Leki generyczne w praktyce lekarza rodzinnego
advertisement
WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Paweł Lewek, Przemysław Kardas Pierwszy Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Leki generyczne w praktyce lekarza rodzinnego STRESZCZENIE Leki generyczne to tańsze odpowiedniki leków oryginalnych. Ich szerokie wykorzystanie może przyczynić się do znacznego ograniczenia wydatków ponoszonych na leki. Główną barierą ich częstszego wykorzystania są jednak wątpliwości odnośnie skuteczności i jakości dostępnych w Polsce leków generycznych w porównaniu z ich markowymi odpowiednikami. Celem niniejszego opracowania jest odpowiedź na pytanie, czy leki generyczne są równie skuteczne jak leki oryginalne, czy istnieją naukowe dowody na ich rzekomo gorszą jakość i czy lekarz rodzinny w swojej codziennej praktyce może bez obaw sięgać po tańsze odpowiedniki leków oryginalnych. Analiza dostępnego piśmiennictwa naukowego pozwala odpowiedzieć jednoznacznie na te pytania, brakuje bowiem dowodów naukowych świadczących na niekorzyść leków generycznych. Według wszelkich danych, nie są one mniej skuteczne niż leki oryginalne. A zatem, lekarz rodzinny może bez obaw wykorzystywać je w swojej praktyce wszędzie tam, gdzie kwestia niskich kosztów leczenia jest istotna. Rozwaga wskazana jest jedynie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym i leków o zmodyfikowanym uwalnianiu. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 266–271 słowa kluczowe: leki generyczne, leki odtwórcze, generyki, zamienniki, tańsze odpowiedniki, leki oryginalne, lekarz rodzinny Adres do korespondencji: lek. Paweł Lewek Pierwszy Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi ul. Narutowicza 60, 90–141 Łódź e-mail: [email protected] Copyright © 2009 Via Medica ISSN 1897–3590 266 L eki generyczne, nazywane inaczej oryginalnych, rozprowadzane pod własną lekami odtwórczymi, zamiennika- nazwą handlową), generyki pół-markowe mi lub odpowiednikami, to tań- (leki rozprowadzane pod nazwą producen- sze wersje leków oryginalnych, identyczne ta poprzedzoną nazwą aktywnej substancji z nimi pod względem dawki, formy, bezpie- chemicznej) oraz generyki niemarkowe czeństwa, siły działania, drogi podania, jako- (leki rozprowadzane pod nazwą międzyna- ści, charakterystyki oddziaływania oraz rodową) [2]. W Polsce najbardziej rozpo- przeznaczenia [1]. Ze względu na nazwę wszechnione są generyki markowe. handlową można podzielić je na trzy głów- Prawo gwarantuje polskiemu pacjento- ne grupy: generyki markowe (kopie leków wi możliwość zamiany leku oryginalnego na www.fmr.viamedica.pl Paweł Lewek, Przemysław Kardas Leki generyczne w praktyce lekarza rodzinnego tańszy odpowiednik — aptekarz na prośbę generyczny jest identyczny z oryginałem. pacjenta może wydać lek inny niż lek prze- Dzięki takiej współpracy, producenci leków pisany na recepcie, o tej samej nazwie mię- generycznych dysponują identyczną kopią, dzynarodowej, dawce, postaci farmaceu- zaś producenci leków oryginalnych uzyskują tycznej lub postaci farmaceutycznej zbliżo- dochody również z rynku leków generycz- nej, która nie powoduje powstania różnic te- nych. W większości przypadków jednak pro- rapeutycznych, i o tym samym wskazaniu te- ducent zamiennika nie może uzyskać do- rapeutycznym, którego cena jest niższa niż kładnej formuły leku oryginalnego, a zatem cena leku przepisanego na recepcie [3]. Pro- wszelkie badania nad składem musi prowa- ces ten nazywa się „substytucją generyczną”. dzić na własną rękę. W takiej sytuacji lek Z tego powodu, a także ze