierdzono natomiast zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu zaostrzeń niewydolności serca. Podobnie, w badaniu I-PRESERVE [17] nie potwierdzono korzyści ze stosowania irbesartanu w HF-PEF w aspekcie wpływu na pierwotny złożony punkt końcowy (zgon, zawał serca, niestabilna dławica, hospitalizacja z powodu niewydolności serca). Także badanie PEP-CHF oceniające wpływ perindoprilu na rokowanie chorych z HF-PEF nie wykazało zmniejszenia ryzyka zgonu lub hospitalizacji z powodu zaostrzenia objawów niewydolności serca [18]. U osób z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową nie udało się potwierdzić korzyści płynących ze stosowania preparatów farmakologicznych, które przynoszą dobre efekty pacjentom z obniżoną frakcją wyrzutową [19]. Jednak postępowanie u tych chorych powinno obejmować leczenie nadciśnienia tętniczego, utrzymywanie prawidłowego rytmu zatokowego i zapobieganie niedokrwieniu mięśnia sercowego i cukrzycy. Sytuacje szczególne Spośród innych przyczyn niewydolności serca, których rola w ostatnich latach wyraźnie wzrasta należy wymienić problem nabytego zwężenia zastawki aortalnej. Związek nadciśnienia tętniczego i zastawkowego zwężenia lewego ujścia tętniczego jest złożony. U osób z nadciśnieniem tętniczym blisko o 20% rośnie ryzyko degeneracji płatków zastawki aortalnej, a także kalcyfikacji pierścienia mitralnego. Spójne z tą obserwacją są dane, że nadciśnienie często współistnieje ze stenozą aortalną. W grupie 193 chorych z objawowym zwężeniem zastawki aortalnej nadciśnienie tętnicze występowało u 32% [20]. Dodatkowe obciążenie następcze jest odpowiedzialne w tej grupie chorych za wystąpienie objawów wady przy wyższych polach powierzchni zastawki aortalnej oraz niższej objętości wyrzutowej. Leczenie przeciwnadciśnieniowe inhibitorami konwertazy angiotensyny (ramiprilem i enalaprilem) u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem zastawkowym lewego ujścia tętniczego okazało się skutecznie spowalniać progresję wady i opóźniać rozwój jawnej niewydolności serca [21,22]. Warto wobec tego zwrócić uwagę na leczenie nadciśnienia u osób z wadą aortalną, zwłaszcza kobiet. W świetle wyników rejestrów dotyczących przezskórnego leczenia zwężenia 421 zastawki aortalnej (TAVI) to kobiety stanowią większy odsetek pacjentów poddawanych tym procedurom [23], ale też płeć żeńska jest związana z większą odległą przeżywalnością po takich zabiegach. Nadciśnienie tętnicze jako czynnik ryzyka niewydolności serca u chorych z chorobami nowotworowymi Szczególnymi postaciami niewydolności serca, które rozwijają się w krótszym czasie są problemy dysfunkcji lewej komory chorych poddawanych chemio- i radioterapii w procesie leczenia choroby nowotworowej. Najczęstszym nowotworem u kobiet jest rak sutka. Rak piersi jest rozpoznawany w Polsce rocznie u niemal 16 000 kobiet, a szczyt zachorowań dotyczy kobiet w wieku 50-70 lat, co zbiega się także ze znacznym wzrostem ryzyka choroby nadciśnieniowej i choroby wieńcowej u kobiet. W leczeniu pacjentek z chorobą nowotworową, zwłaszcza przy współistnieniu czynników ryzyka należy uwzględnić możliwość zapobiegania potencjalnym kardiologicznym powikłaniom chemio- czy radioterapii. Nadciśnienie tętnicze jest jednym z częstszych i potencjalnie modyfikowalnych czynników ryzyka kardiotoksyczności leków przeciwnowotworowych [24]. Sama niewydolność serca jest najczęstszym objawem wczesnej i późnej kardiotoksyczności, a kliniczne objawy często zostają niedostrzeżone lub błędnie uznane za niepożądane działania chemioterapii. W ostatnim czasie podkreśla się również znaczenie wczesnego wykrywania jeszcze bezobjawowej dysfunkcji lewej komory występującej u wielu chorych. Należy zatem pamiętać o podstawowych objawach klinicznych rozwijającej się niewydolności serca jak duszność wysiłkowa czy słabsza tolerancja