Schorzenia wątroby współistniejące z cukrzycą

Zaburzenia funkcji wątroby i dróg żółciowych w cukrzycy
Prof. dr hab. med. Andrzej Nowakowski, dr med. Joanna Malicka
Katedra i Klinika Endokrynologii AM w Lublinie
Kierownik: Prof. dr hab. med. A. Nowakowski
Cukrzyca - choroba cywilizacyjna naszych czasów - dotyczy obecnie populacji około 200 mln ludzi, a jak wynika z
prognoz do 2025r. będzie ich ponad 300 mln. Dwa zasadnicze typy cukrzycy - typ 1 i 2, zaburzaj±c metabolizm
węglowodanów, białek i tłuszczów, prowadz± do powstania powikłań naczyniowych - mikro- i makroangiopatii
cukrzycowej. Te szeroko znane i nierzadko dramatycznie przebiegające powikłania powodują, że inne, w tym
uszkodzenia w±troby, wymieniane są rzadko. Upowszechnienie natomiast w codziennej diagnostyce testów
laboratoryjnych oraz badań ultrasonograficznych zwiększyło znacznie częstość rozpoznawania współistnienia
patologii wątroby i cukrzycy.
Zaburzenia czynności wątroby w przebiegu cukrzycy według Stone'a i Van Thiela
(1) można sklasyfikować w czterech grupach:




wywołane przez cukrzycę
wywołane leczeniem hipoglikemizującym
współistniejące z cukrzycą
wywołujące cukrzycę
Dysfunkcje wątroby wywołane przez cukrzycę
Cukrzyca w około 28-39% przypadków prowadzi do uszkodzenia wątroby, objawiającego się jej powiększeniem
i/lub upośledzeniem czynności (2,3). Przyczynami tego powikłania mogą być:



po pierwsze - zaburzenia metabolizmu węglowodanów z nadmiernym gromadzeniem glikogenu
po drugie - nieprawidłowy metabolizm tłuszczów i nadmierna ich kumulacja
po trzecie - patologia dotycz±ca pęcherzyka i dróg żółciowych
Zaburzenia gromadzenia glikogenu w wątrobie w przebiegu cukrzycy
Najczęstsą patologią wątroby w przebiegu cukrzycy jest zwiększone odkładanie glikogenu w cytoplazmie i jądrze
hepatocytów. Patomechanizm tego powikłania nie został do końca poznany, wymienia się jednak wpływ kilku,
nakreślonych poniżej czynników.
Transport glukozy do komórek większości tkanek jest zależny od insuliny. Natomiast do wnętrza hepatocytów
glukoza przenika w niezależnym od insuliny procesie ułatwionej dyfuzji. Pierwszym etapem
wewnątrzkomórkowego metabolizmu glukozy jest jej przekształcenie w glukozo-6-fosforan w nieodwracalnym
procesie fosforylacji katalizowanym przez glukokinazę - enzym, którego aktywność zależy od obecnosci glukozy i
insuliny. Glukozo-6-fosforan podlega różnym przemianom, między innymi służy do produkcji glikogenu w procesie
katalizowanym przez syntazę glikogenową, ulegającą aktywacji w procesie defosforylacji, w którym bierze udział
enzym fosfataza. Fosfataza odgrywa kluczową rolę w regulacji glikogenosyntezy, a dla osiągnięcia odpowiedniego
stężenia i aktywności wymaga obecności insuliny i glukozy. Dlatego też produkcja dużych ilości glikogenu jest
możliwa pod warunkiem wysokiego stężenia glukozy w cytoplazmie i obecności insuliny. Ilość zgromadzonego w
hepatocytach glikogenu jest wypadkową jego wytwarzania i rozpadu. Glikogenoliza zachodzi pod wpływem
fosforylazy, która aktywowana jest przez swoistą kinazę. Ta z kolei wymaga dla swojej aktywacji obecności
cyklicznego AMP, syntetyzowanego przy współudziale glukagonu i adrenaliny, uwalnianych między innymi w
stanach hipoglikemii. Aktywna (fosforylowana) postać kinazy ulega inaktywacji w obecności glukozy (1,4,5,6).
