krztusiec i co dalej? - Alergologia współczesna
advertisement
KRZTUSIEC I CO DALEJ? PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ NADWRAŻLIWOŚĆ NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ASA) I INNE NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ). CZ. II. CHOROBA DRÓG ODDECHOWYCH ULEGAJĄCA ZAOSTRZENIU POD WPŁYWEM NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH (NERD) – DIAGNOSTYKA I LECZENIE SKUTECZNOŚĆ, ALE NIE EFEKTYWNOŚĆ IMMUNOTERAPII PODJĘZYKOWEJ W ALERGII NA PYŁEK TRAW PROBLEMY Z CODZIENNEJ PRAKTYKI KLINICZNEJ – OPISY PRZYPADKÓW 10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII W KOLONII ODPOWIEDZIALNOŚĆ LEKARZA ZA NARUSZENIE TAJEMNICY LEKARSKIEJ 6 pkt. 4,4 pkt. 3 ZASADY RECENZOWANIA PRAC Półrocznik dla lekarzy alergologów i immunologów klinicznych RADA NAUKOWA: prof. dr hab. med. Anna Bodzenta-Łukaszyk (Białystok) dr hab. med. Radosław Gawlik (Katowice) prof. dr hab. med. Marek Jutel (Wrocław) dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa) prof. dr hab. med. Bolesław Samoliński (Warszawa) dr med. Ewa Więsik-Szewczyk (Warszawa) REDAKTOR NACZELNA: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk SEKRETARZ REDAKCJI: dr med. Joanna Nizio-Mąsior Warunki przyjmowania prac do druku w półroczniku „Alergologia i Immunologia Współczesna” (szczegółowy opis na stronie internetowej pisma) Manuskrypt pracy w dwóch egzemplarzach wraz z wersją elektroniczną należy przesłać do Redaktor Naczelnej: prof. dr hab. med. Kariny Jahnz -Różyk, Zakład Immunologii i Alergologii Klinicznej WIM, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa, [email protected] ZALECANY UKŁAD TEKSTU: 1. Tytuł. 2. Nazwiska autorów (autora) wraz z tytułami akademickimi i adresem instytucji; nazwisko i tytuł kierownika instytucji. 3. Streszczenie w języku polskim i angielskim, maks. 250 słów. 4. Tekst pracy. Prace oryginalne powinny zawierać wstęp, opis materiału i metod, wyniki, omówienie i wnioski. Prace poglądowe mogą mieć układ tekstu stosowny do omawianych treści. Na zakończenie tekstu można umieścić podziękowania. 5. Piśmiennictwo powinno być ułożone i ponumerowane według kolejności cytowania w tekście pracy, a nie w porządku alfabetycznym. Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus. 6. Ryciny, tabele i fotografie powinny być umieszczone na oddzielnych kartkach, ponumerowane według kolejności omawiania w tekście, opisane również nazwiskiem autora i tytułem artykułu. W wersji elektronicznej należy zapisać je w innych plikach niż tekst artykułu. Wersja drukowana jest wersją pierwotną. ul. Graniczna 66, 44-178 Przyszowice www.allergopharma-nexter.pl e-mail: [email protected] tel. 32 257-13-01 faks 32 251-41-13 SKŁAD, REDAKCJA TECHNICZNA: Zbigniew Cieśliński MEDIA DRUK DRUKARNIA: AKART, tel.: 77 437 53 37 nr 35 ADRES W INTERNECIE: www.alergologiawspolczesna.pl PRZYGOTOWANIE ARTYKUŁU. Artykuł należy przygotować w postaci wydruku komputerowego, jednostronnie na białym papierze formatu A4, po około 30 wierszy na stronie, margines min. 3 cm. RECENZENCI: dr hab. med. Grażyna Bochenek (Kraków) dr med. Ewa Bogacka (Wrocław) dr hab. Marcin Czech (Warszawa) dr hab. med. Radosław Gawlik (Katowice) dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa) dr hab. med. Marcin Moniuszko (Białystok) prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa (Warszawa) dr med. Ewa Więsik-Szewczyk (Warszawa) dr med. Krzysztof Zabiegliński (Gdańsk) POZWOLENIE NA DRUK. Do nadsyłanego artykułu konieczne jest dołączenie oświadczenia podpisanego przez wszystkich autorów, dotyczącego praw autorskich, ewentualnie zgody poprzedniego wydawcy, jeśli materiał był już publikowany. Należy też dołączyć zgodę kierownika instytucji, w której przeprowadzano badanie. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA REDAKTOR STATYSTYCZNY: dr n. techn. Joanna Lis Allergopharma–Nexter Jeśli przyczyną odmowy nie jest niezgodność tematyczna z profilem pisma, autor po przeredagowaniu (poprawieniu) pracy może ponownie się ubiegać o jej publikację. KONFLIKT INTERESÓW. Jednocześnie ze złożeniem manuskryptu autorzy są zobowiązani do ujawnienia źródeł finansowania pracy badawczej oraz roli potencjalnych sponsorów w planowaniu i opracowaniu wyników badania. REDAKTOR JĘZYKOWY: mgr Katarzyna Kocoń Wydawca 1. Po wstępnej ocenie przez Redakcję praca zostaje przesłana do recenzentów. Sekretarz redakcji usuwa z pracy dane autorów i wszelkie szczegóły pozwalające na ich identyfikację lub ośrodka. 2. W tej formie praca zostaje przesłana do dwóch niezależnych recenzentów z prośbą o dokonanie oceny na formularzu dla pracy oryginalnej lub poglądowej. 3. Warunkiem dopuszczenia pracy do druku jest uzyskanie dwóch pozytywnych recenzji. W przypadku gdy recenzent dopuszcza publikację do druku po dokonaniu poprawek, jego uwagi są przekazywane autorom pracy przez sekretarza redakcji bez ujawnienia tożsamości recenzenta. 4. Po naniesieniu poprawek przez autora praca w formie zaślepionej wraz z formularzem oceny ponownie trafia do recenzenta. 5. W przypadku uzyskania jednej lub dwóch negatywnych recenzji praca nie jest kwalifikowana do druku. Autor otrzymuje od sekretarza redakcji szczegółowe wyjaśnienie przyczyn jej odrzucenia. 4 OD REDAKCJI SPIS TREŚCI 4 OD REDAKCJI K. Jahnz-Różyk 7 KRZTUSIEC I CO DALEJ? P. Grabowska-Krawiec, E. Więsik-Szewczyk, A. Kucharczyk 18 PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ J. Mazurek, E. Więsik-Szewczyk 28 NADWRAŻLIWOŚĆ NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ASA) I INNE NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ). CZ. II. CHOROBA DRÓG ODDECHOWYCH ULEGAJĄCA ZAOSTRZENIU POD WPŁYWEM NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH (NERD) – DIAGNOSTYKA I LECZENIE A. Kucharczyk, E. Więsik-Szewczyk, J. Mazurek 50 SKUTECZNOŚĆ, ALE NIE EFEKTYWNOŚĆ IMMUNOTERAPII PODJĘZYKOWEJ W ALERGII NA PYŁEK TRAW J. Nizio-Mąsior 52 PROBLEMY Z CODZIENNEJ PRAKTYKI KLINICZNEJ – OPISY PRZYPADKÓW ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 J. Nizio-Mąsior 55 CZY WIECIE, ŻE J. Nizio-Mąsior 56 10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII W KOLONII J. Nizio-Mąsior 58 ODPOWIEDZIALNOŚĆ LEKARZA ZA NARUSZENIE TAJEMNICY LEKARSKIEJ D. Różyk SZANOWNI PAŃSTWO O ddajemy do Waszych rąk już 35. numer „Alergologii i Immunologii Współczesnej”. Ważną zmianą w roku 2015 było rozszerzenie tematyki naszego czasopisma o zagadnienia z dziedziny immunologii klinicznej. Sukcesem, który również warto odnotować, jest wzrost punktacji czasopisma (aktualnie sześć punktów) w rankingu czasopism naukowych, prowadzonym przez ministra nauki i szkolnictwa wyższego. Numer ten otwiera artykuł odnoszący się do problemów profilaktyki, diagnostyki i leczenia chorych zakażonych pałeczką krztuśca. W Europie bowiem uaktywniła się ta zjadliwa bakteria, co może wskazywać na nieskuteczność profilaktyki szczepionkowej oraz konieczność przyjęcia nowej strategii postępowania w terapii tej choroby. Dwie publikacje podejmują tematykę astmy. Pierwsza koncentruje się na definicji choroby, w tym zwłaszcza astmy trudnej, która charakteryzuje się dużą zmiennością cech. Od definicji choroby zależy w dużym stopniu zastosowane leczenie. Drugi artykuł wskazuje na trudności w diagnostyce i terapii zespołu NERD. Kilka interesujących doniesień przygotowała dla Państwa dr J. Nizio-Mąsior. Dotyczą one metaanalizy skuteczności terapii podjęzykowej w alergii na pyłek traw oraz ciekawych przypadków klinicznych. Nie zabrakło również rubryki „Czy wiecie, że” oraz sprawozdania z 10. Niemieckiego Kongresu Alergii w Kolonii. Życzę interesującej lektury i zapraszam do publikowania w naszym czasopiśmie. Prof. Karina Jahnz-Różyk Redaktor Naczelna e-mail: [email protected] KRZTUSIEC – I CO DALEJ? WHOOPING COUGH – WHAT NEXT? 7 Dr med. Patrycja Grabowska-Krawiec Dr med. Ewa Więsik-Szewczyk Dr med. Aleksandra Kucharczyk ZAKŁAD IMMUNOLOGII I ALERGOLOGII KLINICZNEJ CSK MON WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY W WARSZAWIE kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk STRESZCZENIE Krztusiec (koklusz) – ostra choroba zakaźna układu oddechowego wywoływana przez Bordetella pertussis – przed erą szczepień stanowił głównie problem pediatryczny. Wprowadzenie masowych szczepień spowodowało, że obecnie więcej niż połowa przypadków zachorowań dotyczy dorosłych, stanowiąc narastający problem diagnostyczny i terapeutyczny dla internistów, pneumonologów i alergologów. Z tego powodu istotne wydaje się zarówno przypomnienie etiologii, patogenezy, obrazu klinicznego, metod rozpoznawania i leczenia krztuśca, jak i udzielenie odpowiedzi na podstawowe pytania dotyczące diagnostyki i terapii tego schorzenia. Słowa kluczowe: krztusiec, diagnostyka, leczenie, obraz kliniczny Key words: pertussis, diagnosis, treatment, clinical manifestations Grabowska-Krawiec P., Więsik-Szewczyk E., Kucharczyk A.: Krztusiec – i co dalej? Al. Imm. Wsp. 2015; 35:7. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Pertussis, also known as “whooping cough”, is a contagious acute respiratory disease caused by Bordetella pertussis which in the pre-vaccine era was mainly a pediatric problem. Since the introduction of specific vaccines, more than one-half of cases occur in adults and consitute an increasing diagnostic and therapeutic problem for internists, pulmonologists and allergists. For this reason it seems important to both remind ourselves of etiology, pathogenesis, clinical picture, methods of diagnosis and treatment of pertussis as well as to answer the basic clinical questions occurring in relation to the diagnostics and treatment of this disease. nr 35 SUMMARY Krztusiec – i co dalej? 8 Krztusiec to ostra, niezwykle zakaźna choroba układu oddechowego, wywoływana przez Bordetella pertussis, przebiegająca zwykle pod postacią zapalenia oskrzeli z ciężkimi napadami kaszlu. Łacińska nazwa krztuśca – pertussis oznacza „nasilony kaszel”. Co ciekawe, tłumaczenie chińskiej nazwy choroby to „studniowy kaszel”, co również podkreśla kluczową cechę zakażenia, jaką jest długo utrzymujący się, uciążliwy kaszel [1]. CZYNNIK ETIOLOGICZNY Czynnikiem etiologicznym zakażenia jest Gram-ujemna pałeczka Bordetella pertussis, wytwarzająca wiele toksyn i aktywnych biologicznie substancji odpowiedzialnych m.in. za: przyleganie bakterii do urzęsionych komórek nabłonka oddechowego, miejscowe uszkodzenie tkanek oraz objawy ogólne infekcji. Proces destrukcji prowadzący do uszkodzenia ochronnych komórek nabłonka oddechowego odpowiada prawdopodobnie za mikroaspirację i wynikający z niej nasilony kaszel. Analiza histopatologiczna potwierdza obecność organizmów wewnątrzkomórkowych w makrofagach pęcherzykowych i urzęsionych komórkach nabłonka dróg oddechowych [2]. Może to wyjaśniać zjawisko przedłużania się kaszlu. Charakterystycznym odchyleniem w badaniach laboratoryjnych jest limfocytoza. Spowodowana jest działaniem toksyny krztuścowej (pertussin toxin – PT), która u dzieci i noworodków może wywoływać również hiperinsulinemię prowadzącą do groźnej, opornej hipoglikemii. Dodatkowo toksyny bakteryjne hamują migrację limfocytów i makrofagów do ognisk zapalnych oraz są przyczyną nadmiernej odpowiedzi na histaminę i serotoninę. Są również aktywne immunologicznie oraz stymulują organizm chorego do wytwarzania przeciwciał. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 REZERWUAR I DROGA PRZENOSZENIA Jedynym rezerwuarem i źródłem zakażenia jest chory człowiek. Do zakażenia dochodzi w wyniku bezpośredniego kontaktu, głównie drogą kropelkową, kiedy znajdujące się w otoczeniu chorego zdrowe osoby mają kontakt z rozprzestrzenianym w trakcie nasilonego kaszlu aerozolem wydzieliny dróg oddechowych zawierającym bakterie. Zakaźność krztuśca jest bardzo duża – wskaźnik podatności na zakażenie wynosi około 80–90%. Oznacza to, że na każde sto osób bez odporności na zachorowanie aż 80–90 po kontakcie z pałeczką krztuśca zachoruje. Często choroba przebiega bezobjawowo, co jest istotnym zagrożeniem, ponieważ osoby chore, nieizolowane od otoczenia, łatwo roznoszą zakażenie [3, 4]. OKRES WYLĘGANIA I ZAKAŹNOŚCI Okres wylęgania wynosi 5–21 dni, ale najczęściej objawy pojawiają się po 7–14 dniach inkubacji. Zakaźność nieleczonego chorego może trwać nawet do 5 tygodni, chociaż największa jest obserwowana przez pierwsze 3 tygodnie choroby. W przypadku zastosowania celowanej antybiotykoterapii okres zakaźności ulega skróceniu do 5 dni od rozpoczęcia leczenia [5]. EPIDEMIOLOGIA Krztusiec w grupie dorosłych i nastolatków nie jest właściwie diagnozowany z powodu częstego braku charakterystycznych objawów. Dopiero badania dodatkowe pozwalają na właściwe rozpoznanie. W jednej z prac oceniano nastolatków i dorosłych, u których kaszel utrzymywał się przez tydzień lub dłużej mimo braku epidemii. Wykazano w niej, że krztusiec był przyczyną występowania objawów u 13–20% chorych [6]. Nierozpoznanie choroby powoduje, że dane osoby stają się źródłem zakażenia. Należy również pamiętać o tym, że szczepienia zapewniają odporność na 5–10 lat. Rzadko utrzymuje się ona dłużej [7]. Istnieje podejrzenie, że obecnie stosowane preparaty acelularne mogą być mniej skuteczne. Zapobiegają wprawdzie jawnemu zakażeniu, ale nie infekcji subklinicznej. Powoduje to, że dzieci chorują bezobjawowo, stanowiąc trudne do ustalenia źródło zakażenia [8]. Jest to jedna z hipotez zwiększania się w ostatnich latach liczby infekcji Bordetella pertussis. OBRAZ KLINICZNY Przebieg choroby jest zróżnicowany i zależy od wielu czynników (wiek zachorowania pacjenta, przeprowadzone szczepienia, stan odporności). Objawy u nastolatków i dorosłych są często mniej nasilone niż u dzieci. Wcześniejsze przechorowanie lub immunizacja również wpływają na obraz kliniczny choroby, powodując, że objawy są mniej charakterystyczne, co utrudnia rozpoznanie. U osoby bez wytworzonej odporności krztusiec przebiega najczęściej w trzech etapach. Pierwszy etap to okres nieżytowy (1–2 tygodnie). Pojawiają się wówczas niespecyficzne objawy grypopodobne: złe samopoczucie, katar, niewielki kaszel, czasem stan podgorączkowy (wysoka gorączka nie jest charakterystyczna). Dość wcześnie występują intensywne łzawienie i przekrwienie spojówek, co może wskazywać na zakażenie Bordetella pertussis. Pod koniec tej fazy dołącza suchy kaszel, na początku pojawiający się tylko w nocy. Drugi etap to okres napadowego duszącego kaszlu (2–6 tygodni), utrzymującego się nawet do kilku minut. Napad często jest zakończony intensywnym wdechem, w czasie którego pojawia się charakterystyczny głośny świst, określany jako „pianie” lub „szczekanie”, szczególnie wyraźny u dzieci. Po napadzie nierzadko pojawia się odkrztuszanie gęstej śluzowej wydzieliny, czasem dochodzi do wymiotów. Napadom kaszlu może towarzyszyć bezdech, sinica, utrata przytomności oraz drgawki (zwłaszcza u małych dzieci). Kaszel pojawia się zarówno w dzień, jak i w nocy. Często jest wywoływany przez takie czynności, jak: ziewanie, Tabela 1. Rozpoznawanie krztuśca Kryteria laboratoryjne ROZPOZNANIE Wczesne rozpoznanie w związku z niecharakterystycznym obrazem klinicznym choroby w grupie nastolatków i dorosłych wymaga dużej czujności ze strony lekarza, a jest o tyle istotne, że zapobiega dalszemu rozprzestrzenianiu się zakażenia w środowisku. Właściwe leczenie skraca również okres występowania objawów. Ze względu na zmienny i niecharakterystyczny przebieg choroby do potwierdzenia rozpoznania konieczne jest wykonanie badań serologicznych (dostępne są w Polsce i coraz częściej zlecane), mikrobiologicznych lub testów z wykorzystaniem metod molekularnych. Zgodnie z kliniczną definicją proponowaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) oraz Centers for Disease Control and Prevention [9, 10] infekcję krztuścową można rozpoznać, jeśli u pacjenta przez minimum 2 tygodnie utrzymuje się kaszel niemający innej wyraźnej przyczyny i towarzyszy mu przynajmniej jeden z następujących objawów: charakterystyczna napadowość kaszlu, głośny świst wdechowy („pianie”) lub wymioty po kaszlu. Dodatkowo, jeśli wiadomo o epidemii krztuśca na danym terenie lub o bliskim kontakcie z potwierdzonym przypadkiem, do postawienia rozpoznania klinicznego wystarczy stwierdzenie utrzymywania się przez 2 tygodnie lub dłużej kaszlu, nawet jeśli nie występują inne charakterystyczne objawy. Czułość i swoistość tej definicji to odpowiednio 84 i 63% [11]. BADANIA LABORATORYJNE W diagnostyce krztuśca należy uwzględnić czas, który upłynął od pojawienia się kaszlu. Izolacja Bordetella pertussis z próbek Dodatni wynik PCR dla krztuśca Związek epidemiologiczny Kontakt z chorym na potwierdzony laboratoryjnie krztusiec* Klasyfikacja przypadku Potwierdzenie rozpoznania ◗ ostry kaszel o dowolnym czasie trwania oraz wyizolowanie B. Pertussis z próbek biologicznych, ◗ kryteria kliniczne jak wyżej oraz dodatni wynik PCR dla krztuśca, ◗ kryteria kliniczne jak wyżej oraz kontakt z chorym na potwierdzony laboratoryjnie krztusiec* Rozpoznanie możliwe ◗ kryteria kliniczne jak wyżej oraz brak potwierdzenia w badaniach laboratoryjnych, a także związku epidemiologicznego, ◗ u niemowląt poniżej 1. r.ż. ostry kaszel niezależnie od czasu trwania z minimum jednym z następujących objawów: – napady kaszlu, – świst wdechowy („pianie”), – wymioty po kaszlu, – bezdech (z sinicą lub bez tego objawu) oraz – dodatni wynik PCR dla krztuśca lub kontakt z chorym, u którego potwierdzono laboratoryjnie chorobę * Rozpoznanie powinno być traktowane raczej jako prawdopodobne niż potwierdzone, jeśli pacjent miał kontakt z niemowlęciem poniżej 1. r.ż., wynik PCR dla krztuśca jest dodatni oraz występuje przynajmniej jeden objaw, gdy kaszel utrzymywał się krócej niż 14 dni. Źródło: National Notifiable Diseases Surveillance System (NNDSS). Pertussis (Whooping Cough) (Bordetella pertussis). 2014 Case Definition. Centers for Disease Control and Prevention. http://wwwn.cdc.gov/nndss/ conditions/pertussis/case-definition/2014/. October 1, 2014 [12]. nr 35 Powikłania krztuśca mogą być związane z samą infekcją (zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego) albo być wynikiem nasilonego kaszlu (krwawienia dospojówkowe, przepuklina brzuszna, złamania żeber czy nietrzymanie moczu). Rzadko może dochodzić, na skutek nasilonych napadów kaszlu, do krwawienia śródmózgowego, udaru związanego z rozwarstwieniem tętnicy szyjnej lub kręgowej, encefalopatii lub drgawek (w wyniku hipoksji). POWIKŁANIA 9 Kryteria kliniczne Utrzymujący się przez ponad 2 tygodnie kaszel bez innej, bardziej prawdopodobnej przyczyny i minimum jeden z następujących objawów: napadowy kaszel, głośny świst wdechowy („pianie”), wymioty po kaszlu, u niemowląt bezdech (z występowaniem lub bez sinicy) Jeśli diagnozuje się pacjentów, u których kaszel trwał krócej niż 2 tygodnie, ale ze względu na objawy kliniczne podejrzewa się infekcję krztuścową, należy wykonać zarówno posiew, jak i badanie PCR. U chorych z dłuższym wywiadem (objawy utrzymywały się 2–4 tygodnie) również są wskazania do wykonania obu badań, ale trzeba pamiętać, że czułość posiewu po 2 tygodniach istotnie się zmniejsza, podczas gdy wynik PCR pozostaje przydatny aż do około 4 tygodni ze względu na możliwość wykrywa- ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA rozciąganie, śmiech, krzyk czy wysiłek fizyczny. Pobudzają go również czynniki drażniące: nagła zmiana temperatury, pył, dym, ostre zapachy. Niekiedy w nocy ulega znacznemu nasileniu. U dorosłych jedynym objawem może być przewlekający się kaszel bez żadnych objawów między napadami. Trzeci etap to okres zdrowienia (3–4 miesiące). Stopniowo zmniejsza się nasilenie i częstość napadów kaszlu, ale – o czym należy pamiętać – zwykle w tym czasie może dochodzić do innych zakażeń dróg oddechowych, szczególnie u dzieci. Toteż kaszel może okresowo się nasilać przez wiele miesięcy, zwłaszcza po wysiłku. Krztusiec – i co dalej? 