wysiłku. Istotą właściwej opieki nad pacjentkami z nowotworem sutka poddawanymi leczeniu kardiotoksycznemu (w tym leczeniu trastuzumabem – Herceptyną) i obciążonymi wyjściowo zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym jest odpowiednio zorganizowana współpraca onkologa i kardiologa. Badanie podmiotowe powinno również uwzględnić pytania dotyczące obecności czynników ryzyka i współistniejącej choroby sercowo-naczyniowej. Istotne znaczenie mają informacje na temat rodzaju stosowanego leczenia onkologicznego, maksymalnych i skumulowanych dawek, liczby cyklów. Należy wziąć pod uwagę czynniki zwiększające ryzyko kardiotoksyczności takie jak łączna dawka chemioterapeutyku, wiek >70 lat, przebyta radioterapia obejmująca serce, inne leki potencjalnie kardiotoksyczne. W Polsce w monitorowaniu kardiotoksyczności obowiązują standardy opracowane przez grupę roboczą powołaną przez konsultantów krajowych w dziedzinach kardiologii i onkologii klinicznej [25]. W myśl tych rekomendacji należy u wszystkich pacjentek z nadciśnieniem dążyć do utrzymywania pełnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi, a w schemacie leczenia zastosować lek hamujący układ renina-angiotensyna-aldosteron. W momencie rozpoczęcia chemioterapii i/lub radioterapii u każdej chorej, niezależnie od wartości ciśnienia tętniczego, należy rozważyć włączenie terapii inhibitorem konwertazy 422 angiotensyny. Udokumentowano bowiem, że inhibitory ACE zmniejszają ryzyko uszkodzenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii poantracyklinowej [26]. Leczenie przeciwnadciśnieniowe może w tej szczególnej sytuacji zapobiegać niewydolności serca, a stosowanie inhibitora inhibitorów konwertazy angiotensyny jest dotąd jedyną, dobrze udokumentowaną prewencją uszkodzenia mięśnia sercowego w trakcie i po terapii onkologicznej pacjentek z rakiem piersi. Wyniki badań dotyczących zapobiegania niewydolności serca u kobiet Większość projektowanych 20–30 lat temu prób klinicznych nie analizowała roli płci w leczeniu nadciśnienia, a niektóre z pierwszych w ogóle nie uwzględniały kobiet. Badania, które przeprowadzano w latach późniejszych, nie były zaprojektowane w celu wykrycia różnic w wynikach leczenia pomiędzy kobietami, a mężczyznami, lub nie miały wystarczającej mocy statystycznej do tego celu. W latach 90-tych, zwiększyła się populacja kobiet w badaniach klinicznych. Kobiety były włączane niemal do wszystkich dużych prób klinicznych związanych z leczeniem nadciśnienia, a w niektórych stanowiły nawet większość uczestników. Analizy i meta-analizy przedstawione w powyższym przeglądzie nie podają jednak różnic w skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego w zapobieganiu niewydolności serca w zależności od płci. Warto jednak przytoczyć wyniki badania populacji ogólnej przeprowadzone w oparciu o międzynarodową bazę danych na temat rejestracji ciśnienia tętniczego z oceną prospektywną - IDACO (International Database on Ambulatory blood pressure monitoring in relation to Cardiovascular Outcomes) [27], skonstruowaną na gruncie współpracy między 11 ośrodkami. Do prezentowanej analizy włączono 9357 osób. Zasadniczym wynikiem uzyskanym przez autorów omawianej publikacji jest stwierdzenie, że kobiety pomimo niższego ryzyka bezwzględnego śmiertelności sercowo-naczyniowej, mają wyższe względne ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w odniesieniu do wartości ciśnienia tętniczego z jego 24-godzinnego monitorowania. Stwarza to możliwość zapobiegania większej liczbie incydentów sercowo-naczyniowych u kobiet, przy takim samym poziomie obniżenia ciśnienia krwi (odsetek incydentów, którym można by zapobiec u kobiet jest od 30 do 100 % wyższy niż u mężczyzn) . Krzywa wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego względem wzrastającego ciśnienia tętniczego (zwłaszcza