względu na swą generyczny musi zawierać identyczną ilość konkurencyjną cenę, leki generyczne praw- substancji aktywnej, w tej samej dawce i po- dopodobnie zdominowałyby rynek farma- dawaną tą samą drogą, co substancja orygi- ceutyków w kraju, gdyby nie wątpliwości po- nalna. Generyk musi również spełniać stan- dzielane przez środowiska medyczne, doty- dardy siły działania, czystości, jakości i iden- czące jakości i równoważności tych produk- tyczności [5]. Substancje dodatkowe tworzą- tów w stosunku do leków referencyjnych. ce pełny lek mogą się różnić, ale muszą wy- W niniejszym opracowaniu postaramy się stępować w podobnym stosunku do substan- odpowiedzieć na pytanie, czy obawy te znaj- cji aktywnej, jak te występujące w produkcie dują naukowe potwierdzenie i czy leki gene- oryginalnym [6]. ryczne powinny być stosowane w praktyce lekarza rodzinnego. Producenci leków oryginalnych, aby ich produkt mógł trafić na rynek, muszą poddać Historia leków generycznych jest niemal go wielu testom, poczynając od badań in vi- tak długa, jak historia nowoczesnych leków. tro, na rozległych badaniach klinicznych Datą przełomową dla leków generycznych z udziałem wieloosobowych grup pacjentów był 1984 rok, kiedy w Stanach Zjednoczo- kończąc [7]. Proces ten pochłania ogromne nych wprowadzono poprawkę Waxmana- nakłady finansowe, które firmy farmaceu- -Hatcha, której zapisy z jednej strony nada- tyczne odzyskują następnie w cenie wprowa- wały prawa wyłączności lekom innowacyj- dzanego na rynek produktu oryginalnego. nym i przez to zachęcały twórców leków ory- Obniżenie ceny następuje dopiero po wpro- ginalnych do wprowadzania swoich innowa- wadzeniu na rynek leku generycznego, co cyjnych produktów, a z drugiej strony, zno- ma miejsce po wygaśnięciu patentu leku ory- siły konieczność powtarzania długich i kosz- ginalnego. Na terenie Unii Europejskiej townych testów klinicznych w przypadku czas ochrony patentowej leku wynosi 20 lat wprowadzania na rynek generyku [4]. Od [8], może jednak zostać wydłużony o kolej- tamtej pory producenci leków oryginalnych ne 5 lat za sprawą tzw. uzupełniających cer- i generycznych zaczęli intensywnie konkuro- tyfikatów ochronnych (supplementary protec- wać na wolnym rynku. tion certificates), które zostały wprowadzo- Zanim jednak lek generyczny trafi na ne w 1992 roku, aby wynagrodzić firmom rynek, jego producent musi zidentyfikować oryginalnym czas i koszty poniesione w trak- substancję aktywną leku oryginalnego, cie rejestracji leku [9]. a także zadecydować, jakie substancje do- Faktyczny czas wprowadzenia leku gene- datkowe wejdą w skład ostatecznej formuły rycznego na rynek jest jednak bardzo często tworzącej lek. Coraz częściej zdarza się, że dłuższy niż 25 lat od opatentowania leku producent leku oryginalnego sprzedaje li- oryginalnego. Wynika to z licznych praktyk cencję na swój produkt, dzięki czemu lek firm „oryginalnych”. Praktyki te zostały ze- Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 266–271 Prawo gwarantuje polskiemu pacjentowi możliwość zamiany leku oryginalnego na tańszy odpowiednik Na terenie Unii Europejskiej czas ochrony patentowej leku wynosi 20 lat, może jednak zostać wydłużony o kolejne 5 lat za sprawą tzw. uzupełniających certyfikatów ochronnych 267 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE brane w wydanym w listopadzie 2008 roku Tabela 1 przez Dyrekcję Generalną ds. Konkurencji Niektóre leki o wąskim indeksie terapeutycznym Komisji Europejskiej sprawozdaniu z badania sektora farmaceutycznego. Opisano w t Aminofilina nim, że wśród