10 Ryc. 1. Ramy czasowe wykonywania badań w kierunku Bordetella pertussis POJAWIENIE SIĘ KASZLU 0 2 4 6 8 10 12 tygodni POSIEW PCR BADANIA SEROLOGICZNE Źródło: Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis (Whooping Cough). http://www.cdc.gov/pertussis/clinical/diagnostic-testing/diagnosis-confirmation.html/. nia nieżywych organizmów. W tym okresie badania serologiczne mogą być alternatywą, po upływie zaś 4 tygodni znaczenie mają wyłącznie one. Materiałem do badania (posiewy, PCR) mogą być wymazy lub aspiraty pobierane z urzęsionego nabłonka dróg oddechowych tylnej ściany nosogardła. Wymazówki powinny zawierać alginian wapnia lub dakron. W bawełnianych i jedwabnych są natomiast kwasy tłuszczowe toksyczne dla Bordetella pertussis. Posiew Posiew i hodowla stanowią złoty standard diagnostyczny ze swoistością sięgającą 100%, niestety ze znacznie mniejszą czułością badania, wynoszącą zaledwie od 30 do 60% [13]. Czynniki wpływające na zmniejszenie czułości to przede wszystkim nieprawidłowa technika pobierania wymazów, trudne warunki hodowli, stosowanie antybiotyków, zbyt długi czas od pobrania do dostarczenia próbki do laboratorium, a także późny okres pobrania wymazu (po 2 tygodniach od wystąpienia pierwszych objawów). Pobrany wymaz musi być umieszczony na specjalnych mediach transportowych (agar Regan-Lowe lub agar Borget-Genou), zapobiegających rozwojowi pozostałej flory nosogardła. Wzrost na pożywce hodowlanej trwa zwykle od 7 do 10 dni. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Reakcja łańcuchowa polimerazy – PCR W Polsce badanie jest praktycznie niedostępne [14]. Będąc bardziej czułe niż posiew, pozwala na wykrywanie nawet pojedynczych bakterii, w tym również nieżywych pałeczek. Na wynik badania nie ma wpływu stosowana antybiotykoterapia i jest on dostępny po 1–2 dniach. Wady badania to relatywnie wysoki koszt, brak powszechnej dostępności, a także możliwość uzyskania wyników fałszywie dodatnich [15]. Centers for Disease Control (CDC) zaleca wykonywanie badania łącznie z posiewem jako uzupełniającego. Badania serologiczne (ELISA) W przebiegu zakażenia B. pertussis obserwuje się wytwarzanie przeciwciał klasy IgA, IgG i IgM skierowanych przeciwko różnym antygenom, przy czym pierwotna immunizacja obejmuje głównie przeciwciała IgG i IgM. Badania serologicz- ne polegają na porównywaniu stężenia przeciwciał przeciwkrztuścowych (IgA lub IgG) przeciwko toksynie krztuścowej (PT), włókienkowej hemaglutyninie (FHA), pertaktynie (PRN), fimbriom lub całym organizmom poddanym działaniu ultradźwięków w fazie ostrej i w fazie zdrowienia (powyżej 4 tygodni od pobrania pierwszej próbki surowicy). Interpretacja badań serologicznych Przeciwciała IgG. U starszych dzieci i dorosłych wzrost miana IgG może być wynikiem przebytego wcześniej zakażenia lub szczepienia. Dlatego dopiero potwierdzenie serokonwersji, czyli istotnego zwiększenia miana przeciwciał (zazwyczaj wzrost dwukrotny lub większy) wskazuje na zakażenie. Najbardziej swoiste dla krztuśca są przeciwciała przeciw PT. Pozostałe są wytwarzane w odpowiedzi na inne zakażenia bakteryjne (np.: FHA, PRN, przeciwko całym organizmom poddanym działaniu ultradźwięków). Nie zawsze udaje się wykonać badanie w fazie ostrej. Niekiedy pierwsza próbka jest pobierana już w okresie zdrowienia. Trudno wówczas zaobserwować narastanie miana przeciwciał. Dlatego panuje przekonanie, że stwierdzenie już w pojedynczej próbce miana przekraczającego określony próg albo zmniejszenia stężenia przeciwciał w fazie zdrowienia powinno być traktowane jako diagnostyczny wskaźnik [16]. Jeśli w okresie poprzedzających dwóch miesięcy pacjent nie był szczepiony przeciwko krztuścowi, to już zwiększone stężenie IgG przeciwko toksynie krztuścowej sugeruje świeże zakażenie. Przeciwciała IgA. Ponieważ nie utrzymują się po szczepieniu, ich obecność potwierdza świeże zakażenie (nie ma konieczności potwierdzenia serokonwersji). Po zakażeniu utrzymują się we krwi do kilku miesięcy. Przeciwciała IgM. Są miarodajnym wskaźnikiem w przypadku pacjentów nigdy nieszczepionych lub szczepionych w odległym czasie. Oznaczanie ich, dzięki możliwości badania IgG i IgA, uważane jest obecnie za niecelowe. Podobnie jak w przypadku IgG, dodatni wynik ma znaczenie wyłącznie przy potwierdzaniu serokonwersji. W sytuacji typowych objawów klinicznych oraz kontaktu pacjenta z chorym na krztusiec potwierdzony laboratoryjnie rozpoznanie jest pewne, nie jest zatem konieczne wykonywanie badań laboratoryjnych. Tabela 2. Antybiotyki zalecane w leczeniu i profilaktyce poekspozycyjnej krztuśca według grup wiekowych erytromycyna klarytromycyna trimetoprim-sulfametoksazol (TMP – SMX) Niemowlęta poniżej miesiąca lek zalecany, 10 mg/kg mc/dzień w pojedynczej dawce stosowanej przez 5 dni niepreferowana, leczenie wiąże się z wystąpieniem dziecięcego przerostowego zwężenia odźwiernika; wskazana jest wówczas, gdy nie ma dostępu do azytromycyny; 40 mg/kg/dzień w 4 dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni niezalecana (brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania) Niemowlęta w wieku od 1 do 5 miesięcy 10 mg/kg mc/dzień w pojedynczych dawkach stosowanych przez 5 dni 40 mg/kg mc/dzień w 4 dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni 15 mg/kg mc/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 7 dni przeciwwskazany u niemowląt poniżej 2. miesiąca; u niemowląt powyżej 2. miesiąca: TMP 8 mg/kg mc/dzień, SMX 40 mg/kg mc/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni Niemowlęta powyżej 6 miesięcy i dzieci 1. dnia 10 mg/kg mc w pojedynczej dawce (maks. 500 mg), następnie 5 mg/kg mc/dzień (maks. 250 mg) stosowanych do 5 dni 40 mg/kg mc/dzień w 4 dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni (dawka maksymalna 2 g/dzień) 15 mg/kg mc/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 7 dni (dawka maksymalna 1 g/dzień) TMP: 8 mg/kg mc/dzień, SMX: 40 mg/kg mc/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni Dorośli 2 g/dzień w 4 dawkach 1. dnia 500 mg, następnie 250 mg/dzień podzielonych stosowanych przez 7–14 dni stosowanych do 5 dni 1 g/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 7 dni TMP: 320 mg/dzień, SMX: 1600 mg/dzień w dwóch dawkach podzielonych stosowanych przez 14 dni Decydując się na badania serologiczne, należy pamiętać, że przeciwciała przeciwkrztuścowe zaczynają się pojawiać w surowicy krwi dopiero w 3.–4. tygodniu trwania choroby. Największe ich stężenie obserwuje sie po 7–8 tygodniach od zachorowania. Morfologia W badaniach tych można stwierdzić leukocytozę (20 000–30 000/ µl z przewagą limfocytów). U dorosłych jednak liczba leukocytów często jest prawidłowa. LECZENIE Zaobserwowano, że nawet bez zastosowania leczenia przyczynowego u większości pacjentów w ciągu 6 tygodni dochodzi do wyzdrowienia [17]. Wprowadzenie antybioty- przeciwwskazany u niemowląt poniżej 2. miesiąca życia (ryzyko kernicterus) koterapii w fazie nieżytowej zmniejsza wprawdzie czas utrzymywania się i nasilenia kaszlu, ale do rozpoznania w tym okresie u dorosłych i nastolatków dochodzi bardzo rzadko. Późniejsze włączenie leczenia nie ma już wpływu na objawy, ale przez skrócenie czasu zakaźności ogranicza rozprzestrzenianie się infekcji w środowisku. W związku z tym antybiotykoterapia przy objawach trwających krócej niż 2 tygodnie powinna być zawsze stosowana. Należy ją natomiast rozważyć w przypadku objawów utrzymujących się do 4 tygodni. W odniesieniu do pracowników ochrony zdrowia [18], kobiet w ciąży i osób pracujących z dziećmi zaleca się włączenie antybiotyku nawet do 8 tygodni od momentu pojawienia się kaszlu. Z wyboru są stosowane antybiotyki makrolidowe (tab. 2). Niektórzy chorzy, zwłaszcza ze współistniejącymi chorobami przewlekłymi, mogą wymagać hospitalizacji, tlenoterapii, a nawet mechanicznej wentylacji z powodu ciężkiego przebiegu choroby i ryzyka powikłań. nr 35 azytromycyna Lek alternatywny Lek pierwszego wyboru ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Grupa wiekowa 11 Krztusiec – i co dalej? 12 Tabela 3. Kalendarz szczepień przeciwkrztuścowych obowiązkowych i zalecanych Wiek Szczepienie przeciw Uwagi SZCZEPIENIA OBOWIĄZKOWE 2. miesiąc życia błonicy, tężcowi, krztuścowi – pierwsza dawka trzy dawki szczepienia podstawowego przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową (DTP) są podawane w odstępach 6–8 tygodniowych; u dzieci z przeciwwskazaniami do szczepienia przeciw krztuścowi szczepionką pełnokomórkową oraz u dzieci urodzonych przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży lub z masą urodzeniową poniżej 2500 g należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcowo-krztuścową z bezkomórkowym komponentem krztuśca (DTaP) – według wskazań producenta szczepionki; w przypadku orzeczenia przeciwwskazania do szczepienia przeciw krztuścowi należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcową (DT) 3.–4. miesiąc życia (po 6–8 tygodniach od poprzedniego szczepienia) błonicy, tężcowi, krztuścowi – druga dawka jw. 5.–6. miesiąc życia (po 6–8 tygodniach od poprzedniego szczepienia) błonicy, tężcowi, krztuścowi – trzecia dawka jw. 2. rok życia 16.–18. miesiąc życia błonicy, tężcowi, krztuścowi – czwarta dawka jw. Okres przedszkolny 6. rok życia błonicy, tężcowi, krztuścowi – pierwsza dawka przypominająca szczepionką przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi zawierającą bezkomórkowy komponent krztuśca (DTaP); należy zachować odstęp między dawkami przypominającymi szczepionki zgodnie ze wskazaniem jej producenta, jednak nie krótszy niż 5 lat 1. rok życia SZCZEPIENIA ZALECANE Młodzieży – zamiast dawką przypominającą szczepienia szczepionką tężcowobłoniczą (Td) Osobom powyżej 19. roku życia Osobom w podeszłym wieku, które ze względu na wykonywane zajęcia są narażone na zakażenie Ze wskazań epidemiologicznych osobom zatrudnionym na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 błonicy, tężcowi, krztuścowi szczepienie przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową ze zmniejszoną zawartością komponentu krztuścowego (dTap lub dTap/IPV) zaleca się: u dzieci po ukończeniu 7. roku życia, które nie otrzymały dawki przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowo-krztuścowej (DTaP) w 6. roku życia; u młodzieży w wieku 14. i 19. lat zamiast dawki przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowej (Td); wszystkim osobom dorosłym pojedynczą dawką przypominającą co 10 lat zamiast dawki przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowej (Td) Szczepienie jest podstawową metodą profilaktyki [19]. Jednak ani szczepienie, ani przebycie krztuśca nie zapewniają trwałej odporności. Może dochodzić do wielu zakażeń i zachorowań w ciągu życia, jednak kolejne mają łagodniejszy przebieg. Dostępne są dwie formy szczepionki przeciwkrztuścowej: z zabitych bakterii (wchodzi w skład szczepionki DTP obok toksoidów błonicy i tężca) oraz acelularna (DTaP). Obie są uważane za skuteczne – w 70–90% przypadków zapobiegają wystąpieniu ciężkich infekcji. Jednak szczepionka acelularna niesie za sobą mniejsze ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Wydaje się, że szczepionka z zabitych komórek zapewnia dłuższy okres utrzymywania się odporności [20]. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi szczepienia przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia z 31 października 2014 roku; Komunikat głównego inspektora sanitarnego z 30 października 2014 roku w sprawie programu szczepień ochronnych na rok 2015): szczepienia podstawowe przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi są wykonywane szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową (DTP lub DTaP) trzykrotnie, w odstępach 6–8 tygodni*, w 1. roku życia (szczepienie pierwotne) oraz raz w 2. roku życia (szczepienie uzupełniające). Pierwsza dawka szczepionki jest podawana w 2. miesiącu życia, po 6–8 tygodniach* od szczepienia przeciw gruźli- * W zależności od wskazań producenta szczepionki. ZAPOBIEGANIE cy i WZW typu B, jednocześnie z drugą dawką szczepionki przeciw WZW typu B. Druga dawka – na przełomie 3. i 4. miesiąca życia (po 6–8 tygodniach* od szczepienia poprzedniego), jednocześnie ze szczepionką przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Trzecia dawka – w 5. miesiącu życia (po 6–8 tygodniach* od szczepienia poprzedniego), jednocześnie z drugą dawką szczepionki przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Dawka czwarta – w 16.–18. miesiącu życia, jednocześnie ze szczepionką inaktywowaną przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV); u dzieci z trwałymi przeciwwskazaniami do szczepienia przeciw krztuścowi szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową z pełnokomórkowym komponentem krztuśca oraz u dzieci urodzonych przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży lub z masą urodzeniową poniżej 2500 g w szczepieniach podstawowych należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcowo-krztuścową z bezkomórkowym komponentem krztuścowym (DTaP) – trzykrotnie w 1. roku życia i raz w 2. roku życia, według cyklu podanego wyżej. Natomiast w przypadku orzeczenia trwałego przeciwwskazania do szczepienia przeciw krztuścowi należy zastosować szczepionkę błoniczo-tężcową (DT) dwukrotnie w 1. roku życia i raz w 2. roku życia*. Wówczas w 2. miesiącu życia trzeba podać szczepionkę przeciw WZW typu B, a po 6–8 tygodniach* zaszczepić jednocześnie pierwszą dawką szczepionki błoniczo-tężcowej (DT) i pierwszą dawką szczepionki przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV). Po następnych 6–8 tygodniach* trzeba podać: drugą dawkę szczepionki błoniczo-tężcowej (DT) i jednocześnie drugą dawkę szczepionki przeciw ostremu nagminnemu porażeniu dziecięcemu (poliomyelitis) (IPV); ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Poza leczeniem infekcji istotne jest postępowanie łagodzące kaszel, który wynika głównie z uszkodzenia urzęsionego nabłonka dróg oddechowych i mikroaspiracji wydzieliny z górnych dróg oddechowych do krtani. Ustąpienie kaszlu możliwe jest dopiero po odbudowaniu uszkodzonych komórek. Nie potwierdzono dotychczas skuteczności żadnej terapii objawowej w łagodzeniu tych dolegliwości. Nie ma także dowodów na wpływ leków przeciwhistaminowych, beta2-mimetyków czy immunoglobulin przeciwkrztuścowych. nr 35 13 Krztusiec – i co dalej? 14 szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi ze zmniejszoną zawartością toksoidu błoniczego i komponentu krztuścowego (dTap) można stosować u dzieci po ukończeniu 7. roku życia, które nie otrzymały dawki przypominającej szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (DtaP) w 6. roku życia. W niektórych grupach zaleca się podawanie dawek przypominających. Dotyczy to przede wszystkim: dzieci do 8. roku życia, które nie zostały objęte pełnym obowiązkowym cyklem szczepienia; młodzieży w wieku 14–19 lat (jedna dodatkowa dawka); dorosłych spełniających następujące warunki: - obecny lub planowany bliski kontakt z niemowlętami (przyszli rodzice, dziadkowie); - personel medyczny opiekujący się noworodkami, niemowlętami i dziećmi; - personel żłobków, przedszkoli, szkół, domów dziecka i innych placówek zajmujących się długotrwałą opieką nad dziećmi, jak również osobami dorosłymi; - kobiety w ciąży, optymalnie w III trymestrze; dawkę przypominającą powinny otrzymać wszystkie pacjentki, które nie były szczepione w ciągu ostatnich 10 lat; - dorośli, którzy chcą zmniejszyć ryzyko zachorowania na krztusiec. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 PROFILAKTYKA POEKSPOZYCYJNA KRZTUŚCA Zalecana jest w związku z bliskim kontaktem z chorym na krztusiec. Bliski kontakt definiuje się jako przebywanie w pozycji twarzą w twarz w odległości około metra od osoby chorej, a także w tym samym zamkniętym pomieszczeniu w małej odległości od objawowego chorego przez co najmniej godzinę. Również osoby mające bezpośredni kontakt z wydzieliną z układu oddechowego, z nosa i jamy ustnej są uważane za osoby mające bliski kontakt. W pewnych grupach pacjentów rozważa się nawet chemioprofilaktykę. Dotyczy to chorych o dużym ryzyku zachorowania i śmiertelności, w tym niemowląt oraz pacjentów z przewlekłymi schorzeniami układu oddechowego i zaburzeniami odporności. Antybiotykoterapia profilaktyczna nie różni się od stosowanej w leczeniu krztuśca, a włączenie jej w ciągu 3 tygodni od pojawienia się kaszlu u chorego (po kontakcie) potencjalnie zapobiega objawowej infekcji [21]. Uwaga! Klarytromycyna jest bezwzględnie przeciwwskazana u kobiet w ciąży. Niezależnie od chemioprofilaktyki pacjenci eksponowani na pałeczki krztuśca, którzy nie byli objęci pełnym szczepieniem, powinni być ściśle kontrolowani pod kątem objawów rozpoczynającego się zakażenia. Immunizacja po ekspozycji, zarówno bierna z użyciem immunoglobulin, jak i aktywna (szczepienie przeciw krztuścowi), nie zapobiega rozwojowi objawowego zakażenia [22]. * W zależności od wskazań producenta szczepionki. Izolacja chorych Wskazana jest przez 3 tygodnie od wystąpienia napadowego kaszlu. Zastosowanie antybiotykoterapii skraca okres zakaźności, a tym samym wskazań do izolacji pacjenta do 5 dni od włączenia leczenia. PROBLEMY I CIEKAWE PRZYPADKI KLINICZNE Profilaktyka Ewentualne problemy rozpoczynają się już na etapie szczepień profilaktycznych w okresie dzieciństwa. Coraz aktywniejsze ruchy antyszczepionkowe powodują, że nieświadomi zagrożenia rodzice rezygnują z tej najskuteczniejszej formy profilaktyki, narażając nie tylko własne dzieci na potencjalnie śmiertelne zagrożenie, lecz przyczyniając się także do rozprzestrzeniania się zakażenia w środowisku. Oto kilka zasadniczych pytań, które nasuwają się w związku z profilaktyką krztuśca. Czy chorego, który przechorował krztusiec, należy szczepić preparatem Tdap? Szczepionka Tdap to preparat trójskładnikowy zawierająT), inaktywowaną toksynę cy inaktywowaną toksynę tężca (T d) oraz antygeny pałeczki krztuśca, czyli bezkobłonicy (d mórkowy komponent krztuścowy w zmniejszonej dawce (aap). W przypadku pacjenta, który przebył bezobjawową infekcję, nie ma wskazań do szczepienia. Podobnie jak po immunizacji czynnej szczepionką przez kilka lat będzie się utrzymywać odporność na zakażenie. Jeśli istotne jest uzyskanie odporności na tężec lub błonicę (np. w związku z planowanymi podróżami), można wybrać inne szczepionki: poliwalentną przeciwtężcową (T) lub przeciwtężcowo-przeciwbłoniczą (Td). W sytuacji gdy chory chce się uchronić przed ponownym zachorowaniem, należy zalecić szczepienia przypominające. Pierwsze powinno się wykonać 10 lat od potwierdzonego zachorowania, a kolejne co 10 lat jedną dawką przypominającą szczepionki Tdap. Czy chorego, który miał bliski kontakt z osobą chorą na krztusiec, należy profilaktycznie zaszczepić szczepionką Tdap? Zarówno bierna (immunoglobuliny), jak i aktywna (szczepienie) immunizacja po zakażeniu nie zapobiega rozwojowi aktywnej infekcji. Jedynym skutecznym i zalecanym postępowaniem jest zastosowanie antybiotykoterapii. Powinna ona jednak w przypadku bezobjawowego pacjenta być zastosowana nie później niż w okresie 3 tygodni od momentu pojawienia się kaszlu po kontakcie z chorującym na krztusiec. Nie ma natomiast znaczenia, czy u osoby, która miała kontakt z zakażonym, wystąpią objawy (np. w fazie nieżytowej), czy też nie. Ryc. 2. Miano przeciwciał klasy IgG i IgA od pojawienia się pierwszych objawów do całkowitego wygaśnięcia infekcji. Oprócz średniej przedstawiono górne i dolne kwartyle. 350 Średnia IgG IU/ml Q25 IgG Q75 IgG Q25 IgA Q75 IgA 15 300 250 200 150 100 50 0 70 Średnia IgA IU/ml 60 50 40 30 20 10 0 1 32 60 91 121 152 182 213 Sytuacja kliniczna 2. 