W przypadkach źle kontrolowanej cukrzycy występująduże wahania osoczowych stężeń glukozy i insuliny,
charakteryzujące się naprzemiennymi epizodami hiper- i hipoglikemii. W doświadczeniach na zwierzętach
udowodniono, że jednorazowe podanie insuliny w stanie jej niedoboru wywołuje przedłużon± glikogenosyntezę,
utrzymującą się do chwili powrotu glikemii do wyjściowych, podwyższonych wartości (4). Wydaje się, że podobnie
wygl±da to w organizmie człowieka, a synergistyczny efekt hiperglikemii i nadmiaru egzogennej insuliny wyjaśnia
występowanie hepatomegalii na tle nadmiernego gromadzenia glikogenu.
Dodatkową rolę, jak wykazali Berman i wsp. (7), może odgrywać hipofosfatemia towarzysz±ca leczeniu kwasicy
cukrzycowej. Miałaby ona ograniczać aktywność heksokinazy, fosfofruktokinazy, a zwłaszcza odpowiedzialnej za
glikogenolizę fosforylazy.
Zmiana sposobu insulinoterapii, prowadząca z jednej strony do skrócenia okresu hiperinsulinemii, a z drugiej do
ust±pienia hiperglikemii, może doprowadzić do cofnięcia się opisywanych zmian (3,4,5).
Kolejnym czynnikiem patogenetycznym jest hiperkortyzolemia. Kortyzol to jeden z hormonów kontrregulacyjnych,
stymulowanych przez spadek stężenia glukozy we krwi i hiperinsulinemię per se. Zła kontrola cukrzycy z okresami
ketozy i niedocukrzeń oraz długotrwałe podawanie nadmiernej ilości insuliny stymuluj± wydzielanie kortyzolu,
który następnie przyczynia się do w±trobowego gromadzenia glikogenu przez aktywację syntazy glikogenowej
(8).
Nadmierne gromadzenie glikogenu może dotyczyć zarówno jądra, jak i cytoplazmy hepatocytu. Zwyrodnienie
glikogenowe j±dra, najwyraźniej widoczne w komórkach położonych w pobliżu przestrzeni wrotno-żółciowych i
daj±ce w mikroskopie świetlnym obraz wakuolizacji, jest zjawiskiem charakterystycznym wyłącznie dla człowieka
(9). Dotyczy około 75% przypadków cukrzycy obu typów, ale nie jest patognomoniczne dla tej choroby (9,10,11).
Może ono pojawiać się także u osób zdrowych, w stanach septycznych, gruźlicy, niewydolności krążenia, zawale
serca, glikogenozie typu I, akromegalii, nadczynności tarczycy, chorobie Wilsona, marskości i przewlekłym
aktywnym zapaleniu wątroby, a także w ostrych chorobach zakaźnych (np. mononukleozie, odrze, błonicy,
różyczce). Patomechanizm tego powikłania nie jest do końca jasny. Współistnienie glikogenowego zwyrodnienia
j±der i stłuszczenia uważa się za swoisty obraz uszkodzenia wątroby w przebiegu cukrzycy, jakkolwiek może ono
wystąpić również w otyłości prostej (5,10).
Nadmierne gromadzenie glikogenu w cytoplazmie, dające mikroskopowy obraz "rozdęcia" komórki z
przemieszczeniem jądra i innych organelii na obwód, prowadzić może do hepatomegalii. Jest ono typowe dla Ľle
wyrównanej metabolicznie cukrzycy typu 1 (4,10,11,12), ale także spotykane jest w następstwie intensywnej
insulinoterapii stanów kwasicy cukrzycowej (4,7,10,13) oraz u osób z cukrzycą typu 2 otrzymujących duże dawki
egzogennej insuliny z powodu przekarmiania (4,13). Występuje również w rzadkim dziecięcym zespole Mauriaca
(4,8,10,14,15,16).
Hepatomegalia spowodowana gromadzeniem glikogenu może charakteryzować
się:



prawidłowymi wynikami testów czynności wątroby
łagodnymi zaburzeniami aktywności osoczowych aminotransferaz lub stężenia bilirubiny
znacz±cymi odchyleniami od normy aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej
Wytwarzanie albumin i czynników krzepnięcia krwi nie jest zwykle upośledzone. Objawy subiektywne mogą
polegać na uczuciu pełności, tkliwości i bólu w górnym prawym kwadrancie jamy brzusznej, nudnościach, czasami
wymiotach. Sporadycznie może dochodzić do wodobrzusza (4,5,8,12,14,15,17).