strategii opóźniających wpro- t Karbamazepina wadzenie leku generycznego przez firmę t Klindamycyna oryginalną można zaobserwować m.in.: skła- t Klonidyna danie do 1300 wniosków patentowych w całej Unii Europejskiej w odniesieniu do jed- t Isoproterenol t Węglan litu t Minoksydyl nego leku, wchodzenie w spory z producen- t Fenytoina tami leków generycznych, czego skutkiem t Prymidon jest prawie 700 odnotowanych spraw doty- t Chinidyna czących sporów patentowych oraz zawiera- t Teofilina nie ugód z producentami leków generycz- t Kwas walproinowy nych, które mogą opóźniać wejście na rynek tych leków [10]. Wprowadzenie leku generycznego na rynek, choć znacznie ułatwione t Warfaryna Zaadaptowane na podstawie Meyer M.C. Generic drug product equivalence: Current status. Am. J. Manag. Care. 1998; 4: 1183–1189. w stosunku do wprowadzenia leku oryginalnego, nie jest procesem prostym. Wieloletnie doświadczenie potwierdziło, że produkty generyczne, podobnie jak leki oryginalne, zapewniają skuteczne leczenie 268 teczne leczenie [7]. Część autorów zwraca Aby lek generyczny trafił do sprzedaży, jednak uwagę, że badania biorównoważno- jego producent musi wykazać, że produkt ten ści mogą być niewystarczające w przypadku jest równoważny z lekiem oryginalnym. leków o wąskim indeksie terapeutycznym W tym celu od zdrowych ochotników (w licz- (tab. I). Wątpliwości budzą obecne w świa- bie 18–24) — dorosłych mężczyzn lub kobiet towej literaturze liczne doniesienia o nasi- w wieku 18–55 lat i masie ciała w granicach leniu się objawów padaczki u pacjentów, normy — pobiera się krew przed i w konkret- u których zmieniono lek oryginalny o wą- nych odstępach czasu po zażyciu leku gene- skim indeksie terapeutycznym na jego odpo- rycznego [11]. Na tej podstawie rysuje się wiednik [12, 13]. Jednak, znaczna większość wykres stężenia leku w surowicy krwi w zależ- tych doniesień jest sponsorowana przez duże ności od czasu. Bazując na powstałej krzywej, światowe koncerny farmaceutyczne, co po- można wyliczyć wiele parametrów, z których daje w wątpliwość ich wiarygodność. Co wię- najważniejsze — pole powierzchni pod cej, amerykańska Agencja ds. Żywności krzywą (AUC, area under curve) i maksymal- i Leków (FDA, Food and Drug Administra- ne stężenie (Cmax) — muszą pozostawać tion) w 1998 roku w liście do lekarzy stwier- w granicach 80–125% w stosunku do krzywej dziła, że nie udokumentowano przypadku produktu oryginalnego, aby lek generyczny niemożności zamiennego stosowania leku mógł być uznany za biorównoważny, a tym odtwórczego, wyprodukowanego zgodnie samym, został dopuszczony do obrotu. z zarejestrowaną specyfikacją, z lekiem ory- Aceptowanie niewielkiej różnicy w stę- ginalnym [14]. Agencja uznała ponadto, że żeniu leku we krwi (od –20% do +25% stę- nie ma potrzeby wyróżniania leków o wą- żenia leku oryginalnego) oparte jest na prze- skim indeksie terapeutycznym, a zamiana słance, że taka różnica nie będzie miała żad- leku oryginalnego na odtwórczy nie wyma- nego klinicznego znaczenia. Wieloletnie ga dodatkowych testów klinicznych. Zatem, doświadczenie potwierdziło, że tak jest w lekarz rodzinny w swojej praktyce nie ma rzeczywistości i produkty generyczne, po- potrzeby obawiać się zamiany leków orygi- dobnie jak leki oryginalne, zapewniają sku- nalnych ich generycznymi odpowiednikami. www.fmr.viamedica.pl Paweł Lewek, Przemysław Kardas Leki generyczne w praktyce lekarza rodzinnego To nie są jedyne wątpliwości związane Główne wątpliwości dotyczą substancji ze stosowaniem leków generycznych. Wielu dodatkowych, które tworzą