57-letnia kobieta zgłosiła się na wizytę, ponieważ kolega z pracy, u którego rozpoznano krztusiec, zgodnie z zaleceniem lekarza powiedział współpracownikom o możliwości zakażenia i doradził zgłoszenie się na badania. Kaszel utrzymywał się u niego przez około 18 dni. Chora od wielu lat pali papierosy, a od około roku rozpoznano u niej łagodne POChP. Od pół roku praktycznie stale występuje poranny kaszel z wykrztuszaniem białej lub Ponieważ okres inkubacji B.pertussis trwa od 7 do 21 dni, chora może już być zakażona i mimo braku objawów stanowić zagrożenie dla swojego trzymiesięcznego wnuczka. Dopiero po pełnych 5 dniach antybiotykoterapii będzie mogła ponownie bezpiecznie opiekować się niemowlęciem. Z tego samego powodu przez pierwszych 5 dni powinna unikać kontaktu z otoczeniem (zwolnienie z pracy). Ze względu na to, że w tym okresie badania serologiczne nie potwierdzą rozpoznania (narastanie miana przeciwciał obserwowane jest od 3. lub 4. tygodnia od zakażenia), na wyniki posiewu wymazu z nosogardła trzeba czekać ponad 7 dni, a badanie metodą PCR jest niedostępne w codziennej praktyce, wykonywanie badań diagnostycznych nie ma zatem znaczenia dla ustalenia postępowania. Niemowlę powinno być obserwowane (nie można wykluczyć zakażenia). W przypadku pojawienia się objawów rozpoczynającej się infekcji (faza nieżytowa) rozpoznanie krztuśca należy uznać za prawdopodobne i włączyć odpowiednie leczenie (z wyboru – azytromycyna). ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Sytuacja kliniczna 1. 55-letnia ogólnie zdrowa kobieta zgłosiła się na wizytę z następującym problemem: koleżanka, z którą pracuje w jednym gabinecie, od 2 tygodni miała nasilony, napadowy kaszel, a obecnie jest na zwolnieniu, ponieważ rozpoznano u niej zakażenie krztuścem. Pacjentka popołudniami opiekuje się trzymiesięcznym wnukiem. Wprawdzie czuje się dobrze, ale ma wątpliwości dotyczące możliwości zakażenia się chorobą (kiedy powinny pojawić się pierwsze objawy?), jak również opieki nad wnukiem (możliwość zarażenia dziecka). Chciałaby również potwierdzić obecność zakażenia (wykonać badania). Zgodnie z sugestią Tiwari i wsp. [5] decyzję o wdrożeniu profilaktyki poekspozycyjnej podejmuje się po rozważeniu zakaźności chorego oraz intensywności ekspozycji, potencjalnych następstw krztuśca o ciężkim przebiegu u osoby narażonej oraz możliwości wtórnej ekspozycji kolejnych osób z grupy zwiększonego ryzyka (np. niemowląt). W opisywanym przypadku chora koleżanka miała intensywny kaszel i znajdowała się w początkowej, najbardziej zakaźnej fazie choroby. Kontakt był bliski. Dodatkowo była prawdopodobna wtórna ekspozycja niemowlęcia. Zastosowanie profilaktyki poekspozycyjnej u bezobjawowego pacjenta w ciągu 3 tygodni od pojawienia się kaszlu u pierwszej osoby po bliskim kontakcie, u którego rozpoznano krztusiec, może zapobiec objawowemu zakażeniu. Zalecenia te wyraźnie wskazują na potrzebę zastosowania chemioprofilaktyki u omawianej pacjentki. Z wyboru będzie to azytromycyna (o ile chora nie ma przeciwwskazań do przyjmowania tego leku). nr 35 Dni od pojawienia się objawów ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Krztusiec – i co dalej? 16 szarawej wydzieliny. W ostatnim czasie kaszel nie zmienił intensywności i charakteru, nie pojawiły się również żadne inne objawy sugerujące rozpoczynającą się infekcję. W badaniu przedmiotowym nie pojawiły się nowe zmiany – podobnie jak poprzednio stwierdzono ustępujące po kaszlu pojedyncze furczenia. Podobnie jak w przypadku opisanej wcześniej pacjentki, i w tym należy uznać, że chora miała bliski kontakt z osobą chorującą na krztusiec. Przy czym ekspozycja trwała około 3 tygodni. Nie ma więc wątpliwości, że u pacjentki należy wdrożyć chemioprofilaktykę i zalecić unikanie kontaktu z innymi osobami przez 5 dni od włączenia leczenia. W diagnostyce należy uwzględnić wykonanie pierwszego pobrania krwi na badania serologiczne (przeciwciała klasy IgG i IgA). Kolejne można zaplanować za minimum 4 tygodnie. Osoby z bliskiego kontaktu pacjentki (np. domownicy) powinni być obserwowani pod kątem pojawienia się niepokojących objawów, które mogłyby wskazywać na fazę nieżytową zakażenia B.pertussis. Sytuacja kliniczna 3. 40-letni pacjent zgłosił się z powodu trwającego od ponad 3 miesięcy suchego kaszlu. W wywiadzie internistycznym nie stwierdzono żadnych obciążeń. Nie przyjmuje przewlekle żadnych leków. Kaszel pojawił się w trakcie infekcji gorączkowej, z powodu której zażywał amoksycylinę z kwasem klawulanowym (2x1/7 dni). Po leczeniu ustąpiła gorączka, ale utrzymuje się kaszel, obecnie mniej nasilony niż na początku, ale utrudniający codzienne funkcjonowanie, przede wszystkim wybudzający pacjenta w nocy. Przed 3 miesiącami zlecono badania w kierunku zakażenia B. pertussis: wynik badania na przeciwciała IgG był dodatni, IgA – ujemny. Nie zalecono powtórzenia badania. Nie włączono również antybiotykoterapii celowanej na zakażenie krztuścem. Zgłosił się z zamiarem wykonania testów skórnych, ponieważ przypuszczał, że przyczyną dolegliwości może być alergia. Powyżej opisano, w jaki sposób interpretować wyniki badań serologicznych u pacjentów z podejrzeniem zakażenia B. pertussis. Warto przypomnieć, że jeśli w okresie poprzedzających 2 miesięcy pacjent nie był szczepiony przeciwko krztuścowi, to już stwierdzenie zwiększonego stężenia IgG przeciwko toksynie krztuścowej sugeruje świeże zakażenie. Na rycinie 2 zobrazowano, jak zachowuje się stężenie przeciwciał IgG i IgA od momentu pojawienia się pierwszych objawów. Śledząc wykresy oznaczone kolorem czerwonym, można zauważyć, że występują przedziały czasowe, w których stężenie przeciwciał IgA jest już (albo ponownie) prawidłowe przy istotnie zwiększonym mianie przeciwciał IgG. W opisanym przypadku pacjent powinien być leczony w kierunku zakażenia B. pertussis. Należało także zaplanować wykonanie kontrolnych badań serologicznych po minimum 4 tygodniach. Mimo że w badaniach nie wykazano skuteczności wielu preparatów, praktyka kliniczna wskazuje na umiarkowaną skuteczność podawania dużych dawek wziewnych glikokortykosteroidów. Powinny one być podawane przez kilka – kilkanaście tygodni aż do całkowitego ustąpienia kaszlu. Na pewno warto też zwrócić uwagę na inne schorzenia, które mogą prowadzić do zaostrzenia dolegliwości, w tym przede wszystkim na chorobę refluksową przełyku. Dołączająca się mikroaspiracja treści pokarmowej może istotnie przedłużać występujące objawy. Dużą poprawę można często uzyskać dzięki zastosowaniu inhibitorów pompy protonowej. Jeśli w czasie miesięcznej obserwacji nie nastąpi istotna poprawa, należy szukać innych przyczyn kaszlu, w tym przede wszystkim należy wykonać rtg. klatki piersiowej (z oceną PA+bok). Można również rozważyć przeprowadzenie badań serologicznych w kierunku zakażenia Mycoplasma i Chlamydia pneumoniae. U chorego nie ma obecnie wskazań do rozpoczęcia diagnostyki alergologicznej. PODSUMOWANIE W codziennej praktyce coraz częściej jest rozpoznawany krztusiec. Zazwyczaj, niestety, chorzy zgłaszają się po pomoc za późno, kiedy niepotrzebne jest już leczenie, a jedynym, niepokojącym objawem jest suchy, męczący kaszel. Do późnego rozpoznania dochodzi często z winy pacjenta. Nietypowy przebieg choroby powoduje, że objawy nie są alarmujące – kaszel nie jest tak nasilony jak u dzieci, rzadko występuje gorączka. Powoduje to, że często w momencie rozpoznania nie ma już sensu włączanie antybiotykoterapii, a pacjent w najbardziej zakaźnym okresie mógł przenieść infekcję na dużą grupę osób. Problemem jest niekiedy także błędna interpretacja przez lekarzy wyników zleconych badań. Poza tym często nie wskazują pacjentowi, by poinformował otoczenie o konieczności, jeśli już nie natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, to przynajmniej obserwowania objawów. Należy również pamiętać o potrzebie zgłaszania każdego nowego rozpoznania zakażenia krztuścem do powiato- PIŚMIENNICTWO 1. Paisley R.D., Blaylock J., Hartzell J.D.: Krztusiec u osób dorosłych – przypomnienie o powracającej chorobie. Am. J. Med. 2012; 125: 141-143. Szczepienia. Med. Prakt. 2012; 04. 2. Paddock C.D., Sanden G.N., Cherry J.D. et al.: Pathology and pathogenesis of fatal Bordetella pertussis infection in infants. Clin Infect Dis 2008; 47:328. 3. Althouse B.M., Scarpino S.V.: Asymptomatic transmission and the resurgence of Bordetella pertussis. BMC Med. 2015; 13:146. 4. Mattoo S., Cherry J.D.: Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 8: 326-382. 5. Tiwari T., Murphy T.V., Moran J.: National Immunization Program, CDC. Recommended antimicrobial agents for the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis: 2005 CDC Guidelines. MMWR Recom. Rep. 2005; 54:1. 6. Cherry J.D.: The epidemiology of pertussis: a comparison of the epidemiology of the disease pertussis with the epidemiology of Bordetella pertussis infection. Pediatrics 2005; 115:1422. 7. Jenkinson D.: Duration of effectiveness of pertussis vaccine: evidence from a 10 year community study. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1988; 296:612. 8. Warfel J.M., Zimmerman L.I., Merkel T.J.: Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2014; 111:787. Data nadesłania pracy: 10.12.2015 r. Data dopuszczenia pracy do druku: 15.12.2015 r. nr 35 Stacje sanitarno-epidemiologiczne mają zwykle możliwość oceny zakażenia krztuścem! W Warszawie stacja taka mieści się przy ul. Żelaznej 79, tel. 22 654 78 59, 22 620 90 01 (06). Może zgłosić się do niej każdy chory z podejrzeniem krztuśca. Jeśli jest to faza kataralna choroby (pierwsze 2 tygodnie od zakażenia), to wskazane jest pobranie wymazu z gardła i ocena bakteriologiczna (zwykle badanie, po ocenie lekarza epidemiologa na miejscu w stacji sanitarno-epidemiologicznej, jest bezpłatne). Jeśli upłynęły 2 tygodnie od zakażenia (faza kaszlowa), wskazane jest pobranie krwi do oznaczenia przeciwciał [IgA, IgG, IgM (?)]. Konieczne są dwukrotne badania, tym razem odpłatne (około 45 zł kosztuje jedno oznaczenie). Chorych można kierować do stacji sanitarno-epidemiologicznych na wymienione badania. Odpowiednie wzory skierowań znajdują się na stronach internetowych tych instytucji. Pacjenci mogą zgłaszać się także bez skierowania, jednak wówczas są one odpłatne. Czas oczekiwania na wyniki wynosi około 2 tygodni. Oznaczenia są wykonywane zwykle raz w tygodniu (w Warszawie przy ul. Żelaznej w każdy czwartek). 17 Ważne informacje 9. World Health Organization. WHO-recommended surveillance standard of pertussis. http://www.who.int/immunization_monitoring/diseases/pertussis_surveillance/en/index.html/. 10. Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis (Whooping Cough). Surveillance & Reporting. http://www.cdc.gov/pertussis/surv-reporting.html/. 11. Patriarca P.A., Biellik R.J., Sanden G. et al.: Sensitivity and specificity of clinical case definitions for pertussis. Am. J. Public Health 1988; 78:833. 12. National Notifiable Diseases Surveillance System (NNDSS). Pertussis (Whooping Cough) (Bordetella pertussis): 2014 Case Definition. Centers for Disease Control and Prevention. http://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/pertussis/case-definition/2014/. October 1, 2014. 13. Young S., Anderson G., Mitchell P.: Laboratory observations during an outbreak of pertussis. Clin. Microbiol. Newsletter 1987; 9:176. 14. Paradowska-Stankiewicz I., Rudowska J.: Krztusiec w Polsce w 2010 roku. Przegl. Epidemiol., 2012; 2: 211. 15. Fry N.K., Tzivra O., Li Y.T. et al.: Laboratory diagnosis of pertussis infections: the role of PCR and serology. J. Med. Microbiol. 2004; 53:519. 16. Simondon F., Iteman I., Preziosi M.P. et al.: Evaluation of an immunoglobulin G enzyme-linked immunosorbent assay for pertussis toxin and filamentous hemagglutinin in diagnosis of pertussis in Senegal. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998; 5:130. 17. Kwantes W., Joynson D.H., Williams W.O.: Bordetella pertussis isolation in general practice: 1977-79 whooping cough epidemic in West Glamorgan. J. Hyg. (Lond) 1983; 90:149. 18. Kuchar E., Nitsch-Osuch A., Szenborn L.: Krztusiec jako choroba zakaźna pracowników ochrony zdrowia – przypadek kliniczny z komentarzem. Med. Pracy 2013; 64(5): 731-739. 19. Zalecenia Polskiej Grupy Ekspertów ds. szczepień przeciwko krztuścowi dotyczące wskazań do stosowania skojarzonych szczepionek przeciwkrztuścowych (dTpa) u starszych dzieci, młodzieży i dorosłych. (marzec 2010). 2010, 1. 20. Centers for Disease Control and Prevention. Vaccines and Immunizations. Pertussis. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. The Pink Book: Course Textbooks, 12th ed, 2011. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/pert.html/. 21. Halperin S.A., Smith B., Russell M. et al.: An adult formulation of a five-component acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids is safe and immunogenic in adolescents and adults. Vaccine 2000; 18:1312. 22. Pertussis, Parapertussis (Whooping cough). In: Control of Communicable Diseases Manual, 17th ed., Chin J. (ed.), American Public Health Association, Washington, DC 2000. P.34. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA wych i wojewódzkich stacji sanitarno-epidemiologicznych oraz Państwowego Zakładu Higieny. 18 PROBLEMY ZWIĄZANE Z DEFINICJĄ ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ PROBLEMS WITH DEFINITION OF SEVERE AND DIFFICULT ASTHMA Dr med. Joanna Mazurek Dr med. Ewa Więsik-Szewczyk ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 ZAKŁAD IMMUNOLOGII I ALERGOLOGII KLINICZNEJ CSK MON WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY W WARSZAWIE kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk STRESZCZENIE SUMMARY Mimo że astma ciężka dotyczy tylko niewielkiego odsetka (około 5–10%) populacji wszystkich chorych na astmę, stanowi poważny problem zdrowotny. W konsekwencji złej kontroli choroby, wynikającej z niewłaściwego leczenia lub oporności na terapię, może ona odpowiadać za zwiększoną zachorowalność oraz przedwczesne zgony. Sprawia to, że ten typ astmy jest jednym z najbardziej kosztochłonnych schorzeń przewlekłych, absorbujących ogromne środki systemów opieki zdrowotnej. Ponadto jest on wciąż słabo poznany i często trudny do leczenia. Brak jednolitej i powszechnie obowiązującej definicji ciężkiej astmy stwarza trudności w prowadzeniu badań klinicznych oraz w szacowaniu skali problemu. Subpopulacja tych chorych jest heterogenna. Powoduje to problemy z dokładnym jej zdefiniowaniem. Od wielu lat grono ekspertów pracuje nad definicją ciężkiej astmy, jednak nie zajęto dotychczas jednoznacznego stanowiska. Zwykle choroba ta jest określana na podstawie poziomu kontroli, stopnia leczenia i oporności na terapię oraz potencjalnego ryzyka niekorzystnego przebiegu lub działań niepożądanych związanych z postępowaniem terapeutycznym. Termin „astma ciężka” obejmuje co najmniej trzy niejednorodne grupy pacjentów, z których każda stanowi odrębne wyzwanie kliniczne, to jest chorych na astmę ciężką nieleczonych, na astmę ciężka trudną do leczenia oraz na astmę oporną na leczenie. Wśród nich są też chorzy na astmę niedostatecznie leczoną albo trudną do zdiagnozowania lub kontroli. Dlatego też wydaje się istotne rozróżnienie astmy problematycznej i trudnej czy astmy problematycznej i opornej na terapię. Zastosowanie odpowiedniego algorytmu postępowania, wyodrębniającego chorych na astmę ciężką oporną, pozwoli na dokładniejsze zbadanie tego fenotypu choroby i ułatwi zastosowanie nowoczesnych terapii celowanych. Although severe asthma affects only a small percentage (about 5–10%) of the asthma population, these patients pose major health problem. As the consequence of poor control of the disease due to inadequate treatment or resistance to therapy, severe asthma can cause considerable morbidity and premature death. It makes that these type of the disease is one of the most costly chronic conditions, absorbing substantial founds in healthcare systems. Moreover this asthma phenotype remains poorly understood and frequently difficult to treat. The lack of a unified and universally applicable definition of severe asthma creates some difficulties in research of the disease and estimating the scale of the problem. Subpopulation of patients with severe asthma is very heterogeneous. Thus there are some obstacles with precise definition of this issue. A wide circle of experts has been working on the definition of severe asthma for many years but the clear position has not been available yet. Generally severe asthma is defined by level of current clinical control, level of treatment and the treatment resistance and potential risk due to adverse course of the disease or events related to the therapy. The term – severe asthma – includes at least three inhomogeneous groups of patients, each carrying different clinical challenges: patients with untreated severe asthma, patients with difficult-to-treat severe asthma and patients with treatment resistant severe asthma. Among them there are also patients with inadequate treated asthma or difficult-to-diagnose asthma, or difficult-to-control asthma. It seems to be essential the differentiation between problematic and difficult asthma or problematic and severe refractory asthma. A systematic algorithmic approach to the evaluation of patients presenting symptoms of severe refractory asthma may help to investigate this asthma phenotype and facilitates the application of novel, targeted therapies. Słowa kluczowe: astma ciężka, astma trudna, astma oporna na leczenie, definicje Key words: severe asthma, difficult asthma, refractory asthma, definitions 19 Najnowsza wersja definicji astmy – raport GINA, aktualizacja z 2014 roku Astma jest heterogenną chorobą, zwykle charakteryzującą się przewlekłym zapaleniem występującym w drogach oddechowych. Definiuje ją zespół objawów ze strony układu oddechowego, takich jak: świszczący oddech, duszność, uczucie ucisku w klatce piersiowej i kaszel o zmiennej częstości i nasileniu, związanych z różnego stopnia ograniczeniem przepływu powietrza wydechowego przez drogi oddechowe. nr 35 Tabela 1. Definicja astmy według raportu GINA (Global Initiative for Asthma) z 2014 roku [2] W obowiązującym do 2014 roku raporcie GINA (Global Initiative for Asthma) przedstawiono rozbudowaną definicję zawierającą odniesienia do patogenezy, a także klinicznego charakteru choroby. Zastosowanie tej definicji zarówno do celów epidemiologicznych, jak i w praktyce klinicznej było niemożliwe ze względu na jej złożoność. Aktualny raport GINA z 2014 roku zawiera znacznie skróconą definicję, bez szczegółowych odwołań do elementów patomorfologicznych zapalenia alergicznego, jednocześnie uwypuklając heterogenny charakter choroby, co wskazuje na uznanie poszczególnych fenotypów za podstawę do określonego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Według najnowszej definicji zaakceptowanej przez GINA (tab. 1) astma to heterogenna choroba, zwykle charakteryzująca się przewlekłym zapaleniem dróg oddechowych, z określonym zespołem objawów klinicznych ze strony układu oddechowego, takich jak świsty, duszności, ucisk w klatce piersiowej i kaszel, o zmiennej częstości i nasileniu, z towarzyszącym ograniczeniem przepływu powietrza różnego stopnia przez drogi oddechowe. Ta modyfikacja definicji astmy jest jednym z elementów aktualizacji raportu GINA, mającej na celu uczynienie z niego narzędzia bardziej przydatnego w codziennej praktyce klinicznej [2]. STOPIEŃ CIĘŻKOŚCI I STOPIEŃ KONTROLI CHOROBY – ZNACZENIE W DEFINIOWANIU ASTMY Biorąc pod uwagę praktyczne aspekty, autorzy najnowszego raportu GINA zdecydowali po wielu latach o zmianie nie tylko ogólnej definicji astmy, lecz podjęli także próbę określenia, czym jest astma ciężka, trudna do leczenia i oporna na terapię. Precyzyjne zdefiniowanie astmy jako jednostki chorobowej stanowi problem od wielu dziesięcioleci. Jej definicja ulegała wielokrotnym modyfikacjom, ale żadna z wersji nie oddawała w pełni charakteru schorzenia o wieloczynnikowej patogenezie i różnorodnym obrazie klinicznym. Temat ten dyskutowano na spotkaniach ekspertów i w piśmiennictwie. Doczekał się nawet humorystycznej wersji, w której ukazano problem w następujący sposób: astma jest jak miłość – wszyscy wiedzą, co to jest, ale nikt nie potrafi jej zdefiniować (Asthma is like love – everybody knows what it is but nobody can define it.) [1]. Większość badaczy oraz specjalistów zajmujących się na co dzień badaniem zjawisk związanych z astmą zgodziłaby się zapewne z tym stwierdzeniem. Takie ujęcie zagadnienia nie rozwiązuje jednak problemu – konieczne jest precyzyjne zdefiniowanie choroby. NOWA DEFINICJA ASTMY GINA 2014 – INNOWACJA PRZEZ UPROSZCZENIE? ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Mazurek J., Więsik-Szewczyk E.: Problemy związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej. Al. Imm. Wsp. 2015; 35:18. Problemy związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej 20 Tabela 2. Definicja stopni kontroli astmy według GINA 2014 z uwzględnieniem czynników ryzyka niepomyślnego przebiegu choroby Ocena kontroli astmy według GINA 2014 (u chorych powyżej 6. roku życia) Ocena kontroli objawów W okresie ostatnich 4 tygodni kontrolowana Objawy astmy występujące w ciągu dnia częściej niż dwa razy w tygodniu Przebudzenia nocne spowodowane objawami astmy Potrzeba przyjmowania leku doraźnego częściej niż dwa razy w tygodniu * brak Ograniczenie aktywności życiowej brak Stopień kontroli astmy częściowo niekontrolowana kontrolowana brak brak 1–2 spośród wymienionych 3–4 spośród wymienionych Ocena czynników ryzyka niepomyślnego przebiegu choroby Czynniki ryzyka zaostrzenia astmy Intubacja z powodu zaostrzenia astmy Objawy astmy niekontrolowanej Jedno lub więcej zaostrzeń w ciągu ostatnich 12 miesięcy Mała wartość FEV1 (mierzona na początku leczenia, po 3 – 6 miesiącach od stabilizacji stanu klinicznego i okresowo w dowolnym momencie) Nieprawidłowa technika inhalacji leków i (lub) zła współpraca w trakcie leczenia Palenie tytoniu Otyłość Ciąża Eozynofilia we krwi obwodowej Czynniki ryzyka utrwalonej obturacji Brak leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami Palenie tytoniu Zawodowa ekspozycja na alergeny Hipersekrecja śluzu Eozynofilia krwi obwodowej Czynniki ryzyka polekowych działań niepożądanych Częste lub ciągłe leczenie glikokortykosteroidami systemowymi Wysokie dawki wGKS Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów P450 ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 * Z wyjątkiem zażywania SABA (krótko działający beta2-mimetyk) przed planowanym wysiłkiem [2]. Do końca lat 90. ubiegłego wieku astmę ciężką charakteryzowano według zaleceń GINA, uwzględniając liczbę i stopień nasilenia objawów klinicznych, w tym liczbę nocnych wybudzeń z jej powodu, zużycie leków doraźnych oraz określone kryteria spirometryczne: dobową zmienność PEF (peak ekspiratory flow) powyżej 30%, a także zmniejszenie wartości FEV1 (forced expiratory volume in one second – natężona objętość pierwszosekundowa) poniżej 60% wartości należnej. Wartości tych wskaźników należało określać u chorych przed włączeniem leczenia, co z praktycznego punktu widzenia rzadko się udawało. O ile odpowiednio szczegółowe wywiady były pomocne w retrospektywnym ustaleniu danych klinicznych, o tyle niemożliwe było zazwyczaj odtworzenie wyników pomiarów spirometrycznych z tego okresu. Oparta na tych założeniach definicja astmy ciężkiej nie uwzględniała odpowiedzi pacjenta na leczenie, pomijając problem astmy trudnej do leczenia i opornej na klasyczne sposoby terapii. Dodatkowo, stosując wymienione kryteria, błędnie można było uznać za astmę ciężką lżejsze postacie choroby w okresie zaostrzenia [3]. W aktualizacji GINA z 2007 roku zwrócono uwagę na ograniczone zastosowanie w praktyce klinicznej dotychczasowego podziału na stopnie ciężkości astmy, opisującego sytuacje czysto hipotetyczne. Zalecono, aby w postępowaniu terapeutycznym kierować się raczej stopniem kontroli choroby, który określały wskaźniki kliniczne (liczba objawów pojawiających się w ciągu dnia, występowanie przebudzeń nocnych, częstość stosowania doraźnego leku, ograniczenie aktywności życiowej, obecność zaostrzeń oraz wartości parametrów spirometrycznych w odniesieniu do normy) [3]. Tabela 3. Definicje astmy trudnej do leczenia, opornej na leczenie oraz ciężkiej według raportu GINA z 2014 roku [2] 21 Astma trudna do leczenia – nie można kontrolować choroby z powodu dodatkowych czynników niezależnych od niej, np.: braku współpracy podczas terapii, źle leczonych schorzeń współistniejących, stałej ekspozycji na alergeny Astma oporna na leczenie – może być rozpoznana wówczas, gdy nie ma wątpliwości, że postawiono prawidłową diagnozę, natomiast nie udaje się nawet częściowo kontrolować jej przebiegu po zastosowaniu maksymalnych dawek leków (w tym wGKS w połączeniu z LABA oraz innymi lekami kontrolującymi, w tym sysGKS) oraz po uwzględnieniu w terapii chorób współistniejących. Do tej grupy zalicza się także chorych, u których przy próbie redukcji dawek leków następuje utrata kontroli astmy Astma ciężka – obejmuje astmę oporną na leczenie i trudną do leczenia w przypadkach, gdy zweryfikowano diagnozę, zoptymalizowano postępowanie w chorobach współistniejących oraz objęto kontrolą wszystkie czynniki mogące wpływać na przebieg tej patologii Tabela 4. Definicja astmy ciężkiej u chorych powyżej 6. roku życia według ERS/ATS Task Force Report 2014 [4] Astma ciężka – wymaga leczenia zgodnie z wytycznymi GINA według stopnia 4–5 (wysokie dawki wGKS w połączeniu z LABA, LTRA* i teofiliną) w ciągu ostatniego roku lub stosowania sysGKS przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy w celu uzyskania kontroli astmy lub jeśli pozostaje niekontrolowana mimo zastosowania takiego profilu leczenia. Obejmuje: astmę niekontrolowaną, definiowaną jako spełnienie co najmniej jednego z następujących warunków: – zła kontrola objawów: ACQ** stale > 1,5; ACT*** < 20 lub według innych przyjętych kryteriów (np. NAEPP****/GINA); – częste ciężkie zaostrzenia (co najmniej dwukrotne leczenie sysGKS przez ponad 3 dni w ciągu ostatniego roku); – bardzo ciężkie zaostrzenie wymagające hospitalizacji (minimum jedno w ostatnim roku) lub mechanicznej wentylacji; – zaburzenia wentylacji o typie obturacji; astmę kontrolowaną, która ulega pogorszeniu przy próbie redukcji dawek leków Obecny raport GINA nie tylko stopniuje kontrolę astmy, lecz wskazuje także czynniki ryzyka przyszłego niepomyślnego przebiegu choroby. Zachowano definicje poszczególnych stopni kontroli, przenosząc ocenę parametrów czynnościowych układu oddechowego na poziom oceny czynników ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń w trakcie przebiegu astmy, w tym zaostrzeń. Takie zarządzanie ryzykiem w astmie jako chorobie przewlekłej jest dość nowatorskim ujęciem postępowania diagnostyczno-terapeutycznego i to zarówno w odniesieniu do definicji, jak i praktyki klinicznej. Wyodrębnienie i nazwanie poszczególnych czynników ryzyka zaostrzeń, nieodwracalnej obturacji i działań niepożądanych stosowanej terapii ma na celu ich zminimalizowanie oraz uniknięcie inwalidztwa oddechowego, a także powikłań jatrogennych [2]. Szczegóły dotyczące definiowania poszczególnych stopni kontroli oraz potencjalnych czynników niepomyślnego przebiegu astmy przestawiono w tabeli 2. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Ponadto wskazano, aby decyzje dotyczące dalszego postępowania w astmie podejmować w zależności od intensywności leczenia, dzięki któremu osiągnięto dany stopień kontroli choroby. Jeśli astma była w pełni kontrolowana w ciągu 3 miesięcy określonej terapii, zalecano przejść na niższy stopień jej intensywności. Jeśli włączone leczenie nie przynosiło określonego rezultatu, należało wykonać tzw. krok w górę (step up), na wyższy stopień terapii. Szybko jednak okazało się, że również taki schemat postępowania nie spełnia oczekiwań klinicystów, zwłaszcza w odniesieniu do rozpoznawania oraz terapii astmy ciężkiej i trudnej do leczenia. Pojawiło się bowiem pytanie, czy w każdym przypadku należy dążyć do osiągnięcia pełnej kontroli choroby, nawet kosztem działań niepożądanych leków. Poza tym prawidłowa diagnostyka różnicowa oraz rozpoznawanie chorób współistniejących nie mieściły się w zaproponowanym planie postępowania [3]. nr 35 * antagonista receptora leukotrienowego **asthma control questionnaire – kwestionariusz kontroli astmy ***asthma control test – test kontroli astmy **** National Asthma Education and Prevention Program Problemy związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej 22 KREOWANIE DEFINICJI ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ – LATA WYTĘŻONEJ PRACY. CZY OSIĄGNIĘTO ZAMIERZONY EFEKT? W raporcie GINA z 2014 roku podkreślono potrzebę zdefiniowania astmy ciężkiej oraz rozróżnienia astmy trudnej do leczenia i astmy opornej na leczenie. Według ekspertów GINA chorobę należy uznać za ciężką wówczas, gdy wymaga leczenia w stopniu 4 lub 5 (tab. 3). Do grupy astmy ciężkiej, zgodnie z wytycznymi European Respiratory Society (ERS) i American Thoracic Society (ATS) z 2014 roku, zalicza się także trudną do leczenia i oporną na leczenie [4]. W przypadku pierwszej patolo- gii nie udaje się jej kontrolować z powodu niezależnych od niej czynników, to jest schorzeń współistniejących, ekspozycji na alergeny i dym tytoniowy czy niewypełnianie zaleceń lekarskich. Druga natomiast jest definiowana jako brak kontroli objawów mimo stosowania wysokich dawek glikokortykosteroidów wziewnych w połączeniu z długo działającymi betamimetykami oraz innymi lekami kontrolującymi, niejednokrotnie z doustnymi glikokortykosteroidami, z uwzględnieniem terapii chorób współistniejących. Astma oporna, według tych źródeł, to choroba, której objawy nasilają się przy próbie zmniejszania intensywności leczenia o jeden stopień po czasie określonym w standardach [5, 6]. Nie tylko GINA ma swój wkład w powstawanie definicji astmy ciężkiej i trudnej. Potrzeba wprowadzenia jedno- Tabela 5. Definicja astmy ciężkiej według ATS (American Thoracic Society) ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Kryteria rozpoznania astmy ciężkiej (spełnienie 2 kryteriów głównych i 2 z 7 dodatkowych potwierdza rozpoznanie) [8] Kryteria główne 1. Potrzeba stałego leczenia astmy glikokortykosteroidami (GKS) systemowymi lub przez co najmniej połowę roku 2. Konieczność stosowania wysokich dawek GKS wziewnych Kryteria mniejsze (dodatkowe) 1. Potrzeba stosowania dodatkowego leku kontrolującego objawy (LABA, LTRA lub teofilina) 2. Konieczność dodatkowego stosowania SABA niemalże codziennie 3. Zaburzenia wentylacji o typie obturacji utrzymującej się mimo leczenia (FEV1 < 80% normy, dobowa zmienność PEF > 20%) 4. Co najmniej jedna wizyta w SOR (szpitalny oddział ratunkowy) w ciągu roku 5. Co najmniej trzykrotne włączanie GKS systemowych w ciągu roku 6. Utrata kontroli astmy przy próbie redukcji dawek GKS 7. Astma zagrażająca życiu w wywiadach (near-fatal asthma) znacznych definicji jest ogromna. Świadczyć o tym może liczba dostępnych publikacji, konferencji naukowych czy paneli eksperckich poświęconych temu tematowi. ERS pracuje nad tym zagadnieniem od 1999 roku. Opublikowano wówczas pierwszą definicję astmy trudnej i opornej na leczenie. Określono w niej, że jest to choroba źle kontrolowana, wymagająca częstego stosowania krótko działających betamimetyków mimo aplikowania optymalnej dawki wziewnych glikokortykosteroidów oraz leczenia ponad 6 miesięcy w poradni specjalistycznej [7]. Po latach dyskusji i licznych prób modyfikacji w 2014 roku opracowano we współpracy z ATS obecną definicję tej patologii (tab. 4). W 2000 roku badacze amerykańscy na spotkaniu roboczym ATS zaproponowali złożone kryteria rozpoznawania ciężkiej astmy opornej na leczenie. Wśród najważniejszych kryteriów (tzw. głównych) wymienili przede wszystkim informacje dotyczące intensywności leczenia glikokortykosteroidami (wysokie dawki wziewnych GKS oraz systemowa glikokortykoterapia trwająca ponad połowę czasu leczenia). W pozostałych punktach ujęto takie wyznaczniki astmy ciężkiej i opornej na leczenie, które pozwoliłyby skutecznie oddzielić przypadki astmy łagodnej od umiarkowanej nieprawidłowo leczonej i (lub) w okresie zaostrzenia. Spełnienie 2 lub więcej z 7 kryteriów klasyfikowało astmę jako oporną na leczenie [8]. Kryteria te zestawiono w tabeli 5. Definicja ta została wykorzystana w szeroko zakrojonym, wieloośrodkowym badaniu amerykańskim Severe Asthma Research Program (SARP), którego celem była ocena i charakterystyka mało poznanych fenotypów klinicznych, immunologicznych i genetycznych w możliwie największej grupie chorych na astmę ciężką [9, 10]. Prawie równocześnie prowadzono prace nad prawidłową definicją astmy ciężkiej w kręgach badaczy skupionych w European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA). W 2003 roku zaproponowano, aby pojęcie astmy ciężkiej rezerwować dla przypadków, w których – oprócz typowych objawów klinicznych, odwracalności obturacji w spirometrii i cech nadreaktywności oskrzeli – dochodzi do jednego zaostrzenia w ciągu roku, mimo leczenia wysokimi dawkami glikokortykosteroidów wziewnych (aktualne dane na temat dawkowania GKS według GINA 2014 podano w tabeli 6) lub dodatkowo przyjmowania glikokortykosteroidów systemowych [11]. Na potrzeby badania TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens), którego wyniki opublikowano w 2004 roku, opracowano definicję astmy ciężkiej, która oprócz typowej symptomatologii obejmowała także chorych z wysokimi wartościami wskaźników dotyczących korzystania z systemu opieki zdrowotnej oraz wysokimi wskaźnikami zużycia leków przeciwastmatycznych. Tym samym zwrócono uwagę na potrzebę oceny czynnika farmakoekonomicznego w przypadku astmy ciężkiej. Element ten jest istotny zwłaszcza w sytuacji wprowadzania innowacyjnych i drogich terapii [12, 13]. Analizując problemy z definicją astmy ciężkiej, która miałaby powszechne zastosowanie w praktyce klinicznej, warto wspomnieć o jeszcze jednym ważnym międzynarodowym spotkaniu roboczym, które odbyło się w 2007 roku w Paryżu. Uzgodniono na nim, że pojęcie astmy opornej na leczenie należy rezerwować dla przypadków, w których nie osiągnięto pełnej kontroli choroby, lecz wcześniej potwierdzono prawidłową diagnozę, opanowano objawy współistniejących schorzeń mogących wpływać na jej przebieg, kontrolowano czynniki środowiskowe oraz zastosowano adekwatne do stanu klinicznego leczenie odpowiednio nadzorowane przez co najmniej 6 miesięcy [14]. Na podstawie tej definicji zespół konsultantów działający przy Światowej Organizacji Zdrowia zaproponował w 2009 roku ocenę ciężkości astmy z uwzględnieniem częstości i ciężkości zaostrzeń, w tym zakończonych zgonem, objawów ubocznych terapii oraz upośledzenia funkcji płuc. Natomiast u dzieci brano pod uwagę zahamowanie rozwoju tego narządu. Definicja ta wyróżnia astmę ciężką nieleczoną (co ma szczególne znaczenie w krajach rozwijających się, w których dostęp zarówno do systemu opieki zdrowotnej, jak i leków jest ograniczony, a zgony z powodu astmy są stosunkowo częste), astmę ciężką trudną do leczenia oraz astmę ciężką oporną na leczenie (wyróżniono astmę niekontrolowaną mimo stosowania maksymalnych dawek leków oraz astmę kontrolowaną tylko podczas stosowania największych możliwych dawek leków). Ta rozbudowana definicja ma wiele zalet, a także wad. Niewątpliwie na jej korzyść przemawia ujęcie wielu istotnych problemów praktycznych, z którymi boryka się zarówno lekarz, jak i pacjent, u którego występują ciężkie objawy choroby. Ważne było również zwrócenie uwagi na zróżnicowany dostęp nr 35 Beclometasone dipropionate (CFC – chlorofluorocarbon) Beclometasone dipropionate (HFA – hydrofluoroalkane) Budesonide (DPI – dry powder inhaler) Ciclesonide (HFA) Fluticasone propionate (DPI lub HFA) Mometasone furoate Przyjęte progi dobowych wysokich dawek wGKS w zależności od wieku [µg] dzieci 6 – 12 lat dorośli i dzieci > 12 lat > 400 > 1000 > 200 > 400 > 400 > 800 > 160 > 320 > 400 (DPI) lub > 500 (HFA) > 500 ≥ 440 > 440 Wziewny GKS 23 ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Tabela 6. Definicje wysokich dawek wybranych glikokortykosteroidów wziewnych (wGKS) według GINA 2014 [2] Problemy związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej 24 Ryc. 1. Algorytm rozpoznawania astmy ciężkiej, opornej na leczenie, według konsensusu wypracowanego przez U-BIOPRED (Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes) [15] Chory na niekontrolowaną astmę lub o częstych zaostrzeniach (≥ 2 /rok) tak ↓ Zalecone stosowanie wysokich dawek wGKS (ewentualnie dodatkowo sysGKS) tak ↓ Potwierdzone rozpoznanie astmy tak ↓ Prawidłowe inhalowanie leków (chory po stosownym szkoleniu) tak ↓ Dobra współpraca lekarz – chory w leczeniu astmy tak ↓ Wykluczenie innych niż astma chorób, w tym współistniejących tak ↓ Wykluczenie ekspozycji na czynniki środowiskowe (np. w szkole, pracy lub domu) tak ↓ Nieprzyjmowanie przez chorego leków mogących wywoływać skurcz oskrzeli tak ↓ Optymalne leczenie chorób współistniejących tak ↓ Obserwacja chorego przez co najmniej 6 miesięcy i ponowna ocena choroby tak ↓ Chory na ciężką, oporną na leczenie astmę nie → Zwiększyć dawkę wGKS do maksymalnej wartości z dodatkiem LABA nie → Przeprowadzić dokładną diagnostykę nie → Skierować na specjalne szkolenie (nauczyć prawidłowych technik inhalacji) nie → Wprowadzić dzienniczek przyjmowania leków oraz inhalatory z oznaczaniem liczby dawek, określić stężenie metabolitów sterydowych w surowicy nie → Przeprowadzić ponownie dokładną diagnostykę różnicową nie → Ustalić i w miarę możliwości wyeliminować ekspozycję na określone czynniki środowiskowe nie → Jeśli to możliwe, odstawić NLPZ*, betablokery i HTZ** nie → Wdrożyć właściwe leczenie w przypadku współistnienia ANN***, ChS****, GERD*****, depresji czy zaburzeń lękowych nie → Prowadzić obserwację oraz powtórzyć kolejne stopnie diagnostyczne ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 * niesteroidowe leki przeciwzapalne ** hormonalna terapia zastępcza *** alergiczny nieżyt nosa **** przewlekłe zapalenie zatok ***** choroba refluksowa przełyku do opieki medycznej w różnych rejonach świata, a tam, gdzie był łatwiejszy, na powikłania polekowe (zwłaszcza po zastosowaniu GKS systemowych). Ewidentna wada tej definicji to brak oceny obiektywnych i jasnych parametrów, takich jak wskaźniki spirometryczne czy nadreaktywność oskrzeli, ułatwiających przypisanie chorego do danej grupy. Eksperci podkreślają jednak, że zaproponowana definicja astmy ciężkiej jest dopiero wstępem do usystematyzowania różnych pojęć obejmujących tę heterogenną chorobę [3, 15]. Bardzo ciekawą metodę określania astmy ciężkiej zaproponowali eksperci z europejskiego konsorcjum U-BIOPRED (Unbiased-Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes) i opublikowali w „Thorax” w formie międzynarodowego konsensusu dotyczącego definiowania i diagnozowania astmy ciężkiej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci [15]. Stworzono specjalny algorytm. Postępowanie zgodnie z nim ma pomóc w kwalifikowaniu chorych do grupy astmy ciężkiej. W algorytmie uwzględniono (ryc. 1) m.in.: przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, konieczność 25 Tabela 7. Opis zespołu nakładania się astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) według GINA 2014 [2] W 2015 roku w „European Respiratory Journal” pojawiły się publikacje podsumowujące zebrane dotychczas informacje na temat charakterystyki klinicznej grup chorych na astmę ciężką, wyodrębnionych według zaproponowanego przez U-BIOPRED schematu diagnostycznego. Opracowanie danych ujęto w dwóch odrębnych artykułach. Jeden dotyczy problemu astmy ciężkiej u dorosłych [17], w drugim podsumowano wyniki u dzieci w wieku szkolnym i przedszkolnym z tym rodzajem schorzenia [18]. Ustalono, że wśród 421 dorosłych chorych na astmę ciężką dość znaczny odsetek (ponad 25%) stanowili pacjenci palący obecnie lub w przeszłości papierosy. Częściej niż u chorych na astmę łagodną i umiarkowaną (n = 88) pojawiały się u nich problemy związane z polipami nosa, a zwiększona liczba eozynofilów w plwocinie utrzymywała się nawet mimo leczenia wysokimi dawkami steroidów wziewnych i (lub) systemowych. Podobnie do wyników uzyskanych we wcześniejszych badaniach, kohorta chorych na astmę ciężką z wymienionego badania charakteryzowała się złą kontrolą objawów, zwiększonym współwystępowaniem innych problemów zdrowotnych, mających wpływ na przebieg choroby podstawowej, oraz obecnością nasilonego zapalenia w oskrzelach mimo stosowania wysokich dawek leków przeciwzapalnych. Potwierdziła się, jak dotychczas, przydatność algorytmu diagnostycznego zaproponowanego przez U-BIOPRED do identyfikacji określonych fenotypów klinicznych astmy [17]. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA weryfikacji diagnozy w przypadku braku odpowiedzi na leczenie, ocenę współwystępowania i prawidłowej terapii schorzeń współistniejących oraz prowadzenie obserwacji przez co najmniej 6 miesięcy z weryfikowaniem poszczególnych stopni diagnostycznych. Dopiero na końcu tak skomplikowanego procesu diagnostyczno-terapeutycznego można postawić rozpoznanie astmy ciężkiej opornej na leczenie. Dzięki takiemu postępowaniu możliwe jest odróżnienie astmy ciężkiej opornej na leczenie (według anglojęzycznej nomenklatury – severe refractory asthma) od astmy ciężkiej trudnej (difficult astma; przez pojęcie to autorzy rozumieją astmę sprawiającą trudności terapeutyczne związane między innymi z nieprzestrzeganiem zaleceń przez pacjenta, współistnieniem niekiedy licznych schorzeń lub występowaniem czynników środowiskowych wpływających na niepomyślny przebieg astmy) oraz od astmy ciężkiej problematycznej (problematic asthma), gdy nie udaje się kontrolować choroby nawet podczas stosowania maksymalnych dawek leków [15]. Międzynarodowe Forum Ekspertów poświęcone problemom związanym z astmą ciężką i trudną, które odbyło się w Göteborgu w 2012 roku, zaowocowało opracowaniem stanowiska EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) na temat zaostrzeń astmy i astmy ciężkiej (opublikowanego w „Allergy” w 2013 roku). Wskazano w nim przydatność opisanego algorytmu do definiowania grup pacjentów chorych na astmę ciężką [16]. nr 35 Asthma – COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) overlap syndrome (ACOS) ACOS – zespół objawów charakteryzujący się utrwaloną obturacją dróg oddechowych oraz poszczególnymi cechami związanymi zwykle z astmą i POChP; łączy w sobie kliniczne cechy astmy i POChP Problemy związane z definicją astmy ciężkiej i trudnej 26 Ryc. 2. Nakładanie się poszczególnych typów astmy ciężkiej i trudnej (utrudnia w dużej mierze jednoznaczne ich zdefiniowanie) astma trudna do diagnostyki astma chwiejna astma trudna do leczenia astma ciężka astma oporna na leczenie astma trudna do kontroli astma niekontrolowana ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 DEFINICJE ASTMY CIĘŻKIEJ I TRUDNEJ U DZIECI W latach 2008–2009 intensywnie pracowano nad pediatrycznymi wersjami definicji astmy ciężkiej, trudnej i opornej na leczenie. Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative (PSACI) wypracował wspólne stanowisko w sprawie definicji astmy ciężkiej i trudnej u dzieci, uwzględniając odpowiednią dawkę glikokortykosteroidu wziewnego uznawaną za wysoką u dzieci w wieku szkolnym (przyjęto jako granicę dawkę równoważną 800 µg budesonidu), potrzebę stosowania innych leków kontrolujących oraz doustnych GKS, nawracające zaostrzenia i utrzymującą się obturację w drogach oddechowych. Jako astmę trudną do leczenia uznano chorobę niekontrolowaną z powodu źle postawionej diagnozy, współistnienia dodatkowych schorzeń lub występowania czynników środowiskowych mających wpływ na jej przebieg, jak również niestosowania się do zaleceń terapeutycznych. Przyjęto, że astma oporna na leczenie u dzieci to taka, w której mimo uwzględnienia wszystkich czynników mogących modyfikować jej przebieg i adekwatnego doboru leczenia nie uzyskuje się pełnej kontroli [19, 20]. Wspomnianymi badaniami prowadzonymi przez U-BIOPRED objęto również 282-osobową grupę dzieci w wieku szkolnym i przedszkolnym, w tym 180 chorych na astmę ciężką. Niewątpliwie wnikliwa obserwacja i charakterystyka tej kohorty może w przyszłości przyczynić się do udoskonalenia definicji astmy ciężkiej i trudnej u dzieci. Dotychczasowe dane wskazują na stosunkowo częstą bierną ekspozycję dzieci z ciężkimi objawami choroby na dym papierosowy oraz gorsze wskaźniki jakości życia w tej grupie. U dzieci chorych na astmę ciężką w wieku przedszkolnym częściej stwierdzano atopię, a znacznie obniżona jakość życia była związana ze złą kontrolą objawów i upośledzoną wentylacją. Badacze wskazują, że zestawienie danych klinicznych ze zgromadzonymi wynikami badania biomarkerów pomoże poprawić opiekę i leczenie dzieci chorych na astmę ciężką [18]. WSPÓŁWYSTĘPOWANIE ASTMY I POCHP Warto jeszcze wspomnieć o jednej zmianie, która niewątpliwie będzie miała duży wpływ na prawidłowe podejście do diagnostyki różnicowej i odpowiedniej terapii astmy ciężkiej. W ostatnim raporcie GINA uwzględniono po raz pierwszy opis zespołu nakładania astma/przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) (ACOS – astma/COPD overlap syndrome; tab. 7). Współistnienie objawów obu chorób obserwowano w praktyce klinicznej i opisywano w literaturze już od dawna, lecz dopiero w 2014 roku uznano ten zespół chorobowy i ujęto w powszechnie obowiązujących standardach. Autorzy raportu zastrzegają, że zamieszczona w nim jego charakterystyka nie stanowi jeszcze uznanej definicji, gdyż konieczne są dalsze obserwacje i odpowiednio zaplanowane badania. Należy mieć nadzieję, że okaże się pomocna w określeniu skali zjawiska w badaniach epidemiologicznych, a tym samym ułatwi opracowanie swoistej definicji oraz optymalnego postępowania klinicznego [2]. PODSUMOWANIE W 2014 roku definicja astmy zawarta w raporcie GINA uległa gruntownej zmianie. Zwrócono uwagę, że określenie czynników ryzyka niepomyślnego przebiegu tej przewlekłej choroby powinno być integralnym elementem oceny jej kontroli. W raporcie wyodrębniono definicję astmy ciężkiej. Data nadesłania pracy: 28.07.2015 r. Data dopuszczenia pracy do druku: 13.12.2015 r. nr 35 1. Gross N.J.: What is this thing called love? – or, defining asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1980; 121: 203-204. 2. Global Inititive for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. National Heart, Lung and Blood Institute. Updated 2014. Available from: http://www.ginastma.com/. 3. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A. et al.: Uniform definition of asthma severity, control and exacerbations: Document presented for the World Health Organization Consultation on severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126: 926-938. 4. Chung K.F., Wenzel S., Brozek J.L. et al.: International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur. Respir J. 2014; 43: 343-373. 5. Hahn D.L.: Comment on: International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur. Respir. J. 2014 Jul; 44(1): 266. 6. Chung K.F.: Managing severe asthma in adults: lessons from the ERS/ATS guidelines. Curr. Opin. Pulm. Med. 2015 Jan; 21(1): 8-15. 7. Chung K.F., Godard P., Adelroth E. et al.: Difficult/therapy-resistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors, understand pathophysiology and find novel therapies. ERS Task Force on Difficult/Therapy-Resistant Asthma. European Respiratory Society. Eur. Respir. J. 1999 May; 13(5): 1198-1208. 8. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000 Dec; 162(6): 2341-2351. 27 PIŚMIENNICTWO 9. Wenzel S.E., Busse W.W.: Severe asthma: lessons from the severe asthma research program. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119: 14-21. 10. Moore W.C., Bleecker E.R., Curran-Everett D. et al.: Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J. Allergy Clin. Immunol. 2007 Feb; 119(2): 405-413. 11. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur. Respir. J. 2003; 22: 470-477. 12. Dolan C.M., Fraher K.E., Bleecker E.R. et al.: Design and baseline characteristics of the epidemiology and natural history of asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study: a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2004; 92: 32-39. 13. Trevor J.L., Deshane J.S.: Refractory asthma: mechanisms, targets, and therapy. Allergy 2014 Jul; 69(7): 817-827. 14. Chanez P., Wenzel S.E., Anderson G.P. et al.: Severe asthma in adults: what are the important questions? J. Allegy Clin. Immunol. 2007; 119: 1337-1348. 15. Bel E.H., Sousa A., Fleming L. et al.: Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011 Oct; 66(10): 910-917. 16. Custovic A., Johnston S.L., Pavord I. et al.: EAACI position statement on asthma exacerbations and severe asthma. Allergy 2013 Dec; 68(12): 1520-1531. 17. Shaw D.E., Sousa A.R., Fowler S.J.: U-BIOPRED Study Group. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort. Eur. Respir. J. 2015 Nov; 46(5): 1308-1321. 18. Fleming L., Murray C., Bansal A.T.: U-BIOPRED Study Group. The burden of severe asthma in childhood and adolescence: results from the pediatric U-BIOPRED cohorts. Eur. Respir J. 2015 Nov; 46(5): 1322-1333. 19. Bush A., Hedlin G., Carlsen K.H. et al.: Severe childhood asthma: a common international approach? Lancet 2008; 372: 1019-1021. 20. Guilbert T.W., Bacharier L.B., Fitzpatrick A.M.: Severe asthma in children. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014; 2: 489-500. 21. Blakey J.D., Wardlaw A.J.: What is severe asthma? Clin. Exp. Allergy 2012 May; 42(5): 617-624. 22. Cisneros Serrano C., Melero Moreno C., Almonacid Sánchez C. et al.: Guidelines for Severe Uncontrolled Asthma. Arch. Bronchopneumol. 2015 May; 51(5): 235-246. 23. Prys-Picard C.O., Campbell S.M., Ayres J.G. et al.: Consensus on Difficult Asthma Consortium UK (CODAC-UK). Defining and investigating difficult asthma: developing quality indicators. Respir. Med. 2006 Jul;100(7): 1254-1261. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Według ekspertów GINA 2014 obejmuje ona astmę oporną na leczenie i trudną do leczenia w przypadkach, gdy zweryfikowano diagnozę, zoptymalizowano postępowanie w chorobach współtowarzyszących i objęto kontrolą wszystkie czynniki mogące wpływać na jej przebieg. Astma oporna na leczenie może być rozpoznana wówczas, gdy nie ma wątpliwości dotyczących diagnozy, natomiast nie udaje się osiągnąć nawet częściowej kontroli z zastosowaniem maksymalnych dawek leków (w tym wziewnych GKS w połączeniu z LABA, długo działającymi beta2-mimetykami, oraz z innymi lekami kontrolującymi, w tym systemowymi GKS) oraz po uwzględnieniu w terapii chorób współistniejących. Do tej grupy zalicza się także chorych, u których przy próbie redukcji dawek leków następuje utrata kontroli astmy [21, 22]. Natomiast astma trudna do leczenia to taka, w której nie można kontrolować choroby z powodu dodatkowych czynników niezależnych od niej, np.: braku współpracy podczas terapii, źle leczonych schorzeń współistniejących, ciągłej ekspozycji na alergeny [15, 23]. Mimo podejmowanych wysiłków wciąż nie ma jednolitej i powszechnie obowiązującej definicji, która ułatwiłaby ocenę epidemiologiczną astmy ciężkiej oraz postępowanie diagnostyczno-lecznicze. Wynika to najprawdopodobniej zarówno z heterogenności, jak i skomplikowanej patogenezy tej choroby oraz nakładania się poszczególnych fenotypów astmy ciężkiej (ryc. 2). 28 NADWRAŻLIWOŚĆ NA KWAS ACETYLOSALICYLOWY (ASA) I INNE NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ). CZ. II. CHOROBA DRÓG ODDECHOWYCH ULEGAJĄCA ZAOSTRZENIU POD WPŁYWEM NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH (NERD) – DIAGNOSTYKA I LECZENIE ALLERGY TO ASA (NSAD). PART II. EXACERBATED RESPIRATORY DISEASE (NERD) – DIAGNOSIS AND TREATMENT Dr med. Aleksandra Kucharczyk Dr med. Ewa Więsik-Szewczyk Dr med. Joanna Mazurek ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 ZAKŁAD IMMUNOLOGII I ALERGOLOGII KLINICZNEJ CSK MON WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY W WARSZAWIE kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Różyk STRESZCZENIE Niesteroidowe leki przeciwzapalne należą do powszechnie stosowanych preparatów zarówno ze względu na ich silne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, jak i dostępność. Przyjmowanie ich wiąże się jednak z wieloma działaniami niepożądanymi. Jednym z najczęstszych jest nadwrażliwość. Podstawowy mechanizm pojawiania się objawów zależy od zahamowania cyklooksygenazy-1 i związanej z tym procesem dysregulacji syntezy eikozanoidów i prostaglandyn. Coraz więcej informacji pojawia się również na temat zaburzeń odpowiedzi immunologicznej, które wpływają na patogenezę i utrzymywanie się przewlekłego stanu zapalnego w drogach oddechowych. Przy czym do układanki tej dołączają wciąż nowe elementy, takie jak zaburzenia odpowiedzi wrodzonej, nadmierna aktywacja płytek, odpowiedź ukierunkowana na enterotoksyny gronkowcowe, czy w końcu uwarunkowania genetyczne. NERD (używane są również takie nazwy, jak AERD – Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease, AIA – Aspirin-Induced Asthma lub triada aspirynowa) to najczęstsza forma nadwrażliwości na NLPZ. Ze względu na przewlekły charakter oraz występujące często bardzo ciężkie objawy schorzenie to stanowi duży problem kliniczny. W ciągu ostatnich lat pojawiło się wiele nowych informacji, które pozwalają na nowe spojrzenie zarówno na jego diagnostykę, jak i – przede wszystkim – leczenie, obejmujące już nie tylko zbyt rzadko stosowaną desensytyzację, lecz także nowe preparaty, których działanie wybiórcze jest ukierunkowane na nowo poznane mechanizmy patogenetyczne choroby. des not only still too rarely applied desensitization but also new medications characterized by selective action and directed towards newly understood pathogenic mechanisms of the disease. 29 Key words: NERD, AERD, desensitization, pathogenic mechanism, omalizumab, staphylococcal enterotoxins, platelets Kucharczyk A., Więsik-Szewczyk E., Mazurek J.: Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Cz. II. Choroba dróg oddechowych ulegająca zaostrzeniu pod wpływem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NERD) – diagnostyka i leczenie. Al. Imm. Wsp. 2015, 35: 28. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to najczęściej stosowana obecnie grupa leków, do czego przyczynia się nie tylko duża skuteczność ich działania farmakologicznego, lecz także łatwy dostęp. Niestety, skutkiem tego są dość często odnotowywane działania niepożądane (drugie miejsce po antybiotykach). Niektóre z nich są typowe i przewidywalne, inne, na przykład reakcje nadwrażliwości, zależą od skłonności osobniczej. W pierwszej części artykułu zostaną omówione mechanizmy nadwrażliwości. Ich zrozumienie pozwoli na właściwe zaplanowanie postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w różnych jej fenotypach, zwłaszcza że u osób wrażliwych na NLPZ mogą one wywoływać niezwykle zróżnicowane objawy. Zróżnicowanie to dotyczy czasu pojawienia się objawów, zajmowanych narządów i nasilenia dolegliwości: od łagodnych do zagrażających życiu, a nawet śmiertelnych. Właściwa klasyfikacja reakcji jest podstawą racjonalnego postępowania. Słowa kluczowe: NERD, AERD, desensytyzacja, patomechanizm, omalizumab, enterotoksyny gronkowcowe, płytki nr 35 Niesteroidowe leki przeciwzapalne są powszechnie stosowane ze względu na ich silne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Efekt ten jest skutkiem hamującego wpływu tych preparatów na cyklooksygenazy (COX), enzymy uczestniczące w wytwarzaniu prostaglandyn (PG) i tromboksanów z fosfolipidów uwalnianych z błon komórkowych, m.in. w trakcie reakcji zapalnych. Obecnie dobrze poznano dwa z tych enzymów: wytwarzaną stale (konstytutywnie) COX-1 i indukowalną COX-2, której synteza odbywa się wyłącznie w komórkach zapalnych pod wpływem czynników stymulujących, do których należą: cytokiny, czynnik wzrostu, bakteryjne lipopolisacharydazy i wiele innych. Poza tym zidentyfikowano cyklooksygenazę COX-3 i dwie mniejsze formy COX-1: PCOX-1a i PCOX-1b. Ponieważ przemiana kwasu arachidonowego uwalnianego z fosfolipidów błon komórkowych przez fosfolipazę A2 (PLA-2) odbywa się dwutorowo, zahamowanie syntezy prostaglandyn może prowadzić do uaktywnienia ścieżki 5-lipooksygenazy (5-LO) oraz do nadmiernej syntezy leukotrienów cysteinylowych (ryc. 1). Leukotrieny należą do grupy biologicznie aktywnych, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, zwanych eikozanoidami. Ich działanie, NSAIDs are among the most widely used drugs both due to their potent anti-inflammatory, analgesic and antipyretic action and availability (OTC products). Taking them, however, involves a number of adverse effects. One of the most common is hypersensitivity. The basic mechanism of symptoms onset depends on the inhibition of cyclooxygease-1 (COX-1) and the associated dysregulation of eicosanoids and prostaglandins synthesis. More and more is known about the immune response disorders that affect the pathogenesis and persistence of chronic inflammation in the airways. New elements still keep joining this puzzle, such as impaired innate response, excessive activation of platelets, the response focused on Staphylococcal enterotoxin, and finalny genetic conditions. NERD (known also as AERD – Aspirin-exacerbated Respiratory Disease, the AIA – Aspirin-Induced Asthma or aspirin triad) is the most common form of hypersensitivity to NSAIDs. Due to the chronic nature and, frequently, very severe symptoms, the disease is a major clinical problem. Over the past few years, a lot of new information emerged that allows for a new insight both on diagnosis, and – above all – treatment, which inclu- ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA SUMMARY MECHANIZM I PATOMECHANIZM DZIAŁANIA NLPZ ORAZ ROZWOJU OBJAWÓW NADWRAŻLIWOŚCI ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 30 Ryc. 1. Wpływ ASA/NLPZ na ścieżki przemian kwasu arachidonowego u chorych z nadwrażliwością na te leki Czynniki fizjologiczne: hormony, neuroprzekaźniki. Czynniki patologiczne: toksyny, czynniki drażniące, mikroorganizmy ASA Fosfolipidy błon komórkowych COX-1 COX-2 COX-3(?) PLA-2 5-LOX Kwas arachidonowy (AA) PGH2 5-HPETE 5-HETE PGE 2 Prostacyklina Tromboksan PGI2 TXA2 lipoksyny H20 Prostaglandyny Syntazy LTA 2 PGF 2 LTB4 Glutation 5-oxo-ETE LTC 4 Receptor dla PGE 2 EP-R 6-keto-PGI1 FLAP Tromboksan TXB2 Objawy astmatyczne Wyciek z nosa Blokada nosa Pokrzywka Angioedema Kwas glutaminowy LTD 4 LTE 4 Komórki tuczne Eozynofile Płytki PGD2 Po aktywacji komórek fosfolipaza A2 uwalnia kwas arachidonowy z fosfolipidów błony komórkowej i łączy się w kompleks z białkiem aktywującym 5-lipoksygenazę (FLAP). Ulega on następnie rozpadowi pod wpływem 5-lipooksygenazy, która wykorzystuje FLAP w konwersji kwasu arachidonowego do kwasu 5-S-hydroperoksy-6,8-trans-11,14-cis-eikozatetraenowego (5-HPETE). Z 5-HPETE może powstać kilka produktów: pod wpływem peroksydazy glutationowej dochodzi do redukcji 5-HPETE do kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego (5-HETE) lub przy ponownym udziale 5-lipoksygenazy powstaje nietrwała pochodna epoksydowa – leukotrien A4 (LTA4). Może również powstać 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid (5-oxo-ETE), silny czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów. W komórkach wyposażonych w hydrolazy LTA4, takich jak neutrofile i monocyty, LTA4 przekształca się w leukotrien B4 o działaniu prozapalnym w stosunku do neutrofilów i monocytów (silny czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów). Natomiast w komórkach wytwarzających syntazę LTC4 lub mikrosomalną