Mimo, że nadmierne gromadzenie glikogenu w wątrobie w grupie dorosłych osób z cukrzycą sięga blisko 80%
przypadków, jest ono zmianą odwracalną pod warunkiem wyrównania metabolicznego cukrzycy i nie prowadzi do
zapalenia ani marskości narządu. Dlatego też rozróżnienie glikogenowego i tłuszczowego podłoża hepatomegalii
ma istotne znaczenie ze względów terapeutycznych i prognostycznych (3,4,18).
Zaburzenia metabolizmu lipidów w wątrobie w przebiegu cukrzycy
Cukrzyca, zwłaszcza typu 2, obok nadmiernego spożywania alkoholu i otyłości, należy do najczęstszych przyczyn
zaburzenia metabolizmu lipidów z nadmiernym ich gromadzeniem w wątrobie, co może doprowadzić do:
stłuszczenia (steatosis, fatty liver), tłuszczowego niealkoholowego zapalenia (fatty hepatitis, nonalcoholic
steatohepatitis), zapalenia z włóknieniem (fatty fibrosis) oraz marskości (fatty cirrhosis) (5,19,20,21,22). Częstość
występowania tych powikłań w grupie chorych powyżej 60 roku życia sięga ok. 45% przypadków. Są one
znacznie częstsze w przypadkach ze współistniejącą otyłością niż u chorych z prawidłową masą ciała. W cukrzycy
typu 1 występują one z częstością 4,5-17,0% i wiążą się zwykle ze złym wyrównaniem metabolicznym
(1,4,10,23,24,25).
W warunkach prawidłowego metabolizmu zachodzi stały obieg wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) pomiędzy
wątrobą i tkanką tłuszczową, zaś równowaga ilości zapasów trójglicerydów (TG) w tych tkankach jest subtelna i
łatwo ulega zachwianiu (6,23,26). Długotrwały i znaczny niedobór insuliny w cukrzycy typu 1 prowadzi do
zahamowania aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL) oraz pobudzenia lipazy trójglicerydowej i lipolizy w
adipocytach. Względny nadmiar glukagonu również nasila uwalnianie WKT z tkanki tłuszczowej (1). W efekcie
dochodzi do zwiększonego stężenia WKT we krwi i wzmożonego ich przenikania do hepatocytów, gdzie stanowi±
one substrat w procesach utleniania, estryfikacji do fosfolipidów lub TG oraz produkcji cholesterolu. Odpowiedni
poziom insuliny hamuje utlenianie kwasów tłuszczowych i sprzyja ich estryfikacji, natomiast jej brak pozwala na
przebieg reakcji utleniania z maksymalną prędkością. Nagromadzenie dużych ilości acetylo-CoA w hepatocytach
chorych na cukrzycę typu 1 i niedobór kwasu szczawiooctowego przewyższają możliwości zmetabolizowania
acetylo-CoA w cyklu Krebsa i prowadzą do aktywacji toru ketogenezy, przy czym niezbędnym kofaktorem jest
odpowiedni poziom glukagonu. Równocześnie duża dostępność WKT prowadzi do nasilenia syntezy TG i
lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), a współistniejąca hiperglukagonemia zmniejsza wyrzut tych
lipoprotein z wątroby. Ponadto, wywołane niedoborem insuliny zaburzenia zużytkowania glukozy prowadzą do
zmniejszenia wątrobowej syntezy ATP, co odbija się ujemnie na produkcji fosfatydów, których niedobór hamuje
reakcję łączenia białek z tłuszczami. W konsekwencji hepatocyty nie mogą wydzielić tłuszczów i dochodzi do ich
nadmiernego gromadzenia, czyli rozwoju stłuszczenia (1,21,22,23).
U osób zdrowych TG zawarte w VLDL ulegają obwodowej hydrolizie przez LPL. W efekcie powstają lipoproteiny o
pośredniej gęstości (IDL) uboższe w TG. Mogą być one wychwycone przez wątrobę lub przekształcone na drodze
dalszej hydrolizy do lipoprotein o małej gęstości (LDL). W przebiegu cukrzycy typu 1 dochodzi do spadku
aktywności LPL i zmniejszenia klirensu VLDL, co - łącznie z podwyższeniem wątrobowej syntezy VLDL - uważane
jest za patomechanizm hiperlipoproteinemii. Insulinoterapia przywraca prawidłową czynność LPL i powoduje
spadek osoczowego poziomu TG (1).
Zaburzenia metabolizmu tłuszczów w przebiegu cukrzycy typu 2 polegają głównie na nadprodukcji VLDL.