daną tabletkę. przeciwników tych leków podkreśla, że ba- Lekarze często obawiają się, że mogą one dania biorównoważności przeprowadzane wpływać na działanie leku. Związki te muszą są na bardzo małej liczbie zdrowych ochot- jednak być dla ustroju obojętne i choć mogą ników, przez co nie mogą w żaden sposób się różnić od tych tworzących produkt ory- równać się prowadzonym na dziesiątkach ginalny, muszą występować w podobnym tysięcy chorych pacjentów badaniom leków stosunku do substancji aktywnej, jak te w le- oryginalnych. Jeżeli jednak uświadomimy ku oryginalnym [16]. Zastrzeżenia budzi sobie, że leki generyczne zawierają tę samą również zamiana leków o zmodyfikowanym substancję aktywną co lek oryginalny, wyniki uwalnianiu, gdzie specjalna budowa tablet- tych wieloośrodkowych badań mogą być ki zapewnia stałe uwalnianie leku. W tym w uzasadniony sposób ekstrapolowane. przypadku lek generyczny poddawany jest Mimo sprzeciwu producentów leków orygi- dodatkowym testom z użyciem wielokrot- nalnych, mamy coraz więcej dowodów na to, nych dawek oraz badaniem wpływu pożywie- że leki generyczne nie są mniej skuteczne niż nia na lek [17]. W tym miejscu należy nad- leki oryginalne. Świadczy o tym m.in. opu- mienić, że w Wielkiej Brytanii zaobserwowa- blikowana w grudniu w JAMA metaanaliza no pewne problemy z zamiennikami tego 47 badań porównujących stosowane w kar- typu, dlatego British National Formulary za- diologii leki generyczne z oryginalnymi [15]. leca przepisywanie jedynie leków oryginal- W przeprowadzonym zgodnie z zasadami nych w przypadku diltiazemu, nifedypiny Medycyny Opartej na Faktach badaniu po- i teofiliny [18, 19]. równano leki z 9 grup: b-adrenolityki, leki Wątpliwości mogą budzić również bada- moczopędne, antagoniści wapnia, leki prze- nia biorównoważności leków występujących ciwpłytkowe, statyny, inhibitory konwertazy, w formie innej niż tabletkowa. Badania te a-adrenolityki, leki antyarytmiczne i prze- przeprowadzane są jednak bez względu ciwkrzepliwe. Metaanaliza nie wykazała na to, w jakiej postaci dostępny jest dany lek, wyższości leków oryginalnych nad generycz- gdzie osiąga maksymalne stężenie i czy nymi. Autorzy opracowania zauważyli jed- wchłania się z przewodu pokarmowego, czy nak, że spośród przeanalizowanych komen- też nie. W zależności od tych czynników, ba- tarzy (editorials), mimo ewidentnego braku danie jest dostosowywane, aby w możliwie dowodów, aż 53% z świadczyło przeciw sub- najlepszy sposób było w stanie potwierdzić stytucji generycznej. Pozostaje zatem pyta- podobieństwo leku generycznego do orygi- nie, skąd tak wielka niechęć środowiska nału. Na przykład, maści i kremy zawierają- medycznego do tańszych odpowiedników ce generyczny kortykosteroid, porównywa- leków oryginalnych? Prawdopodobnie, ne są na podstawie blednięcia skóry, gene- wpływają na to głównie trzy czynniki: wątpli- ryczna kolestyramina (żywica jonowymien- wości dotyczące działania leków generycz- na, która nie wchłania się z przewodu pokar- nych, własne negatywne doświadczenie le- mowego) zatwierdzana jest do wprowadze- karza w stosowaniu tych leków oraz nega- nia na rynek po porównaniu wiązania soli tywne informacje uzyskiwane od producen- żółciowych in vitro z produktem oryginal- tów leków oryginalnych. Z ostatnią prze- nym. Z kolei, leki działające w układzie słanką trudno dyskutować, gdyż nie można moczowym, jak nitrofurantoina, porówny- uznać jej za w pełni bezstronną i w związku wane są pod względem osiąganego stężenia z tym, wiarygodną. w moczu. Z badań biorównoważności