z godzin nocnych 24-godzinnej rejestracji ciśnienia) jest dla kobiet istotnie bardziej stromo nachylona. W konsekwencji obliczono, że obniżenie nocnego skurczowego ciśnienia tętniczego o wartość 1 odchylenia standardowego (14,1 mmHg) wiąże się u kobiet ze istotnie większą redukcją ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej niż u mężczyzn (35,1 vs 19,4%, p=0,001), większą redukcją ryzyka incydentów wieńcowych (38,3% vs 25,9%; p=0,043), i większą redukcją ryzyka niewydolności serca (31,0% vs 16.0%; p=0,027). Z punktu widzenia praktyki klinicznej należy podkreślić, że niższe ryzyko serco- wo-naczyniowe u kobiet, nie usprawiedliwia terapeutycznej inercji, którą cechuje łagodniejsze spojrzenie na terapię przeciwnadciśnieniową u naszych pacjentek. Uzyskane wyniki nakazują skrupulatną ocenę ciśnienia tętniczego u kobiet i staranne oraz konsekwentne stosowanie leczenia hipotensyjnego u kobiet. Uzyskanie kontroli ciśnienia może dać bowiem wymierne korzyści w aspekcie prewencji incydentów sercowo-naczyniowych czy redukcji śmiertelności. Kobiety, które mają większą przewidywaną długość życia, przy odpowiednich działaniach prewencyjnych mogłyby uzyskać dalsze wydłużenie czasu życia, ale co najważniejsze w dobrej jego jakości. Podsumowanie Nadciśnienie tętnicze i choroba wieńcowa są głównymi przyczynami rozwoju niewydolności serca. Nadciśnienie jest najistotniejszym, poddającym się modyfikacji czynnikiem ryzyka niewydolności serca. Nadciśnienie często prowadzi do rozwoju niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory, która jest częstszą postacią niewydolności serca u kobiet. Na skuteczne zahamowanie naturalnego przebiegu choroby nadciśnieniowej jest czas w stadium A i ewentualnie B niewydolności serca, w bardziej zaawansowanych stadiach pozostaje leczenie spowalniające postęp choroby i łagodzenie objawów. Piśmiennictwo: 1. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD. Auricchio A, Böhm M. et al: ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012; 14: 803-869. 2. Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK: The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996; 275: 1557-1562. 3. Levy D, Savage DD, Garrison RJ, Anderson KM, Kannel WB, Castelli P: Echocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy. The Framingham Heart Study. Am J Cardiol. 1987; 3: 66-78. 4. Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Olszanecka A, Klecha A, Kwiecień-Sobstel A. et al: Myocardial perfusion in hypertensive patients with normal coronary angiograms. J Hypertens. 2008; 26: 1686-1694. 5. Kloch-Badełek M, Kuznetsova T, Sakiewicz W, Tikhonoff V, Ryabikov A. et al: Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in European populations based on cross-validated diagnostic thresholds. Cardiovasc Ultrasound 2012; 19: 10. 6. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, Cinquegrani MP, Feldman AM. et al: ACC/AHA ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 2101-3113. 7. Yancy CW, Jessup M, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH. et al: 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: e147-239. 8. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R, Sardone M, Porcellati C: Asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in essential hypertension: prevalence, determinants, and prognostic value. Hypertension 2005; 45: 412-418. 9. Tocci G, Sciarretta S, Volpe M: Development of heart failure in recent hypertension trials. J Hypertens. A. Olszanecka i D. Czarnecka 2008; 26: 1477–1486. 10. Zannad F, Stough WG, Pitt B. Cleland JG, Adams KF. et al: Heart failure as an endpoint in heart failure and non-heart failure cardiovascular clinical trials: the need for a consensus definition. Eur Heart J. 2008; 29: 413-421. 