Odpowiedzialne za ten stan są prawdopodobnie trzy mechanizmy: nadmierny dowóz kalorii powi±zany z
otyłością, wzrost osoczowego poziomu WKT oraz współistniej±ca hiperglikemia nasilająca lipogenezę w±trobow±
(1,27). Udział powyższych mechanizmów bywa różny u różnych chorych. Szczególne znaczenie przypisuje się
diecie bogatowęglowodanowej, dostarczającej substratów do endogennej lipogenezy oraz bogatotłuszczowej,
prowadzącej do zwiększenia osoczowych poziomów egzogennych WKT. W rezultacie dochodzi do wzrostu
zawartości WKT w hepatocytach i pobudzenia syntezy TG z wykorzystaniem zarówno egzo- jak i endogennych
WKT. Wątrobowa synteza TG, przewyższająca możliwości ich wydzielenia w postaci VLDL, prowadzi do rozwoju
stłuszczenia. Zastosowanie diety ubogowęglowodanowej, o zmniejszonej zawartości kalorii, prowadzącej do
redukcji masy ciała powoduje spadek wątrobowego stężenia WKT oraz zrównoważenie syntezy TG z możliwością
sekrecji VLDL (1). Równocześnie cukrzyca typu 2 prowadzi do zmian jakościowych w strukturze VLDL i LDL, czego
efektem jest zaburzenie ich katabolizmu (28,29,30). Aktywność LPL i osoczowa hydroliza VLDL są przeciwieństwie do cukrzycy typu 1 - początkowo prawidłowe. Za wzrostem niedoboru insuliny podąża
zmniejszanie się eliminacji tłuszczów z krwi w wyniku obniżenia aktywności insulinozależnej LPL, katalizuj±cej
wewn±trznaczyniową lipolizę chylomikronów i VLDL (31). W efekcie rozwija się hiperlipoproteinemia z
podwyższonym stężeniem VLDL i chylomikronów (5).
Stłuszczenie wątroby jest najczęściej procesem uogólnionym, obejmującym cały narząd. Rzadziej ma charakter
ograniczony, dotycząc fragmentu miąższu. Przyczyną ogniskowego stłuszczenia jest prawdopodobnie
współistnienie miejscowego niedokrwienia. Za słusznością tej hipotezy przemawia lokalizacja większości ognisk w
obszarach o najmniejszym ukrwieniu, czyli w okolicy więzadła sierpowatego oraz podtorebkowo. Szczególny
rodzaj ogniskowego, podtorebkowego stłuszczenia występuje u chorych leczonych ciągłą dializą otrzewnową.
Glukoza i insulina zawarte w płynie dializacyjnym dyfundują poprzez torebkę wątroby i osiągają najwyższe
stężenie w wąskim, obwodowym pasie hepatocytów. Przez hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych, a
jednocześnie stymulację syntezy glikogenu i trójglicerydów, wysokie stężenie insuliny w komórkach położonych
podtorebkowo powoduje lokalne nacieczenie lipidowe. Jeżeli płyn dializacyjny nie zawiera insuliny, powikłanie to
nie występuje (32,33,34,35).
W cukrzycy występuje najczęściej stłuszczenie wielkokropelkowe, w którym komórkę niemal w całości zajmuje
kropla tłuszczu, spychając jądro i cytoplazmę na obwód. Zmiana ta, niezależnie od nasilenia, ma charakter
odwracalny. Niektóre komórki ulegają jednakże martwicy i pękają, a tłuszcz wydostaje się pomiędzy ocalałe
hepatocyty i tworzy drobne torbiele. W większości przypadków stłuszczenie nie daje ujemnych następstw, jednak
czasami może prowadzić do fragmentacji i włóknienia, czyli zakończyć się marskością wrotną ze stłuszczeniem.
Mechanizm pobudzenia tkanki łącznej do rozrostu nie został w tych przypadkach wyjaśniony. Wiadomo, że w
przebiegu stłuszczenia - związku z większą podatnością wątroby na zakażenia - dochodzi często do przewlekłego
zapalenia z naciekami w przestrzeniach wrotno-żółciowych i aktywacją komórek gwiaździstych. Pewną rolę w
etiologii zapalenia przypisuje się także martwicy pojedynczych, stłuszczonych hepatocytów. Prawdopodobnie stan
zapalny jest główną przyczyną narastającego włóknienia i fragmentacji miąższu wątroby. W początkowej fazie
wątroba jest duża, potem zmniejsza się. Marskość wczesną nazwano marskością wrotną ze stłuszczeniem
(cirrhosis portalis cum steatosi). W miarę regeneracji tworzą się nowe pokolenia hepatocytów, które nie są
stłuszczone - marskość wrotna bez stłuszczenia (cirrhosis portalis sine steatosi) (1,31,36).