zwol- Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 266–271 269 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Bezpośrednią korzyścią z terapii lekami generycznymi jest fakt, że im więcej jest odpowiedników danego leku na rynku, tym tańsza jest ich cena, znacząco spada również cena leku oryginalnego Zastosowanie generyków pozytywnie wpływa na przestrzeganie przez pacjentów leczenia i planu terapii, dzięki czemu terapia staje się jeszcze bardziej skuteczna 270 nione są jedynie produkty rozprowadzane Dzieje się tak, ponieważ leki generyczne są w postaci roztworów danego leku. Dzieje się tańsze: przeciętny lek generyczny kosztu- tak, ponieważ ewentualne zmiany w przy- je średnio 13,19 zł — połowę ceny leku swajaniu leku generycznego wynikają z róż- oryginalnego (27,08 zł) [21]. W 2007 roku nic w rozpuszczalności formy stałej w środo- w Polsce na leki generyczne wydano wisku przewodu pokarmowego, dlatego za- 6,5 mld złotych [21]. Gdyby zastąpić je le- kłada się, że leki podawane pozajelitowo kami oryginalnymi, pacjenci musieliby do- i syropy przyswajane są identycznie, jak lek płacić do leków miliardy złotych. Zatem, oryginalny w tej samej postaci [17]. z punktu widzenia ekonomiki zdrowia, Kolejnym czynnikiem potencjalnie ogra- leki generyczne zapewniają tanią, i co waż- niczającym substytucję generyczną może być ne, równie skuteczną terapię, jak leki ory- negatywne doświadczenie lekarzy związane ginalne. Bezpośrednią korzyścią z terapii z użyciem generyku, czyli brak właściwego lekami generycznymi jest fakt, że im wię- efektu leczniczego lub działania niepożąda- cej jest odpowiedników danego leku na ne w trakcie terapii. W takich sytuacjach rynku, tym tańsza jest ich cena, znacząco najczęściej pacjent otrzymuje lek oryginal- spada również cena leku oryginalnego ny, który rozwiązuje istniejący problem. Po- [22]. Dzięki temu, w praktyce lekarza ro- nieważ w światowej literaturze naukowej dzinnego możliwe jest właściwe leczenie brakuje przekonujących dowodów na nawet pacjentów niezamożnych, których mniejszą skuteczność leków generycznych, nie stać na leki oryginalne. Jak dowodzą należy sądzić, że takie sytuacje wiążą się badania, zastosowanie generyków pozy- z jednostkowym zróżnicowaniem metaboli- tywnie wpływa na przestrzeganie przez pa- zmu danego leku, np. związanym z polimor- cjentów leczenia i planu terapii (complian- fizmem cytochromu P450 bądź innymi uwa- ce) [23], dzięki czemu terapia staje się jesz- runkowaniami osobniczymi [20]. Prawdopo- cze bardziej skuteczna. dobnie w tych przypadkach zamiana leku Z przedstawionych powyżej faktów dobit- generycznego na inny lek generyczny rów- nie wynika, że brakuje dowodów naukowych nież przyniosłaby poprawę. świadczących na niekorzyść leków generycz- Ilościowy udział leków generycznych na nych. Według wszelkich danych, nie są one polskim rynku jest znaczący — w 2007 ro- mniej skuteczne niż leki oryginalne, a co wię- ku stanowiły one 76% sprzedanych leków cej, zapewniają skuteczną i tanią farmakote- na receptę, stawiając nasz kraj na jednym rapię, przyczyniając się do poprawy zdrowia z pierwszych miejsc w Unii Europejskiej. pacjentów. Choć leki oryginalne pozostają W latach 2004–2007 udział leków gene- najlepiej przebadanymi środkami leczniczy- rycznych wzrósł o ponad 12% i szacuje się, mi na rynku, leki generyczne jako ich wierne że będzie wzrastał nadal w najbliższych la- odpowiedniki powinny być stosowane wszę- tach. Jeżeli jednak spojrzymy na udział dzie tam, gdzie kwestia niskich kosztów lecze- wartościowy leków generycznych w rynku nia jest istotna. Niewątpliwie gabinet lekarza leków, okazuje się, że jest to już tylko 60%. rodzinnego do takich miejsc należy. www.fmr.viamedica.pl Paweł Lewek, Przemysław Kardas Leki generyczne w praktyce lekarza rodzinnego PIŚMIENNICTWO 1. What are generic drugs? The Office of Generic Drugs. U.S. Food and Drug Administration http:/ /www.fda.gov/cder/ogd/#Introduction. 