11. Hicks KA, Tcheng JE, Bozkurt B, Chaitman BR, Cutlip DE. et al: 2014 ACC/AHA key data elements and definitions for cardiovascular endpoint events in clinical trials. Circulation 2015; 28: 302-361. 12. Moser M, Hebert P: Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. JACC 1996; 27: 1214–1218. 13. Sciarretta S, Palano F, Tocci G, Baldini R, Volpe M: Antihypertensive treatment and development of heart failure in hypertension: a Bayesian network meta-analysis of studies in patients with hypertension and high cardiovascular risk. Arch Intern Med. 2011; 171: 384-394. 14. Thomopulous C, Parati G, Zanchetti A: Effects of blood pressure lowering treatment. Prevention of heart failure and new-onset heart failure – meta-analyses of randomized trials. J Hypertens. 2016; 34: 373-384. 15. Solomon SD, Janardhanan R, Verma A, Bourgoun M, Daley WL. et al: Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: A randomised trial. Lancet 2007; 369: 2079–2087. 16. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 6 Held P. et al: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777–781. 17. Komajda M, Carson PE, Hetzel S, McKelvie R, McMurray J. et al: Factors associated with outcome in heart failure with preserved ejection fraction: findings from the Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study (I-PRESERVE). Circ Heart Fail. 2011; 4: 27–35. 18. Cleland JG, Tendera M, Adamus J. Freemantle N, Polonski L. et al: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006; 27: 2338–2345. 19. Becher PM, Fluschnik N, Blankenberg S, Westermann D: Challenging aspects of treatment strategies in heart failure with preserved ejection fraction: „Why did recent clinical trials fail?”. World J Cardiol. 2015; 26: 544-554. 20. Antonini-Canterin F, Huang G, Cervesto E, Faggiano P, Pavan D: Symptomatic aortic stenosis: does systemic hypertension play an additional role? Hypertension 2003; 41: 1268-1272. 21. Chockalingam A, Venkatesan S, Subramaniam T, Jagannathan V, Elangovan S. et al: Safety and efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors in symptomatic severe aortic stenosis: Symptomatic Cardiac Obstruction-Pilot Study of Enalapril in Aortic Stenosis (SCOPE-AS). Am Heart J. 2004; 147: E19. 22. Bull S, Loudon M, Francis JM, Joseph J, Gerry S. et al: A prospective, double-blind, randomized controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor Ramipril In Aortic Stenosis (RIAS trial). Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015; 16: 834-841. 23. D’Ascenzo F, Gonella A, Moretti C, Omedè P, Salizzoni S. et al: Gender differences in patients undergoing TAVI: a multicentre study. EuroIntervention 2013; 9: 367-372. 24. Szmit S, Jurczak W, Zaucha JM, Drozd-Sokołowska J, Spychałowicz W. et al: Pre-existing arterial hypertension as a risk factor for early left ventricular systolic dysfunction following (R)-CHOP chemotherapy in patients with lymphoma. J Am Soc Hypertens. 2014; 8: 791-799. 25. Opolski G, Krzakowski M, Szmit S. Banach J, Chudzik M. i wsp: Rekomendacje Krajowego Zespołu Nadzoru Kardiologicznego i Onkologicznego dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego u chorych na raka piersi. Zapobieganie i postępowanie w powikłaniach sercowo-naczyniowych w raku piersi. Grupa Robocza Konsultantów Krajowych w Dziedzinie Kardiologii i Onkologii Klinicznej ds. opracowania rekomendacji postępowania kardiologicznego u chorych na raka piersi. Kardiol Pol. 2011; 69: 520-530. 26. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, Lamantia G, Colombo N. et al: Prevention of high--dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 2006; 114: 2474–2478. 27. Boggia J, Thijs L, Hansen TW, Li Y, Kikuya M. et al: Ambulatory blood pressure monitoring in 9357 subjects from 11 populations highlights missed opportunities for cardiovascular prevention in women. Hypertension 2011; 57: 397-405. 423