Kliniczne objawy stłuszczenia i zapalenia wątroby są zwykle dyskretne, a sama choroba bywa wykrywana
przypadkowo lub z powodu epizodycznego bólu, uczucia pełności czy dyskomfortu w nadbrzuszu. Nierzadko
przebiega bezobjawowo, a dopiero badanie palpacyjne lub USG pozwala ujawnić hepatomegalię (5,21,22,23).
Odchylenia stwierdzane laboratoryjnie, jeżeli w ogóle występują, są także zwykle niewielkie. Patologiczne wyniki
prób z bromosulfoftaleiną i zielenią indocyjaninową, podwyższenie aktywności aminotransferaz,
gammaglutamylotranspeptydazy, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny bywają pomocne jako parametry
skriningowe, ujawniaj±ce patologię wątroby, ale nie są charakterystyczne dla stłuszczenia jako takiego (1,23). W
przypadkach hiperaminotransferazemii aktywności AlAT zazwyczaj przewyższają AspAT, odwrotnie niż w zapaleniu
alkoholowym (19,37,38). Bardziej miarodajne w ustaleniu rozpoznania wydają się być: obraz USG narz±du,
tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, a przede wszystkim badanie histopatologiczne bioptatu
wątroby (5,21,22,23).
Fundamentalną zasadą leczenia stłuszczenia wątroby jest eliminacja lub zminimalizowanie wpływu czynnika
etiologicznego oraz optymalizacja leczenia choroby podstawowej. Ważnym elementem terapii jest dieta z
ograniczeniem produktów wysokoenergetycznych i tłuszczów nasyconych, zapewniająca prawidłową podaż
witamin, głównie z grupy B oraz optymalną ilość pełnowartościowego białka zawierającego cholinę i metioninę.
Powyższe aminokwasy wpływają m.in. na metabolizm fosfolipidów błonowych i zwiększają wyrzut VLDL z
hepatocytów. Konieczne jest także zaprzestanie picia alkoholu i stosowania leków hepatotoksycznych (21,22).
Powikłania w obrębie pęcherzyka i dróg żółciowych
Uważa się, że cukrzyca, zwłaszcza typu 2, jest jednym z czynników sprzyjaj±cych rozwojowi kamicy żółciowej,
która występuje u tych chorych 2-3 razy częściej niż w populacji ogólnej. Jednakże, biorąc pod uwagę wpływ
współistniejącej często z cukrzycą otyłości, rola samej cukrzycy w powstawaniu kamicy staje się nie tak
jednoznaczna. Problem wymaga więc dalszych badań, choć niektórzy skłonność do kamicy żółciowej w cukrzycy
tłumacz± udziałem dwóch mechanizmów patogenetycznych - po pierwsze upośledzeniem kurczliwości i
opróżniania pęcherzyka oraz po drugie - wzrostem litogenności żółci w przebiegu insulinoterapii.
Ograniczenie kurczliwości i opróżniania pęcherzyka żółciowego z równoczesnym wzrostem objętości zalegającej
żółci potwierdzono ultrasonograficznie i radiologicznie. Wiąże się je z neuropatią układu autonomicznego (nerwu
błędnego), nie wyklucza się też możliwości defektów błony mięśniowej lub tkanki łącznej pęcherzyka albo
nieprawidłowej regulacji jego motoryki przez cholecystokininę.
Interesujące są obserwacje wpływu insulinoterapii na litogenność żółci. Wykazano mianowicie, że poprawa
stopnia wyrównania metabolicznego cukrzycy w czasie leczenia insuliną powoduje zmniejszone wydzielanie soli
kwasów żółciowych, zwiększone wydzielanie cholesterolu i ostatecznie wzrost nasycenia żółci cholesterolem (1,3).