2. tic Efficacy of Generic Versus Brand-Name Psy- generics markets in five European countries. choactive Drugs. Clin. Ther. 2003; 25 (6): 801– 13. Wilner A.N. Therapeutic equivalency of generic niach opieki zdrowotnej finansowanych ze środ- antiepileptic drugs: results of a survey. Epilepsy roku, nr 210, poz. 2135, art. 38 i 62. ric drugs: letter to health practitioners. January Drug Industry: pioneer and generic drugs, the Oran- 28, 1998. http://www.fda.gov/cder/news/night15. Kesselheim A.S. Clinical equivalence of generic Meredith P. Bioequivalence and Other Unreso- and brand-name drugs used in cardiovascular lved Issues in Generic Drug Substitution. Clin. disease: a systematic review and meta–analysis. 16. US FDA. Revocation of Office of Generic Drug’s nization of bioequivalence studies and issues interim Policy statement on inactive ingredients: Zarowitz B.J. The generic Imperative. Geriatric Nursing 2008; 29 (4): 223–226. European Generic medicines Association. Pharmaceutical patents. http://www.egagene- rics.com/gen-phrmapatents.htm. 9. Notice. Fed Regist. 1999; 64 (23): 340–323, 341. 17. Meyer M.C. Generic drug product equivalence: Cur- 1193–1200. 8. JAMA 2008; 300 (21): 2514–2526. Nakai K., Fujita M., Ogata H. International harmoshared in common. Yakugaku Zasshi. 2000; 120: 7. genlett.htm. mer. World Patent Information 2004; 26: 123–129. Ther. 2003; 25 (11): 2875–2890. 6. & Behavior 2004; (5): 995–998. 14. Nightingle S.L. Therapeutic equivalence of gene- Holovac M.A. A balancing act in the United States ge Book, marketing protection and the US consu- 5. –802. Ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeków publicznych Dz.U. z dnia 27 września 2004 4. zerland: WHO; 1996: TRS 863. 12. Borgherini G. The Bioequivalence and Therapeu- Garattini L., Tediozi F. A comparative analysis of Health Policy 2000; 51: 149–162. 3. WHO Technical Support Series. Geneva, Swit- European Generic medicines Association. Intellectual Property. Supplementary Protection Certificates in Europe. http://www.egagenerics.com/ doc/spc-europe.pdf. 10. Komisja Europejska. Dyrekcja Generalna ds. Konkurencji. Badanie sektora farmaceutycznego. Sprawozdanie wstępne. http://ec.europa.eu/ competition/sectors/pharmaceuticals/inquiry/ exec_summary_pl.pdf. rent status. Am. J. Manag. Care. 1998; 4: 1183–1189. 18. Calvert RT. Bioequivalence and generic prescribing: A pharmacy view. J. Pharm. Pharmacol. 1996; 48: 9–10. 19. British National Formulary 1996: No. 31. Pharmaceutical Press, London. 20. Meredith P.A. Generic drugs. Therapeutic equivalence. Drug Saf. 1996; 15: 233–242. 21. Raport „Finansowanie ochrony zdrowia w Polsce”, Zielona Księga II, wersja trzecia, Warszawa 29.08.2008. 22. Kardas P. Gdyby nie było generyków. Gazeta Lekarska 2005; 6 (173): 14–17. 23. Shrank W.H. i wsp. The implications of choice: 11. World Health Organization. Multi-source pharma- prescribing generic or preferred pharmaceuticals ceutical products: WHO guideline on registration improves medication adherence for chronic con- requirements to establish interchangeability. ditions. Arch. Intern. Med. 2006; 166 (3): 332–337. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 4, 266–271 271