Dysfunkcje wątroby wywołane leczeniem hipoglikemizującym
Konieczność pozajelitowego podawania insuliny z użyciem igieł stanowiła w przeszłości istotny czynnik ryzyka
wirusowych zapaleń wątroby w przebiegu cukrzycy. Niektórzy autorzy sugerowali też, że ich przebieg u osób z
cukrzycą był cięższy, ale nie zostało to wystarczająco udokumentowane (1). Doustne leki przeciwcukrzycowe
mogą również wywierać efekt hepatotoksyczny. Wykazano, że pochodne sulfonylomocznika takie, jak:
chlorpropamid, tolazamid, tolbutamid, acetoheksamid mogą powodować powstawanie żółtaczki. Zależy to od
dawki leku bądź wrażliwości osobniczej pacjenta. Częstość tego ubocznego działania bywa różna w zależności od
leku - największa jest w przypadku chlorpropamidu, bo aż od 0,5 do 1,0%. Uszkodzenie hepatocytów przez
pochodne sulfonylomocznika powstaje na drodze bezpośredniego, toksycznego działania leku na komórkę lub w
wyniku wywołania cholestazy wewnątrzwątrobowej. Sporadycznie leki te mogą powodować powstanie nacieków
ziarninowych wokół drobnych naczyń krwionośnych, a nawet martwicę hepatocytów. Przerwanie terapii prowadzi
do ust±pienia obserwowanych zmian (1,3).
Schorzenia wątroby współistniejące z cukrzycą
Niektóre choroby ogólnoustrojowe, np. o podłożu autoimmunologicznym lub metabolicznym mogą się objawiać
równoczesnym upośledzeniem funkcji wielu narządów, w tym wątroby i trzustki. Przykładem takim może być
hemochromatoza, w której odkładanie się złogów żelaza prowadzi często do marskości wątroby z równoczesnym
upośledzeniem funkcji zewnątrz - i wewnątrzwydzielniczej trzustki i objawami łagodnej cukrzycy (1,3).
Choroby wątroby wywołujące cukrzycę
Upoąledzenie funkcji wątroby w 50%, a jej marskość w 80% przypadków prowadzą do nietolerancji glukozy.
Jawna cukrzyca z hiperglikemią na czczo i glikozurią pojawia się w 10% tych stanów. W przeszłości tego typu
powikłania przypisywano niedostatecznemu zatrzymywaniu glukozy egzogennej przez wątrobę, upośledzonemu
wpływowi insuliny na wątrobę, zmniejszonej degradacji insuliny i niedożywieniu. Obecnie uważa się, że
nietolerancja glukozy jest spowodowana przez obwodową insulinooporność oraz wpływ hormonów
kontrregulacyjnych (glukagon, hormon wzrostu). Sugerowany przez niektórych autorów udział hipokaliemii,
nadmiaru WKT i defektu obwodowych receptorów insulinowych nie został potwierdzony szerszymi badaniami
(1,3).
Piśmiennictwo:
Stone B.G. i wsp.: Diabetes mellitus and the liver. Sem. Liver. Dis. 1985, 5: 8-28.
Falchuk K.R. i wsp.: Pericentral hepatic fibrosis and intracellular hyalin in diabetes mellitus. Gastroenterol. 1980, 78: 535-41.
Falchuk K.R. i wsp.: The intestinal and liver complications of diabetes mellitus. Adv. Int. Med. 1993, 38: 269-86.
Chatila R. i wsp.: Hepatomegaly and abnormal liver tests due to glycogenosis in adults with diabetes. Medicine 1996, 75:
327-33.
Van Steenbergen W.i wsp.: Liver disturbances in obesity and diabetes mellitus. Inter. J. Obesity 1995, 19, Suppl. 3: 27-36.
Zakim D.: Metabolism of glucose and fatty acids by the liver. w: Hepatology, a textbook of liver disease. Philadelphia : WB
Saunders Company, 1990,vol I: 65-96.
Berman M.C i wsp.: Hepatic glycogen storage during uncontrolled diabetes mellitus. A case report. S. Afr. Med. J. 1973, 47:
184-6.
Mandell F.i wsp.: The Mauriac syndrome. Am. J. Dis. Child. 1974, 127: 900-2.
Abraham S. i wsp.: Receiver operating characteristic analysis of glycogenated nuclei in liver biopsy specimens: quantitative
evaluation of their relationship with diabetes and obesity. Human Pathol. 1994, 25: 1063-8.
Creutzfeld W. i wsp.: Liver diseases and diabetes mellitus. Prog. Liver. Dis. 1970, 3: 371-407.
Lorenz G.i wsp.: Histologic and electron-microscopic liver changes in diabetic children. Ac. Hepato-Gastroenterol. 1979, 26:
435-8.
Olsson R. i wsp.: Elevated aminotransferases and alkaline phosphatases in unstable diabetes mellitus without ketoacidosis or
hyperglycemia. J. Clin. Gastroenterol. 1989, 11: 541-5.
Nakamuta M. i wsp.: Diabetes mellitus-associated glycogen storage hepatomegaly: report of a case and review of the
Japanese literature. Fukuoka Acta Med. 1993, 84: 354-8.
Lee R.G.L., Bode H.H.: Stunted growth and hepatomegaly in diabetes mellitus. J. Pediatr. 1977, 91: 82-4.
Mauras N. i wsp.: Function of the growth hormone-insulin-like growth factor I axis in the profundly growth-retarded diabetic
child: evidence for defective target organ responsiveness in the Mauriac syndrome. Metabolism 1991, 40: 1106-11.
Traisman H.S., Traisman E.S.: Mauriacs syndrome revisited. Eur. J. Pediatr. 1984, 142: 296-7.
Morrison E.: The Mauriac syndrome. Ind. Med. J. 1989, 38: 180-2. Teli M.R. i wsp.: The natural history of non-alcoholic
fatty liver: A follow up study. Hepatology 1995; 22: 1714-19.
Adler M. i wsp.: Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients. Am. J. Med. 1979, 67 : 811-6.
Braillon A. i wsp.: Liver in obesity. Gut 1985, 26: 133-9. Mach T.: Zaburzenia przemiany lipidowej a stłuszczenie w±troby.
Przegl. Lek. 1999, 3: 205-10.
Mach T.: Fatty liver - current look at the old disease. Med. Sci. Monit. 2000, 1: 209-16.
Alpers D.H. i wsp.: Fatty liver: biochemical and clinical aspects. w: Diseases of the liver. Philadelphia, JB Lippincott
Company, 1993, vol.II : 825-55.
Keeffe E.B. i wsp.: Steatosis and cirrhosis in an obese diabetic. Resolution of fatty liver by fasting. Dig. Dis. Sci. 1987, 32:
441-5. Wasastjerna C. i wsp.: Fatty liver in diabetes. Acta Med. Scand. 1972, 191: 225-8.
Hoyumpa A.M. i wsp.: Fatty liver: biochemical and clinical considerations. Am. J. Dig. Dis. 1975, 20: 1142-70.
Reaven G.M. i wsp.: Diabetic hypertriglyceridemia. Evidence for three clinical syndromes. Diabetes 1981, 30 Suppl 2: 6675.
Czech A.: PóĽne powikłania cukrzycy typu II (niezależnej od insuliny). Pol. Tyg. Lek. 1993, 48, [supl. 1]: 23-8.
Czech A. i wsp.: Cukrzyca jako czynnik ryzyka miażdżycy - przypomnienie faktów. Pol. Merkuriusz Lek. 1997, 2: 46-8.
Pometta D.: Zaburzenia przemiany lipidów zależne od cukrzycy a miażdżyca. w: Powikłania cukrzycy. Tatoń J. PZWL,
Warszawa 1995: 161-78.
Robbins S.: Pathologic basis of disease. Philadelphia: WB Saunders Company 1994, wydanie V: 25-8.
Brawer M.K. i wsp.: Focal fatty change of the liver, a hitherto poorly recognized entity. Gastroenterol. 1980, 78: 247-52.
Burrows C.J. i wsp.: Hepatic subcapsular steatosis in a patient with insulin dependent diabetes receiving dialysis. J. Clin.
Pathol. 1994, 47: 274-5.
Grove A. i wsp.: Focal fatty change of the liver. A review and a case associated with continuous ambulatory peritoneal
dialysis. Virchows Archiv. Pathol. Anat. 1991, 419: 69-75.
Wanless I.R. i wsp.: Subcapsular steatonecrosis in response to peritoneal insulin delivery: a clue to the pathogenesis of
steatonecrosis in obesity. Mod. Pathol. 1989, 2: 69-74.
Kru¶ S.: Patomorfologia w±troby. PZWL, Warszawa 1986: 145-52, 188-203. Palmer M. i wsp.: Effect of weight reduction
on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterol. 1990, 99: 1408-13.
Powell E.E. i wsp.: Steatohepatitis associated with limb lipodystrophy. Gastroenterol. 1989, 97: 1022-4.