glutationo-S-transferazę II (GSTM-II) LTA4 ulega sprzężeniu ze zredukowanym glutationem i tworzy pierwszy z leukotrienów cysteinylowych – leukotrien C4 (LTC4). W przestrzeni zewnątrzkomórkowej LTC4, przy udziale enzymu odszczepiającego kwas glutaminowy (γ-glutamylotranspeptydaza), jest przekształcany kolejno w leukotrieny D4 (LTD4) i E4 (LTE4), zachowujące aktywność biologiczną. ASA/NLPZ hamują cyklooksygenazy – główne enzymy odpowiedzialne za syntezę prostaglandyny H2 (PGH2), co z jednej strony prowadzi do niepohamowanej syntezy leukotrienów i uwalniania z komórek tucznych i eozynofilów preformowanych mediatorów, z drugiej – do zmniejszonego wytwarzania większości prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanów. Nie dotyczy to prostaglandyny D2 (PGD2) wytwarzanej głównie przez komórki tuczne i wywołującej skurcz oskrzeli. U chorych z nadwrażliwością na ASA już wyjściowo obserwuje się nadmierne wytwarzanie PGD2, a podanie ASA istotnie nasila ten proces. Wytwarzanie PGD2 i metabolitu PGD2S jest względnie oporne na aspirynę i może bardziej zależeć od COX-2 niż od COX-1. Z kolei prostaglandyna PGE2 wywiera silne działanie rozszerzające oskrzela i ma istotne działanie przeciwzapalne. Wytwarzana jest w wielu komórkach, a do zmniejszenia jej stężenia dochodzi w wyniku zahamowania COX-1. Prostaglandyny PGE2 są uważane za rodzaj hamulca dla procesu powstawania leukotrienów. Działanie przeciwzapalne prostaglandyny PGE2 dawno zostało już potwierdzone w takich stanach chorobowych, jak sepsa czy zapalenie stawów. Nowsze badania wskazują na znaczenie tej prostaglandyny w zapaleniu obejmującym układ oddechowy: u chorych na NERD już wyjściowo obserwuje się mniejsze stężenie PGE2 w tkance polipowatej oraz w fibroblastach pochodzących z dolnych dróg oddechowych. Do dalszego zmniejszania jej wartości dochodzi po prowokacji aspiryną, podczas gdy podanie PGE2 w trakcie 31 Zahamowanie cyklooksygenzy-1 powoduje zmniejszenie stężenia prostaglandyn. Nie dotyczy to jednak prostaglandyny PGD2, której stężenie nie tylko ulega istotnemu zwiększeniu w trakcie próby prowokacji, lecz jest już wyjściowo prawie dwa razy większe u chorych na NERD niż w grupie kontrolnej [5, 9, 10, 11]. W tkance polipowatej stwierdzono zwiększoną ekspresję mRNA dla syntazy PGD2, która koreluje z ekspresją mRNA dla TSLP (thymic stromal lymphopoietin) – cytokiny wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Dodatkowo zauważono, że rekombinowana limfopoetyna indukuje wytwarzanie PGD2 w hodowli komórek tucznych. Oznacza to, że pochodzące z komórek tucznych PGD2 są podstawowym mediatorem odpowiedzi immunologicznej typu 2, do której dochodzi pod wpływem odpowiedzi wrodzonej, a jej mediatorem jest TSLP. Limfopoetyna zrębu grasicy nie tylko pobudza mastocyty do wytwarzania PGD2, lecz także ułatwia rozwój i aktywację komórek tucznych. I chociaż nie ma na to bezpośrednich dowodów, wydaje się, że TSLP może odpowiadać za nagłe, natychmiastowe uwolnienie PGD2 w trakcie reakcji na ASA i że jest jednym z głównych czynników odpowiedzialnych za ukierunkowanie tkankowych mastocytów na przewlekłe nadmierne wytwarzanie prostaglandyny D2. Podsumowując, należy stwierdzić, że TSLP wpływa na wytwarzanie PGD2 przez komórki tuczne. Ponieważ stężenie tej prostaglandyny koreluje z wieloma cechami patogenetycznymi NERD, wydaje się, że leki blokujące TSLP, a także antagoniści CRTH2 (receptor dla PGD2), mogłyby mieć w przyszłości znaczenie w leczeniu pacjentów z NERD [12]. Eozynofile i komórki tuczne NERD charakteryzuje się obecnością nacieków eozynofilowych w tkance polipów, jak również eozynofilią we krwi obwodowej. Znaczenie komórek tucznych potwierdza zwiększone stężenie PGD2 zarówno wyjściowo, jak i po próbie prowokacji. Przy czym wydaje się, że aspiryna ma zdolność bezpośredniej aktywacji eozynofilów i mastocytów [9, 13]. nr 35 Znaczenie PGD2 Znaczenie PGE2 wziewnej dooskrzelowej próby prowokacyjnej z ASA istotnie osłabia reakcję zapalną i w znacznym stopniu zapobiega reakcji spastycznej [5, 6]. Efekt ten tłumaczy się bezpośrednim wpływem hamującym na syntezę leukotrienów, w którym pośredniczy aktywowana przez PGE2 kinaza białkowa A (PKA). Wykazano, że aktywność PKA jest nieprawidłowo mała w granulocytach krwi obwodowej u pacjentów z NERD w porównaniu z grupą kontrolną. Ale prostaglandyna PGE2 redukuje naciek zapalny i uwalnianie mediatorów z mastocytów również przez działanie agonistyczne w stosunku do znajdujących się w obrębie nabłonka oskrzeli i na komórkach tucznych receptorów EP3R (receptor dla eikozanoidów). Stwierdzona u pacjentów z nadwrażliwością na NLPZ redukcja liczby niektórych izoform receptorów dla PGE w komórkach zapalnych, w tkance polipowatej nosa oraz w oskrzelach ma również znaczenie dla wystąpienia charakterystycznych objawów [7, 8]. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA do którego dochodzi pod wpływem stymulacji swoistych receptorów znajdujących się na powierzchni komórki (cysLT1 i cysLT2), prowadzi do skurczu mięśniówki gładkiej w obrębie oskrzeli, naczyń i przewodu pokarmowego, do wzrostu wydzielania śluzu w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych oraz do wzrostu przepuszczalności drobnych naczyń krwionośnych (wpływ na endotelium) [1]. Leukotrieny wykazują również silne działanie chemotaktyczne – zwiększają rekrutację leukocytów do ognisk stanu zapalnego. Zdolność do wytwarzania leukotrienów mają komórki wywodzące się ze szpiku kostnego. Należą do nich: neutrofile, eozynofile, monocyty, bazofile, makrofagi i komórki tuczne. Klinicznie działanie leukotrienów objawia się nasilonym, utrzymującym się i słabo reagującym na leczenie skurczem oskrzeli, któremu często towarzyszy blokada nosa (nacieki komórkowe) oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego. Nasuwa się przy tym pytanie, dlaczego objawy nadwrażliwości pojawiają się tylko u niektórych osób [2]. Częściową odpowiedź można znaleźć w badaniach oceniających stężenie eikozanoidów w drogach oddechowych chorujących na astmę [3]. Pomocna jest również znajomość funkcji, jakie pełnią produkty przemiany kwasu arachidonowego w układzie oddechowym, ponieważ poza nadmiarem leukotrienów istotne znaczenie ma brak produktów działania cyklooksygenaz, w tym przede wszystkim prostaglandyny E2 (PGE2). Wyjściowo u chorych na NERD (NSAIDs exacerbated respiratory disease) stwierdza się zaburzenia metabolizmu AA (kwasu arachidonowego), polegające na znacznym zwiększeniu konstytucjonalnego wytwarzania czynników prozapalnych, takich jak leukotrieny, z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia czynników przeciwzapalnych. Wskazują na to również najnowsze badania potwierdzające, że w grupie z NERD dochodzi do wzrostu odsetka limfocytów pamięci CD4(+)CD25(+)CD127pos i CD4(+)CD45RA(-)CD45RO(+) oraz zwiększenia stężenia interleukiny-8 (IL-8), receptorów s-IL-5Rα (podjednostka α rozpuszczalnego receptora dla IL-5) oraz LTE4 w moczu. IL-8 jest silnym chemoatraktantem dla neutrofilów, jak również dla eozynofilów, co łącznie ze wzrostem liczby receptorów dla IL-5 tłumaczy tak charakterystyczne dla NERD nacieki eozynofilowe w obrębie dróg oddechowych. Jednocześnie obserwuje się zmniejszone stężenie TGF-β1 oraz odsetka komórek CD4+CD25+C127neg (limfocyty regulatorowe) [4]. Wyjściowe zaburzenia ulegają gwałtownemu zaostrzeniu po przyjęciu inhibitorów COX-1, najprawdopodobniej z powodu zahamowania syntezy PGE2 i zwolnienia tego swoistego „hamulca” dla leukotrienów. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 32 Płytki W wielu pracach zwraca się uwagę na udział płytek w odpowiedzi zapalnej. Na powierzchni trombocytów znajduje się wiele różnych aktywujących te komórki receptorów stymulowanych przez takie czynniki, jak: kolagen, integryny, trombina i inne rozpuszczalne mediatory. Aktywacja, której wskaźnikiem jest zwiększona ekspresja P-selektyn na powierzchni płytek, prowadzi do zmiany kształtu tych komórek, ich agregacji, ekspresji receptorów adhezyjnych, uwalniania zawartości ziarnistości cytoplazmatycznych i wytwarzania mediatorów lipidowych, a w efekcie do wydzielania wielu czynników, w tym między innymi o silnym działaniu obkurczającym oskrzela, czyli: histaminy, serotoniny, tromboksanu A2, czy też czynnika aktywującego płytki (PAF). Trombocyty, będące również źródłem czynników chemotaktycznych (CCL17, RANTES, PAF i czynnik płytkowy 4) aktywnie wpływają na napływ eozynofilów do miejsca zapalenia alergicznego. Jednocześnie uwalniany przez nie GM-CSF opóźnia apoptozę eozynofilów i przedłuża czas ich przeżycia. Ma to znacznie w rozwijaniu się oporności na glikokortykosteroidy u chorych na zapalenie eozynofilowe [14]. Wiadomo również, że trombocyty mają znaczenie w procesie remodelingu. Oprócz tego, że płytki ułatwiają rekrutację innych komórek do miejsca zapalenia, same również mają zdolność do gromadzenia się w tkance płucnej. Obserwuje się to na przykład w przebiegu próby prowokacyjnej z alergenem. Co ciekawe, u myszy na powierzchni płytek znajduje się receptor FcξRIα, na skutek czego komórki te mogą się „uczulać”. W konsekwencji, w razie pojawienia się alergenu, trombocyty będą mogły migrować w jego kierunku i stanowić jeden z ważnych elementów zapalenia alergicznego. Wprawdzie u ludzi płytki nie mają receptora dla IgE, ale u chorych na astmę potwierdzono wykazywanie przez nie aktywności cytotoksycznej zależnej od tych przeciwciał. Kolejne ważne informacje dotyczące znaczenia trombocytów w odpowiedzi immunologicznej dotyczą tworzenia przez nie konglomeratów. Zauważono, że w tkance polipowatej, jak również we krwi obwodowej pacjentów z nadwrażliwością na NLPZ, znajdują się agregaty komórkowe złożone z płytek i leukocytów (przede wszystkim neutrofilów, eozynofilów i monocytów). Przy czym we krwi obwodowej chorych na NERD jest ich znacznie więcej niż w grupie kontrolnej bez nadwrażliwości na ASA (prawie 80% krążących eozynofilów jest związanych z płytkami). Przy bliskim kontakcie płytki również leukocyty mogą uczestniczyć w procesach metabolicznych, takich jak na przykład synteza transkomórkowa, prowadząca do nasilonego wytwarzania leukotrienów. Jednym z ważniejszych elementów tego układu jest wytwarzanie przez trombocyty syntazy LTC4, stanowiącej prawie 70% frakcji granulocytarnej tego enzymu. Potwierdzają to badania, w których zaobserwowano, że usunięcie płytek gwałtownie redukuje wytwarzanie LTC4 przez leukocyty [15]. Na znaczenie adhezji płytek do innych elementów komórkowych w patofizjologii NERD wskazują także inne obserwacje, przede wszystkim liczba agregatów płytki – leukocyty, która koreluje z markerami ogólnoustrojowego wytwarzania cysLT, a także ze stężeniem aktywnego biologicznie LTB4 i innych produktów ścieżki 5-LO. Dlatego też agregaty płytki – leukocyty mogą mieć znacznie zarówno w zwiększonym wytwarzaniu cysLT, co jest charakterystyczne dla NERD, jak i w powstawaniu aktywnego biologicznie leukotrienu LTB4 i innych produktów ścieżki 5-lipooksygenazy. Istnieje wiele dowodów na udział płytek w patofizjologii astmy. W trakcie próby prowokacji alergenem u chorych na astmę atopową obserwowano wzrost stężenia PF4, markera aktywacji płytek w surowicy, obejmujący zarówno wczesną, jak i późną fazę odpowiedzi alergicznej. Korelował on ze zmniejszeniem FEV1[16]. Nasiloną aktywację płytek stwierdzono również w przebiegu zaostrzeń astmy. Na przykład podczas napadów astmy wysiłkowej obserwowano wzrost β-tromboglobuliny i PF4 w surowicy [17]. Ich wartości były również zwiększone u chorych na astmę objawową (pozostawały mniejsze, jeśli astma była dobrze kontrolowana), przy czym stopień aktywacji płytek korelował z ciężkością obturacji oskrzeli [18]. Podsumowując, można zauważyć, że zgromadzono wiele istotnych danych potwierdzających znaczenie płytek w pojawianiu się kluczowych objawów NERD: nasilonego wytwarzania cysLT, astmy i zapalenia eozynofilowego. Niemniej, mimo że ustalono znaczenie zmniejszonego stężenia PGE2 w tworzeniu aglomeratów płytek z innymi elementami komórkowymi, nie wiadomo, czy opisywane zaburzenia są pierwotne i wynikają z defektu samych trombocytów, czy ich przyczyna jest wtórna. Niezależnie od tego podjęto badania oceniające skuteczność terapeutyczną inhibitorów płytkowych u chorych na NERD. Leukotrieny Głównym komórkowym źródłem LTC4 u pacjentów z NERD są komórki tuczne oskrzeli. Również eozynofile mogą wytwarzać je w dużej ilości, a w drogach oddechowych chorych obserwuje się wzrost liczby i aktywację obu typów komórek [19]. Nic więc dziwnego, że praktycznie u wszystkich chorych już w warunkach wyjściowych obserwuje się wzrost stężenia ostatecznego produktu ich przemian (LTE4) w moczu [20, 21]. Dodatkowo zwiększa się ono gwałtownie po próbie prowokacyjnej z ASA/NLPZ. Inne dowody wskazujące na udział cysLT w pojawianiu się objawów nadwrażliwości – to zwiększone stężenie syntazy LTC4, enzymu kluczowego dla przemian leukotrienów cysteinylowych, w błonie śluzowej oskrzeli oraz zwiększona liczba receptorów cysLT1 na makrofagach, limfocytach T, eozynofilach, neutrofilach i komórkach tucznych, co zwiększa ich zdolność do aktywacji. Komórki tuczne wykazują również ekspresję cysLT2R. Liczba tych receptorów istotnie wzrasta po pobudzeniu komórek przez IL-4. Autokrynne oddziaływanie leukotrienów przez receptory cysLT2 na komórki tuczne, które same są bogatym źródłem leukotrienów, może prowadzić do swoistego uwolnienia interleukiny-8 (Il-8), chemokiny odpowiedzialnej za napływ neutrofilów – najważniejszych komórek stwierdzanych w nacieku zapalnym w oskrzelach u chorych, u których gwałtowny atak astmy zakończył się zgonem [1, 22]. U części pacjentów dochodzi również do nadekspresji syntazy LTC4 w eozynofilach i innych komórkach zapal- 33 Ryc. 2. Patogeneza skurczu oskrzeli u chorych na astmę aspirynową Astma bez nadwrażliwości na ASA COX-1 COX-2 PGE2 cysLT Astma z nadwrażliwością na ASA PGD2 COX-1 COX-2 PGE2 cysLT PGD2 COX-1 COX-2 PGE 2 cysLT PGD2 ASA/NLPZ COX-1 COX-2 PGE2 cysLT PGD2 U pacjentów z nadwrażliwością na NLPZ już wyjściowo obserwuje się większe stężenie białek komplementu: C3a i C4a w porównaniu z grupą kontrolną, którą stanowili chorzy na astmę bez nadwrażliwości na leki. Przy czym stężenie składowych dopełniacza koreluje ze zmianami FEV1 w trakcie próby prowokacji [23]. Znaczenie lipoksyn Lipoksyny to produkty przemiany kwasu arachidonowego, powstające pod wpływem podwójnej lipooksy- Dopełniacz genacji. Mają one działanie przeciwzapalne. Co ciekawe, w przypadku ostrego uszkodzenia tkanki płucnej głównym ich źródłem jest COX-2, którego wyjątkową cechą jest zdolność lipooksygenacji kwasu arachidonowego do HETE (15-(R)-hydroksyeikozatetraenoic acid), izomeru podlegającego następnie, po zahamowaniu przez ASA lub inne NLPZ, przemianie do 15-epi-lipoksyn. Co ciekawe, lipoksyny powstające przy udziale ASA wykazują znacznie silniejsze działanie niż lipoksyny A4, na skutek czego mogą nasilać działanie przeciwzapalne NLPZ. Są również czynnościowymi, częściowymi antagonistami receptorów dla cysLT. Ponieważ chorych na astmę z nadwrażliwością na NLPZ cechuje wyjściowy niedobór COX-2, to po podaniu ASA nie dochodzi do syntezy 15-epi-lipoksyn, co niekorzystnie wpływa na proces zapalny. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nych górnych i dolnych dróg oddechowych, co dodatkowo wpływa na zwiększone wytwarzanie leukotrienów. nr 35 Ponieważ u chorych z nadwrażliwością na ASA/NLPZ wyjściowo występuje niedobór izoenzymu COX-2, ekspozycja na inhibitory COX-1 powoduje praktycznie całkowite zablokowanie wytwarzania prostaglandyn (nieczynne obie ścieżki syntezy). W rezultacie dochodzi do znacznego wzrostu stężenia leukotrienów, wynikającego nie tylko z zaburzenia równowagi enzymatycznej, lecz również z prawie całkowitego zużycia PGE2 – prostaglandyny o silnym, bezpośrednim wpływie hamującym na syntezę cysLT oraz do uwolnienia mediatorów z komórek tucznych. Jednym z ważniejszych mediatorów jest PGD2 – cytokina o silnym działaniu prozapalnym. Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 34 Enterotoksyny gronkowcowe Kolonizację przez gronkowce stwierdza się w 64% przypadków przewlekłego nieżytu błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa. Jest to dwukrotnie więcej niż w odniesieniu do nieżytu nosa bez polipów. W NERD kolonizację stwierdza się prawie u 90% chorych [24]. Również stężenie swoistych IgE dla enterotoksyn gronkowcowych w tkance polipowatej chorych na NERD jest znacznie większe niż w innych grupach chorych, przy czym koreluje ono ze stężeniem ECP i IL-5, co może być dowodem na wpływ enterotoksyn na aktywację eozynofilów w polipach u pacjentów z nadwrażliwością na ASA [25]. Dokładny mechanizm aktywowania przez enterotoksyny gronkowcowe eozynofilów nie jest jasny. Wiadomo natomiast, że mają one właściwości superantygenów indukujących aktywację limfocytów Th2 i uwalnianie charakterystycznych dla nich cytokin: IL-4, IL-5 i IL-13. Obecność sIgE dla enterotoksyn gronkowcowych stanowi również czynnik ryzyka zachorowalności na astmę, w tym na astmę ciężką. Zjawisko to jest niezależne od obecności sIgE dla alergenów wziewnych, co potwierdza, że poliklonalne pobudzenie wytwarzania IgE może mieć wpływ na rozwój astmy, w tym zwłaszcza fenotypu astmy ciężkiej [26]. U chorych na NERD, u których stwierdzono duże stężenie sIgE dla enterotoksyn gronkowcowych w surowicy, dochodzi do zwiększenia liczby eozynofilów we krwi obwodowej oraz do wzrostu stężenia tIgE. Również w kontekście nowoczesnych metod leczenia podkreśla się znaczenie odpowiedzi IgE na czynniki infekcyjne – korzystny wpływ omalizumabu na polipy nosa i objawy nieżytu błony śluzowej niezależne od alergii przypisuje się czynnościowej inhibicji miejscowej odpowiedzi IgE w ich tkance [27]. Zatem superantygeny gronkowcowe mogą mieć istotne znaczenie w patogenezie przewlekłego nieżytu błony śluzowej nosa i zatok przynosowych z towarzyszącymi polipami nosa jako czynnik aktywujący eozynofile w mechanizmie poliklonalnej aktywacji limfocytów T i B. Prowadzi to do nasilonej odpowiedzi Th2 oraz wytwarzania IgE swoistych dla enterotoksyn gronkowcowych. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 PATOGENEZA ZMIAN W OBRĘBIE BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA I ZATOK PRZYNOSOWYCH Opisywane zaburzenia, przede wszystkim nadmierna synteza leukotrienów, jak również aktywacja płytek, zwiększone stężenie PGD2 oraz zmniejszone PGE2, prowadzą do pojawienia się hiperplastycznego, eozynofilowego zapalenia w obrębie błony śluzowej nosa. Proces ten jest nasilany przez interleukiny IL-3 i IL-5 oraz GM-CSF, które – stymulując proliferację i różnicowanie eozynofilowych komórek progenitorowych w szpiku – wpływają na zwiększenie ogólnoustrojowej puli tych komórek [28]. Zjawisko to potęgowane jest przez opóźnienie apoptozy granulocytów kwasochłonnych. Nasilony, utrzymujący się w obrębie błon śluzowych dróg oddechowych naciek eozynofilowy prowadzi z czasem do uszkodzenia okolicznych tkanek, aktywacji fibroblastów oraz ścieńczenia błon podstawnych. Wprawdzie dokładny mechanizm powstawania polipów nie został poznany, przypuszcza się jednak, że największe znaczenie mają eozynofile, a właściwie uwalniane z ich ziarnistości aktywne białka: ECP (eosinophil cationic protein), MBP (major basic protein), EDN (eosinophil-derived neurotoxin) i EPO (eosinophil peroxidase). Substancje te wywołują między innymi wzrost przepuszczalności naczyń i uszkodzenie nabłonka. Prowadzi to do zatrzymywania wody, z jednoczesną ucieczką albumin i fibronektyn poza obszar komórki. W ten sposób powstają pseudocysty, których macierz stanowią wyciekające białka. Pseudocysty są intensywnie naciekane nie tylko przez eozynofile, lecz także przez inne komórki, m.in. mastocyty i fibroblasty. Prowadzi to do ich stopniowego rozrostu. Całemu procesowi towarzyszy nieodwracalne włóknienie, nasilane dodatkowo przez oddziaływanie aktywowanych przez eozynofile miofibroblastów. ZNACZENIE RECEPTORÓW DLA LEUKOTRIENÓW Leukotrieny cysteinylowe wywierają działanie przez pobudzanie swoistych receptorów: cysLT1 i cysLT2. Receptory cysLT1 znajdują się w komórkach mięśniówki gładkiej oskrzeli, komórkach endotelium, gruczołach wytwarzających śluz i eozynofilach (dojrzałych i progenitorowych). Znajdują się również na makrofagach płucnych. Są to jedyne receptory dla cysLT, które występują w dolnych drogach oddechowych. Receptory cysLT2 są natomiast obecne na licznych komórkach biorących udział w odpowiedzi immunologicznej: eozynofilach, komórkach tucznych, neutrofilach, makrofagach, limfocytach T, komórkach endotelium i – co ciekawe, zwłaszcza w kontekście leków swoiście blokujących cysLT2R – w obrębie włókien Pukinjego mięśnia sercowego. Obecne są również na komórkach błony śluzowej, ale wyłącznie górnych dróg oddechowych [28]. Rozmieszczenie receptorów dla leukotrienów ma szczególne znaczenie w przypadku chorych z nadwrażliwością na NLPZ, ponieważ: cysLT1R występują w górnych i dolnych drogach oddechowych, natomiast cysLT2R jedynie w nosie i zatokach przynosowych; wybiórcze zablokowanie cysLT1 ma znaczący wpływ na hamowanie skurczu oskrzeli, ale tylko umiarkowany lub niewielki na blokadę nosa i tworzenie wydzieliny [29, 30, 31]; w obrębie dolnych dróg oddechowych występują jedynie cysLT1R, odpowiedzialne za silny skurcz oskrzeli; aktywacja ich nie prowadzi natomiast do uwalniania histaminy; dlatego reakcje bronchospastyczne obserwowane po przyjęciu NLPZ zależą wyłącznie od działania leukotrienów. Skurcz oskrzeli jest wówczas bardzo silny (znacznie silniejszy niż w przypadku histaminy), utrzymuje się przez kilka godzin i tylko częściowo odpowiada na leki rozszerzające oskrzela. Leki przeciwhistaminowe nie wykazują działania ochronnego; ze względu na obecność komórek, które pod wpływem leukotrienów, za pośrednictwem cysLT2R, uwalniają histaminę, poza objawami charakterystycznymi dla leukotrienów, a wynikającymi z nacieku zapalnego (nasilony obrzęk nosa), pojawia- Słabe hamowanie COX-1 Dodatkowe działanie hamujące izoenzym COX-3 acetaminofen salsalat Nieselektywne inhibitory COX-1 i COX-2 piroksykam, indometacyna, sulindac, tolmentin, ibuprom, naproksen, fenoprofen, kwas mefenamowy, ketoprofen, diclofenac, ketorolac, etodolac, nabumeton, oksaprozin, flurbiprofen, fenylbutazon, aceklofenac, lornoksykam, meloksykam, piroksykam, deksketoprofen, kwas tolfenamowy Preferencyjne inhibitory COX-2 (tylko niewielkie działanie na COX-1) nimesulid Selektywne inhibitory COX-2 celekoksyb, rofecoksyb, valdecoksyb, etoricoksyb, parecoksyb, lumiracoksyb ją się również typowe objawy zależne od histaminy: kichanie, intensywny, wodnisty wyciek z nosa, swędzenie w obrębie błon śluzowych nosa, oczu i gardła lub zapalenie spojówek. Objawom tym można zapobiec przez wcześniejsze włączenie leków przeciwhistaminowych; głównym mediatorem odpowiedzialnym za reakcje systemowe u chorych z nadwrażliwością na NLPZ jest histamina, dlatego leki antyleukotrienowe nie działają zapobiegawczo na objawy anafilaksji, podczas gdy po podaniu łącznie H1i H2-blokerów obserwowano taki efekt. Opisane zróżnicowane działanie leukotrienów, zależne od rozmieszczenia swoistych receptorów, ma istotne znaczenie kliniczne. Na przykład przygotowanie chorego do doustnej próby prowokacyjnej (desensytyzacji) na ASA zawsze wymaga włączenia lub kontynuacji terapii lekami antyleukotrienowymi. Zapobiega to wystąpieniu silnego skurczu oskrzeli i zdecydowanie zwiększa bezpieczeństwo badania. Jednocześnie na minimum 7 dni przed wykonaniem próby zaleca się odstawienie leków przeciwhistaminowych. Zastosowanie takiej premedykacji powoduje, że celem prowokacji stają się prawie wyłącznie górne drogi oddechowe, a pojawiające się objawy zależą od uwalnianej przez komórki tuczne histaminy. UWARUNKOWANIA GENETYCZNE Dzięki Europejskiej Sieci AIA (The European Network on Aspirin-induced Ashma) wiadomo, że w rodzinnym wywiadzie nadwrażliwość na ASA stwierdza się u około 6% chorujących na triadę aspirynową [32]. Ta niewielka penetracja w rodzinach oraz brak jednego czynnika patogenetycznego powodują, że badania poszukujące powiązań genetycznych są trudne. Niemniej analiza markerów głównego układu zgodności tkankowej pozwoliła na stwierdzenie, że na zwiększone ryzyko fenotypu NERD wpływa obecność allelu HLA-CPB1*0301. Allel ten częściej występuje u kobiet i jest kojarzony ze zwiększoną zachorowalnością na prze- wlekły nieżyt błony śluzowej nosa i zatok przynosowych z polipami nosa oraz gorszymi parametrami wydolności układu oddechowego. Łączy się on również z fenotypem dobrej odpowiedzi na leki blokujące receptory dla leukotrienów. Na podstawie wyników badań nad genetycznymi markerami wrażliwości na NERD zaproponowano dwa polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP): rs7572857 CEP68 oraz rs1042151 HLA-DPB1[33, 34]. W kolejnej pracy wykazano, że HLA-CPB1 rs1042151 był w idealnej nierównowadze sprzężeń z rs3128965. Związek objętych replikacją polimorfizmów genu HLA-DPB1 z fenotypem NERD sugeruje, że gen ten istotnie wpływa na wrażliwość na pojawienie się objawów triady aspirynowej. Dodatkowo wykazano istotny związek polimorfizmu rs3128965 z procentowym zmniejszeniem FEV1 w próbie prowokacyjnej z L-ASA, jak również ze zwiększonym stężeniem 15-HETE i zwiększoną nadreaktywnością oskrzeli. Oznacza to, że rs3128965 może być wiarygodnym markerem genetycznym w diagnostyce i przewidywaniu nadwrażliwości na aspirynę u chorych na astmę [35]. Inne opisywane zmiany to stwierdzona w tkance polipów regulacja w górę mezenchymalno-nabłonkowego czynnika transformacji (mesenchymal-epithelial transition factor – MET), periostyny (POSTN) i podjednostki regulatorowej 9B białkowej fosfatazy 1 z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia białka indukowanego przez prolaktynę (prolactin-induced protein – PIP). Spośród wszystkich opisywanych zmian tylko wzrost stężenia POSTN był specyficzny dla polipów u chorych na NERD. Jest to zgodne z wcześniejszą obserwacją, że stężenie periostyny w osoczu jest istotnym biomarkerem astmy korelującym z nasileniem zapalenia eozynofilowego w drogach oddechowych [36]. Badania profilowania ekspresji genów w tkance polipów pacjentów z NERD wykazały obecność genów kodujących interleukiny IL-5 i IL-17, cytokiny o znanej aktywności prozapalnej w astmie. Regulacja w górę IL-5 odpowiada za zmiany związane z aktywacją i napływem, a pośrednio również z opóźnieniem apoptozy eozynofilów w tkance polipów, w wyniku czego nr 35 Lek Selektywność/siła działania 35 ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Tabela 1. Klasyfikacja NLPZ w zależności od selektywności w stosunku do izoenzymów COX (na niebiesko zaznaczono leki niedostępne w Polsce) Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 36 Ryc. 3. Typy nadwrażliwości na NLPZ [38] Nadwrażliwość na NLPZ Nieimmunologiczne (krzyżowe) reakcje nadwrażliwości na NLPZ Choroba dróg oddechowych z zaostrzeniem po NLPZ (NSAIDs-exacerbated respiratory disease) NERD Choroba skóry z zaostrzeniem po NLPZ (NSAIDs-exacerbated skin disease) NESD Immunologiczne (niekrzyżowe) reakcje nadwrażliwości na NLPZ Pokrzywka/ obrzęk naczynioruchowy wywoływane przez NLPZ (NSAIDs-induced urticaria/ angioedema) NIUA dochodzi do powstawania i utrzymywania nacieków z komórek kwasochłonnych. Siła i selektywność działania NLPZ Działania niepożądane związane z ASA/NLPZ wynikają głównie z hamowania cyklooksygenazy-1. Selektywne inhibitory COX-2 rzadko wywołują poważne objawy. Ważne jest to, że w przypadku inhibitorów COX-1 nasilenie ewentualnych dolegliwości zależy bezpośrednio od siły działania poszczególnych preparatów. Dlatego tak istotna w prowadzeniu chorych i doborze bezpiecznych leków jest wiedza na temat siły i selektywności ich działania (tab. 1). ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Epidemiologia nadwrażliwości na ASA/NLPZ Na podstawie przeprowadzonej w 2014 roku metaanalizy danych pochodzących z badań klinicznych częstość występowania NERD szacuje się na 7% wśród chorych na astmę. Trzeba przy tym zauważyć, że zachorowalność wzrasta dwukrotnie, osiągając 14% w grupie chorych na astmę ciężką [37]. Wśród pacjentów z polipami nosa lub zatok przynosowych, a także z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa częstość występowania NERD ocenia się na 9–10%. Znacznie częściej objawy triady aspirynowej obserwuje się u kobiet niż u mężczyzn (77 vs. 33%). Pierwsze dolegliwości najczęściej pojawiają się około 30. roku życia. Do niedawna uważano, że problem nadwrażliwości na ASA nie dotyczy dzieci. Wykona- Pokrzywka/ obrzęk naczynioruchowy lub anafilaksja po pojedynczym preparacie (Single-NSAIDs-induced urticaria/angioedema or anaphylaxis) NIUA Opóźnione reakcje nadwrażliwości po pojedynczym preparacie (Single-NSAIDs-induced delayed hypersensitivity) SNIRD nie doustnych prób prowokacyjnych w grupie chorujących na astmę potwierdziło jednak nadwrażliwość aż u około 5% z nich. Przebieg astmy z nadwrażliwością na ASA jest cięższy niż u pozostałych chorych: aż u 30% z powodu niekontrolowanych objawów są stosowane systemowe glikokortykosteroidy, a wśród chorych, którzy wymagali stosowania wentylacji mechanicznej z powodu near fetal asthma, nadwrażliwość na ASA rozpoznano u 24% pacjentów. OBRAZ KLINICZNY (FENOTYPY) NADWRAŻLIWOŚCI NA ASA/NLPZ Przez wiele lat aspiryna była jedynym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym i w dalszym ciągu jest to jeden z częściej stosowanych preparatów z tej grupy. Z tego powodu w odniesieniu do objawów wynikających z nadwrażliwości na nią przyjęto stosować określenie „aspirynowy”, np.: aspirin-induced asthma, aspirin-induced urticaria, aspirin-induced respiratory disease. Ponieważ sformułowanie to dotyczy wszystkich preparatów blokujących cyklooksygenazy, mimo że stosowano je przez wiele lat, może być mylące. W 2013 roku w Position paper, dotyczącym klasyfikacji i praktycznego podejścia do rozpoznawania i postępowania w nadwrażliwości na NLPZ, zaproponowano wprowadzenie szerszego terminu: „zależny od NLPZ” (niesteroidowych leków przeciwzapalnych) [38]. To określenie stosowane będzie w dalszej części pracy. – pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy wywołane przez NLPZ (NSAIDs-induced utricaria/angioedema – NIUA) Objawem podstawowym jest pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy. Pojawiają się jednak u chorych bez wcześniejszych zmian skórnych. Kryterium rozpoznania jest wystąpienie zmian po przynajmniej dwóch, należących do innych grup chemicznych, preparatach NLPZ. Wcześniej używane nazwy to Aspirin-Induced Urticaria – AIU oraz Multiple-Drug-Induced Urticarial Angioedema; immunologiczne reakcje nadwrażliwości na NLPZ – pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy lub anafilaksja wywołane przez pojedynczy preparat NLPZ (Single-NSAIDs-induced urticaria/angioedema or anaphylaxis (SNIUAA) W tej postaci nadwrażliwości objawy pojawiają się po jednym leku lub po kilku, o ile należą do tej samej grupy chemicznej. Charakterystyczne są reakcje histaminozależne: pokrzywka, obrzęki naczynioruchowe, anafilaksja. Wywiad w kierunku pokrzywki przewlekłej i astmy jest zwykle negatywny; – opóźnione reakcje nadwrażliwości wywoływane przez pojedynczy preparat (Single-NSAIDs-induced delayed hypersensitivity reaction – SNIDHR) Ponieważ tematem pracy jest astma z nadwrażliwością na NLPZ, dalsza jej część będzie poświęcona problematyce NERD. OBRAZ KLINICZNY NERD Ta choroba dróg oddechowych, ulegająca zaostrzeniu pod wpływem niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jest najczęściej występującą formą nadwrażliwości na NLPZ. Charakterystyczne jej cechy to objawy astmy oraz zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, ulegające gwałtownemu zaostrzeniu po przyjęciu przez chorych aspiryny lub innych NLPZ. NERD rozpoznaje się zazwyczaj u osób dorosłych, chociaż objawy (bardzo rzadko) mogą być obserwowane również u dzieci. Pierwszym problemem, pojawiającym się zazwyczaj około 30. roku życia, jest nieżyt nosa, który od początku ma przewlekły charakter i jest oporny na leczenie. Z powodu utrzymującego się hipertroficznego eozynofilowego zapalenia błony śluzowej nosa szybko pojawiają się nasilone zmiany w obrębie nosa i zatok przynosowych, ze znacznym przerostem śluzówki i tworzeniem polipów. Choroba górnych dróg oddechowych często ma agresywny i nawrotowy charakter, a zmiany zapalne w krótkim czasie obejmują wszystkie zatoki przynosowe (pansinusitis). W badaniu metodą tomografii komputerowej najczęściej obserwuje się całkowite zacienienie w obrębie wszystkich zatok. Nawet po zabiegach laryngologicznych objawy nie ustępują całkowicie. Szybko też dochodzi do nawrotów, którym nie zapobiega włączenie przewlekłego, miejscowego leczenia przeciwzapalnego. Czasową poprawę można uzyskać jedynie dzięki okresowemu zastosowaniu glikokortykosteroidów systemowych. Średnio raz na trzy lata chorzy wymagają kolejnego zabiegu. Są one często bardzo trudne do przeprowadzenia pod względem technicznym, ponieważ w efekcie nasilonego stanu zapalnego dochodzi do destrukcji ścian kostnych w obrębie zatok. Zaostrzenia infekcyjne prowadzące do nasilenia objawów pojawiają się średnio 5–6 razy w roku. Objawy ze strony górnych dróg oddechowych najczęściej o około dwóch lat poprzedzają wystąpienie dolegliwości bronchospastycznych. Astma w NERD może mieć równie agresywny przebieg jak zapalenie w obrębie górnych dróg oddechowych [39]. Częściej pojawia się u kobiet (K:M=2:1) i trudniej poddaje kontroli, mimo okresowego lub stałego przyjmowania systemowych glikokortykosteroidów. Wiąże się to z większą częstością hospitalizacji i relatywnie częstym obserwowaniem epizodów near fetal asthma, a także zgonów z powodu tej choroby [40]. Nie u wszystkich pacjentów występują jednak objawy niekontrolowanej astmy – wielu chorych objawy związane z polipami nosa i przewlekłym nieżytem nosa (PNN) uważa za najbardziej uciążliwe. nr 35 – choroba skóry z zaostrzeniem po NLPZ (NSAIDs-exacerbated skin disease – NESD) Zmiany skórne o charakterze pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego występowały u chorych z wcześniej rozpoznaną pokrzywką przewlekłą. Inne określenia to pokrzywka wywoływana przez aspirynę oraz Aspirin-Exacerbated Skin Disease – AESD; 37 nieimmunologiczne (krzyżowe) reakcje nadwrażliwości na NLPZ – choroba układu oddechowego z zaostrzeniem po NLPZ (NSAIDs-exacerbated respiratory disease – NERD) Objawy ze strony układu oddechowego: skurcz oskrzeli, duszności, kaszel i blokada nosa z towarzyszącym wyciekiem wodnistej wydzieliny występują u chorych z przewlekłym zapaleniem nosa lub oskrzeli (astmą, zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, polipami nosa). Wcześniej ta postać nadwrażliwości nazywana była triadą aspirynową, zespołem Samtersa lub Fernanda Widala albo astmą z nadwrażliwością na aspirynę. W piśmiennictwie najczęściej można spotkać nazwę: Aspirin Exacerbated Respiratory Disease – AERD; Objawy pojawiają się po 24–48 godzinach od zażycia leku. Są to najczęściej zmiany skórne wypryskowe lub rumień trwały. Rzadko nadwrażliwość może przebiegać w formie narządowej, obejmując płuca lub nerki, albo pod postacią ciężkich zmian skórnych (SCAR – severe cutaneous adverse reactions). ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA U większości chorych z nadwrażliwością na NLPZ obserwuje się reakcje krzyżowe. Oznacza to, że objawy nie zależą od konkretnego leku, lecz pojawiają się po zastosowaniu każdego preparatu z tej grupy. Stanowi to potwierdzenie nieimmunologicznego charakteru nadwrażliwości, która w tym przypadku zależy od wspólnego dla całej grupy hamowania enzymów z grupy cyklooksygenaz. Nazwano ją typem „krzyżowym” nadwrażliwości na NLPZ. Znacznie mniejszą grupę stanowią pacjenci, u których do pojawienia się objawów dochodzi po ekspozycji na jeden preparat lub kilka, ale należących do tej samej grupy. Ten typ nadwrażliwości nazywa się alergicznym ze względu na rozpoznany mechanizm immunologiczny. Poniżej przedstawiono typy nadwrażliwości na NLPZ: Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 38 Ryc. 4. Próby prowokacyjne u chorych z wywiadem ostrych reakcji po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych [38] OSTRA REAKCJA NA NLPZ Pokrzywka, obrzęk naczynioworuchowy lub anafilaksja Objawy ze strony nosa lub oskrzeli NERD? NECD? NERD Wykonaj doustny test tolerancji (prowokacji) z inhibitorem COX-2 Pozytywny wynik prowokacji NECD nr 35 Ostra reakcja na NLPZ albo SNIUAA? Pierwsze objawy pojawiają się typowo po 30–180 min od doustnego przyjęcia leku i ustępują powoli. Nasilenie dolegliwości zależy od dawki preparatu. O ile po aplikacji kilku miligramów aspiryny są bardzo niewielkie, ograniczają się na przykład do blokady nosa, o tyle zastosowanie dawki terapeutycznej może już powodować ciężki skurcz oskrzeli. Opisywano również reakcje śmiertelne. W trakcie próby prowokacyjnej z aspiryną większość reakcji bronchospastycznych obserwowano po podaniu małych dawek: od 30 do 120 mg. Zatem objawy po zastosowaniu dawki terapeutycznej, np.: 650 mg aspiryny, 400 mg ibuprofenu czy 440 mg naproksenu, mogą być już bardzo ciężkie. W przebiegu klasycznej reakcji nadwrażliwości na NLPZ mogą także pojawić się objawy ze strony nosa i oczu: blokada, wodnisty wyciek z nosa, obrzęki wokół oczu czy zaczerwienienie spojówek. Najczęściej są one pierwszym symptomem reakcji nadwrażliwości, do których dołączają Negatywny wynik prowokacji NIUA Wykonaj test tolerancji (prowokacji) z inhibitorem COX-2 Zazwyczaj po około czterech latach od pojawienia się dolegliwości astmatycznych dołączają objawy nadwrażliwości na NLPZ. W tym okresie polipy nosa są stwierdzane już u ponad 60% chorych. Należy pamiętać, że przebieg triady aspirynowej nie musi być tak typowy – u niektórych chorych do pierwszego napadu duszności dochodzi po przyjęciu ASA/NLPZ. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA NIUA? Wykonaj próbę prowokacyjną z lekiem sprawczym (jeśli wywiad niejednoznaczny) albo przejdź bezpośrednio do prowokacji aspiryną, aby wykluczyć reakcje krzyżowe Wykonaj doustną albo donosową, albo dooskrzelową próbę prowokacji z ASA Pozytywny wynik prowokacji albo SNIUAA Wykonaj test tolerancji (prowokacji) z NLPZ z innej grupy chemicznej wkrótce objawy astmatyczne, ze świstami, dusznością, kaszlem i uczuciem ciężaru w klatce piersiowej. Dolegliwościom tym towarzyszy znaczące zmniejszenie FEV1, oceniane w badaniu spirometrycznym. Objawom ze strony układu oddechowego mogą towarzyszyć: zaczerwienienie twarzy, obrzęk krtani, bóle skurczowe brzucha, ból w nadbrzuszu oraz spadek ciśnienia. Ciężkie reakcje bardzo trudno odróżnić od anafilaksji. Pokrzywka czy obrzęk naczynioruchowy nie są charakterystyczne dla NERD. Obserwuje się je u około 15% chorych, gdy towarzyszą innym reakcjom na lek. Reakcje na napoje alkoholowe U pacjentów z NERD często dochodzi do pojawiania się reakcji na napoje alkoholowe w górnych (wodnisty wyciek z nosa, blokada nosa) i dolnych (świsty, duszności) drogach oddechowych. Objawy występują zazwyczaj w ciągu godziny od spożycia alkoholu. Dolegliwości te ustępują u osób poddanych desensytyzacji. Wywiad dotyczący atopii Dane na temat częstości występowania atopii w grupie chorych na NERD są zróżnicowane (od 30 do 70%). Dość często stwierdza się alergię na alergeny całoroczne, na przykład roztocza. U chorych z wywiadem atopowym ob- W 2013 roku Kowalski i wsp. zaproponowali algorytm diagnostyczny dotyczący nadwrażliwości na NLPZ [38]. Otóż w wywiadzie powinny znaleźć się następujące informacje: opis i przebieg w czasie objawów (czas od przyjęcia leku do wystąpienia pierwszych dolegliwości, ich nasilenie); wskazania do podania NLPZ (dolegliwości bólowe, miesiączka, infekcja, inne); nazwa handlowa leku sprawczego; dawka i droga podania; lista leków towarzyszących; wcześniejsze reakcje na niesteroidowe leki przeciwzapalne z dokładnym opisem ich przebiegu oraz podaniem czasu wystąpienia; PRÓBA PROWOKACJI Prowokacja lekiem (ryc. 4) to jedyne badanie umożliwiające pewne rozpoznanie nadwrażliwości na NLPZ, a więc również NERD. Polega na podawaniu stopniowo zwiększanych dawek NLPZ (zwykle aspiryny). Ponieważ dotyczy pacjentów, w odniesieniu do których istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji polekowych, powinna być wykonywana jedynie w wyspecjalizowanym ośrodku. Próby prowokacyjne w przypadku NERD są stosowane wprawdzie jako diagnostyka nadwrażliwości, ale obecnie często podstawowym wskazaniem do ich przeprowadzenia jest wstęp do desensytyzacji pacjentów ze wskazaniami do przewlekłego przyjmowania NLPZ (na przykład w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobach układu sercowo-naczyniowego). Wskazania W zależności od tego, czy diagnozuje się pacjenta z powodu ostrej reakcji na preparat z grupy NLPZ, czy też głównym celem jest potwierdzenie NERD, wskazania, jak również preparat wybierany do próby prowokacji są różne. W przypadku diagnostyki ostrej reakcji na NLPZ są to: prowokacja z lekiem sprawczym; cel: potwierdzenie nadwrażliwości; prowokacja z lekiem, który nie był przyczyną pojawienia się reakcji nadwrażliwości (zazwyczaj z aspiryną lub w sytuacji, gdy była ona lekiem sprawczym, z innym silnym inhibitorem COX-1); cel: wykluczenie (potwierdzenie) reakcji krzyżowych; prowokacja z lekiem, który z założenia powinien być tolerowany; cel: dobór bezpiecznego leku alternatywnego. Jeśli celem badania jest potwierdzenie rozpoznania triady aspirynowej, próba prowokacyjna jest wykonywana zawsze z aspiryną, a wskazaniami są diagnostyka nadwrażliwości na NLPZ lub desensytyzacja na ASA. Obecnie ze nr 35 Często już na podstawie wywiadu i obecności wszystkich trzech charakterystycznych objawów: astmy, polipów nosa i typowej reakcji na niesteroidowe leki przeciwzapalne można postawić wstępne rozpoznanie. Nie zawsze jednak jest to możliwe. Problem stanowią sytuacje, w których sama przyczyna przyjęcia NLPZ, na przykład infekcja dróg oddechowych czy miesiączka, może być potencjalnym czynnikiem wywołującym zaostrzenie astmy. Niekiedy pacjenci unikają przyjmowania NLPZ lub nie mają potrzeby przyjmowania tych leków i dopiero próba prowokacji potwierdza ich nietolerancję. Zdarza się również przeoczenie nadwrażliwości na ASA u chorych stale przyjmujących w małych dawkach aspirynę (np. ze wskazań kardiologicznych), u których dopiero odstawienie leku na minimum 10 dni powoduje pojawienie się w trakcie prowokacji typowych objawów nadwrażliwości. Dlatego trzeba pamiętać, że przyjmowanie małych dawek aspiryny przewlekle nie wyklucza nietolerancji NLPZ. Z drugiej strony u około 16% chorych z wywiadem wskazującym na rozpoznanie NERD dalsze badania nie potwierdzają nadwrażliwości. Dlatego standardem diagnostycznym i jednocześnie najczulszą i najbardziej swoistą metodą potwierdzania diagnozy jest doustna próba prowokacyjna z ASA. Jednak na wynik tego badania mogą również wpływać różne czynniki, na przykład dłuższe stosowanie systemowych glikokortykosteroidów lub utrzymująca się dobra kontrola astmy. Dlatego wyniki ujemne należy interpretować ostrożnie, zawsze w kontekście objawów klinicznych. 39 Diagnostyka lista przyjmowanych wcześniej (przed wystąpieniem diagnozowanej reakcji) i dobrze tolerowanych NLPZ (nazwy preparatów, dawki); leki przyjmowane już po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości – ich tolerancja; schorzenia przewlekłe (zwłaszcza astma oskrzelowa, przewlekły nieżyt nosa i zatok przynosowych, polipy nosa i przewlekła samoistna pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy). Istotna, zwłaszcza kiedy ocenia się chorego pod kątem rodzaju reakcji nadwrażliwości, jest znajomość grup niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W przypadku diagnostyki (poszukiwania leku bezpiecznego), kiedy na przykład wywiad wskazuje na to, że reakcja nadwrażliwości występuje dla wybranego, jednego preparatu, próbę prowokacyjną można wykonać z dowolnym lekiem (niekoniecznie selektywnym inhibitorem COX-2), ale należącym do innej grupy pod względem budowy chemicznej. Dostępne w Polsce NLPZ i grupy, do których należą, zostały ujęte w tabeli 1. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA jawy ze strony górnych dróg oddechowych oraz astma pojawiają się odpowiednio 6 i 7 lat wcześniej, chociaż do rozwoju nadwrażliwości na ASA i wystąpienia polipów nosa dochodzi w podobnym wieku jak u chorych bez alergii. Wprawdzie takie sposoby postępowania, jak odczulanie czy unikanie ekspozycji na alergeny, nie przynoszą znaczących korzyści, to jednak u osób poddanych desensytyzacji na ASA swoista immunoterapia może mieć istotne znaczenie dla uzyskania pełnej kontroli objawów. Wynika to prawdopodobnie z redukcji alergicznego komponentu resztkowego stanu zapalnego toczącego się w obrębie dróg oddechowych. Obserwacje te wymagają jednak potwierdzenia w dalszych badaniach. Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 40 względów bezpieczeństwa rzadziej wykonuje się próbę prowokacji wyłącznie w celu ustalenia rozpoznania. Najczęściej pacjenci z dużym prawdopodobieństwem rozpoznania NERD są kwalifikowani do leczniczej desensytyzacji, przy czym wykonywana jest na zasadzie kontynuacji próby prowokacyjnej: po pojawieniu się u pacjenta objawów, które potwierdzają rozpoznanie, kontynuuje się podawanie wzrastających dawek leku aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Próba doustnej prowokacji pozostaje złotym standardem diagnostyki nadwrażliwości na leki, ale istnieje wiele sytuacji, kiedy badanie to nie może być wykonywane. Przeciwskazania ciężkie opóźnione reakcje polekowe; ciężka anafilaksja stwierdzona na podstawie wywiadu; niedostateczna kontrola schorzeń współistniejących (astma, pokrzywka oraz ciężkie schorzenia układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego, wątroby i nerek); zmniejszone u chorych na astmę, stwierdzone na podstawie badania spirometrycznego, wartości FEV1 ≤ 70% wartości należnej lub ≤ 1,5 l; schorzenia towarzyszące, które mogłyby ulec zaostrzeniu w wyniku prowokacji lub leczenia. Bezpieczeństwo ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 W trakcie próby prowokacyjnej powinny pojawić się objawy nadwrażliwości. Zazwyczaj są one łagodne, dotyczą górnych dróg oddechowych i łatwo poddają się kontroli. Niemniej z tego powodu uważa się, że badanie powinno być przeprowadzane w ośrodku umożliwiającym ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualne szybkie zastosowanie właściwego postępowania terapeutycznego. W większości przypadków obecne protokoły powalają na przeprowadzenie próby prowokacji w warunkach ambulatoryjnych, ale decyzja ta wymaga oceny klinicznej chorego i zawsze musi być rozważona indywidualnie. Niezależnie od trybu wykonywania próby chory powinien mieć założone wkłucie dożylne umożliwiające w razie potrzeby szybkie przetoczenie płynów i leków, a przed zastosowaniem jakichkolwiek procedur musi podpisać świadomą zgodę na badanie. Do próby prowokacji mogą być kwalifikowani wyłącznie chorzy z dobrze kontrolowaną astmą. Typy prowokacji Doustna: najczulsza i najbardziej swoista metoda potwierdzania nadwrażliwości na NLPZ. Stosowane są doustne preparaty kwasu acetylosalicylowego. Wziewna: może być donosowa lub odoskrzelowa. Zaletą jest większe bezpieczeństwo badania, a podstawową wadą mniejsza czułość, dlatego ujemny wynik jest wskazaniem do wykonania próby doustnej. Prowokację wziewną wykonuje się z użyciem roztworu aspiryny lizynowej (ASA-lysine). Tabela 2. Protokoły próby prowokacyjnej z aspiryną ASPIRYNA – dawki Dzień 1. Dzień 2. Godzina Dzień 3. Protokół dla pacjentów z zaplanowaną desensytyzacją (istotne klinicznie podejrzenie NERD) 08:00 40,5 mg** 11:00 81 mg 14:00 162 mg 325 mg Protokół alternatywny: pacjenci z małym prawdopodobieństwem nadwrażliwości na NLPZ lub dla potrzeb badań klinicznych* 08:00 placebo 40,5 mg 11:00 placebo 81 mg 14:00 placebo 162 mg 325 mg * Dla potrzeb badań klinicznych konieczne jest stosowanie placebo. Dla ustalenia możliwości kontynuacji prowokacji istotna jest ocena zmienności wartości FEV1, która powinna wynosić < 10% wyjściowo i w dniu badania rozpoczynającego właściwą próbę prowokacji (dzień 2.). ** Najczęściej proponowana dawka początkowa, ale należy rozważyć jej modyfikację (redukcję do 20 mg) u pacjentów, u których nie można włączyć aLTR lub jeśli FEV1 wynosi < 80% wartości należnej oraz u chorych z ciężkimi napadami astmy podanymi w wywiadzie. Protokoły prowokacji Premedykacja Każdy chory zarówno z podejrzeniem nadwrażliwości na ASA, jak i z jej potwierdzeniem przed wykonaniem doustnej próby prowokacyjnej powinien mieć włączone leki z grupy antagonistów receptora dla leukotrienów (aLTR), a w przypadku pacjentów przyjmujących te preparaty przewlekle leczenie powinno być kontynuowane. U chorych, którzy wcześniej nie przyjmowali aLTR, zaleca się włączenie montelukastu w dawce 10 mg/d przez minimum 3 dni przed próbą albo 20 mg w dwóch dawkach podzielonych w dniu poprzedzającym badanie, następnie 10 mg/dzień w każdym dniu próby prowokacyjnej (desensytyzacji). W okresie przygotowawczym, jak również w trakcie próby prowokacyjnej zaleca się nieprzerywanie stosowania innych przewlekle przyjmowanych przez pacjenta preparatów, takich jak miejscowe glikokortykosteroidy, czy długo działające beta2-mimetyki. Dopuszczalne jest również włączenie doustnych GKS przez tydzień lub dłużej przed prowokacją, jeśli jest to konieczne dla uzyskania optymalnej kontroli choroby u chorych na astmę ciężką lub umiarkowaną. Przed próbą prowokacyjną przez minimum 7 dni nie należy natomiast przyjmować leków przeciwhistaminowych. Komentarz. Leki antyleukotrienowe mają istotny wpływ na metodę wykonywania doustnej próby prowoka- Nieżyt nosa, zapalenie spojówek i skurcz oskrzeli (reakcje klasyczne) Reakcje ze strony nosa i oczu, ponad 15% zmniejszenie wartości FEV1 w porównaniu z wartością wyjściową Wyłącznie skurcz oskrzeli (dolne drogi oddechowe) Brak reakcji ze strony nosa i oczu, ale ponad 20% zmniejszenie wartości FEV1 w porównaniu z wartością wyjściową Nieżyt nosa i zapalenie spojówek (górne drogi oddechowe) Reakcje ze strony nosa i oczu oraz poniżej 15% zmniejszenie wartości FEV1 w porównaniu z wartością wyjściową Skurcz krtani Charakterystyczne „pianie”, a w badaniu spirometrycznym amputacja pętli wdechowej krzywej – przepływ/objętość Objawy ogólne Bóle żołądkowo-jelitowe, uderzenia gorąca, pokrzywka, hipotensja Negatywne Brak reakcji cyjnej z ASA. Przed włączeniem aLTR do codziennej praktyki klinicznej badanie to przeprowadzano w oddziałach intensywnej opieki z powodu częstego pojawiania się ciężkich napadów bronchospastycznych lub reakcji systemowych. Obecnie doustna próba prowokacyjna często jest wykonywana ambulatoryjnie, ponieważ leki antyleukotrienowe w większości blokują reakcje spastyczne, a jeśli już do nich dojdzie, to najczęściej są one łagodne i dobrze reagują na leki. Z drugiej strony aLTR nie hamują objawów ze strony nosa i oczu wynikających z działania histaminy, co pozwala na kliniczną ocenę pacjenta w trakcie badania. Doustna próba prowokacyjna z aspiryną i desensytyzacja Placebo. W przypadku gdy wywiad wskazuje na duże prawdopodobieństwo rozpoznania NERD i głównym wskazaniem jest desensytyzacja pacjenta, zazwyczaj nie stosuje się placebo. Próba ta jest natomiast istotna w badaniach klinicznych, w których celem prowokacji jest potwierdzenie rozpoznania. W obecnych protokołach placebo jest podawane zazwyczaj w dniu poprzedzającym właściwą prowokację i służy kontrolowaniu, czy u pacjenta wystąpią niespecyficzne zmiany czynności płuc. Są jednak sytuacje, w których zastosowanie placebo może być pomocne. Na przykład jeśli wstępna ocena chorego wskazuje na brak nadwrażliwości i badanie wykonuje się, by udowodnić dobrą tolerancję NLPZ. Przebieg próby prowokacyjnej. Protokoły badania są różne. Ich wybór zależy głównie od doświadczenia ośrodka oraz możliwości współpracy z apteką (placebo i lek przygotowywane przez aptekę lub na miejscu przez personel wykonujący badanie). W naszym ośrodku badanie przebiega według protokołu przedstawionego w tabeli 2 (na podstawie UpToDate 2015). Badanie można rozpocząć wyłącznie wówczas, gdy wyjściowa wartość FEV1 wynosi ≥ 70% najlepszego wyniku pacjenta, u którego nie stosowano leku rozszerzającego oskrzela, albo jeśli wartość FEV1 wynosi > 60% wartości na- leżnej oraz >1,5 l i jest jednym z najlepszych wyników dla danego chorego. W trakcie próby prowokacji powinny pojawić się objawy związane z nadwrażliwością na ASA. Pozwalają one na potwierdzenie rozpoznania. W przypadku gdy w protokole zakłada się również desensytyzację, dawka, która spowodowała pojawienie się objawów, jest powtarzana po ich ustąpieniu, najczęściej trzy godziny po poprzedniej aplikacji. U większości chorych nie wywołuje ona już żadnych objawów. Jeśli jednak ponownie pojawią się nawet niewielkie, dawka ta powinna być powtarzana aż do ich całkowitego ustąpienia. Następnie kontynuuje się podawanie ASA zgodnie z protokołem, przy czym u większości chorych zwiększanie dawek leku nie powoduje już pojawiania się żadnych dolegliwości. Odstęp między kolejnymi dawkami danego preparatu może być skrócony do 90 min, jeśli wywiad wskazuje na pojawianie się objawów w ciągu 90 min od przyjęcia preparatu powodującego nadwrażliwość. Kryteria oceny próby prowokacyjnej. U większości chorych z nadwrażliwością na NLPZ dolegliwości pojawiają się w odpowiedzi na dawkę od 60 do 100 mg. Jak opisano, rutynowe stosowanie aLTR u większości chorych blokuje lub istotnie łagodzi odpowiedź ze strony dolnych dróg oddechowych. Dlatego ocenie poddaje się najczęściej objawy dotyczące nosa i oczu. Panuje przekonanie, że dodatni wynik próby prowokacyjnej potwierdza nadwrażliwość na NLPZ, natomiast ujemny może świadczyć zarówno o braku nadwrażliwości, jak i całkowitym zablokowaniu reakcji przez leki antyleukotrienowe. Z tego powodu, jeśli próba była wykonywana w celach diagnostycznych, należy ją powtórzyć po odstawieniu aLTR. Jeżeli natomiast ostatecznym celem była desensytyzacja na ASA, zaleca się kontynuację przyjmowania aspiryny (2 razy dziennie po 650 mg) przez minimum 3 miesiące. Jeśli w tym czasie nie nastąpi istotna poprawa, przyjmuje się, że albo pacjent nie ma nadwrażliwości na ASA, albo nie odpowiada na leczenie (desensytyzację na ASA). W obu przypadkach jest to wskazanie do odstawienia leku. nr 35 Objawy towarzyszące reakcji Indukowane przez ASA 41 ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Tabela 3. Kryteria oceny odpowiedzi układu oddechowego na doustną próbę prowokacyjną z aspiryną Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 42 Tabela 4. Schemat dooskrzelowego testu prowokacyjnego z aspiryną lizynową według Niżankowskiej i wsp. [41] Roztwór L-ASA Liczba wdechów Dawka jednorazowa ASA [mg] Dawka kumulacyjna ASA [mg] 0,1 M 1 0,18 0,18 0,1 M 2 0,36 0,54 0,1 M 5 0,90 1,44 0,1 M 13 2,34 3,78 1,0 M 4 7,20 10,98 1,0 M 9 16,20 27,18 2,0 M 11 39,60 66,78 2,0 M 32 115,20 181,98 Ryc. 5. Schemat prowokacji wziewnej z aspiryną [41] 140 115,2 120 100 80 60 40 39,6 16,2 20 0 08:00 0,18 0,36 0,9 2,34 08:30 09:00 09:30 10:00 7,2 10:30 11:00 11:30 12:00 12:30 Leczenie objawów w trakcie próby prowokacyjnej. Jest to postępowanie typowo objawowe. W sytuacji pojawienia się skurczu oskrzeli zaleca się nebulizację z salbutamolu. Blokada nosa wymaga zastosowania miejscowych leków obkurczających błonę śluzową nosa. Dobrze działają też leki przeciwhistaminowe, stosowane zarówno w formie doustnej, jak i miejscowej, również w przypadku pojawienia się zapalenia spojówek. Skurcz krtani może natomiast wymagać zastosowania nebulizacji lub domięśniowego podania adrenaliny. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 GODZINA Wziewna próba prowokacyjna Wykonywana jest z aspiryną lizynową (L-ASA). Może być dooskrzelowa lub donosowa. Dooskrzelowa próba prowokacyjna W piśmiennictwie można znaleźć wiele schematów wykonywania tych prób, w tym między innymi schemat we- dług Niżankowskiej, będący modyfikacją schematu Dahlen, w którym aspiryna jest podawana we wzrastających dawkach – od 0,18 do 106 mg. Próbę wykonuje się z zastosowaniem placebo, a do przeprowadzenia badania konieczne jest posiadanie nebulizatora z dozownikiem. Schemat próby. Pierwszego dnia pacjenci otrzymują placebo (roztwór lizyny i glicyny z dodatkiem kwasu octowego). W drugim dniu rozpoczyna się właściwe badanie. Pierwszą czynnością jest inhalacja z soli fizjologicznej, po której wykonuje się wyjściowe badanie spirometryczne. Następnie w 30-minutowych odstępach chory otrzymuje wzrastające dawki aspiryny lizynowej (tab. 4, ryc. 5). Kwalifikacja do badania oraz ocena próby prowokacji dooskrzelowej. Do badania są kwalifikowani chorzy, u których wyjściowa wartość FEV1 w dniu przeprowadzania próby z L-ASA nie różni się o więcej niż 15% wartości FEV1 w dniu przyjmowania placebo. Badanie spirometryczne jest wykonywane przed podaniem każdej kolejnej dawki leku. Próbę przerywa się i uznaje za dodatnią, gdy wartość FEV1 obniży się o co naj- Zalety prowokacji wziewnej: krótszy czas trwania, co jest wygodniejsze dla pacjenta i lekarza; większe bezpieczeństwo, ponieważ wywoływane objawy są ograniczone i łatwiej odwracalne (przy próbie donosowej nie ma ograniczeń spirometrycznych); swoistość badania. nie może być przeprowadzona u chorych z ciężką lub całkowitą blokadą nosa wywołaną polipami (częste w tej grupie); mniejsza czułość w porównaniu z próbą doustną. Diagnostyka in vitro W ostatnim czasie opracowano następujące testy in vitro służące do diagnostyki nadwrażliwości na ASA chorych z klinicznym podejrzeniem NERD: ASPITest – test wytwarzania kwasu 15-hydroksyeikozanowego (15-HETE). Polega na obserwacji pacjentów z nadwrażliwością na ASA, u których w limfocytach krwi obwodowej pod wpływem aspiryny dochodzi do powstawania 15-HETE. Test ma dużą czułość (82%) i swoistość (82%) [42]. Test aktywacji bazofilów pod wpływem stymulacji NLPZ. W cytometrii przepływowej ocenia się liczbę cząsteczek CD63 charakterystycznych dla aktywowanych bazofilów w limfocytach krwi obwodowej, poddanych stymulacji preparatami z grupy NLPZ. Czułość testu wynosi 40–50%, natomiast swoistość sięga 100% [43]. Test uwalniania leukotrienów cysteinylowych. U chorych z nadwrażliwością na NLPZ komórki jednojądrzaste krwi obwodowej pod wpływem stymulacji ASA w sposób swoisty uwalniają LTC4. Badanie polega na pomiarze in vitro uwalniania cysLT po stymulacji ASA [44]. Testy te nie znajdują obecnie klinicznego zastosowania, ponieważ wymagają ostatecznej walidacji na odpowiednio dużej grupie chorych. POSTĘPOWANIE W NERD Na chorobę dróg oddechowych ulegającą zaostrzeniu pod wpływem NLPZ, czyli triadę aspirynową, składają się trzy podstawowe zaburzenia: astma, przewlekły nieżyt nosa z polipami oraz nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Każde z nich musi być leczone oddzielnie. Ponieważ wszystkie są konsekwencją zaburzonego metabolizmu leukotrienów, terapia ma również punkty wspólne, takie jak konieczność unikania NLPZ, stosowanie antagonistów dla leukotrienów czy też, w wyselekcjonowanej grupie pacjentów, desensytyzacja na aspirynę. Astma Terapia opiera się na ogólnych wytycznych dotyczących leczenia tej choroby. Dodatkowo zaleca się unikanie ekspozycji na aspirynę i inne inhibitory cyklooksygenazy-1. Zapobiega to wprawdzie występowaniu ciężkich, potencjalnie śmiertelnych ataków, nie ma natomiast znaczenia dla naturalnego przebiegu NERD. Jedynym postępowaniem terapeutycznym, które wpływa na objawy i jakość życia chorych na astmę, a także spowalnia proces powstawania polipów nosa oraz zmniejsza częstość infekcji zatok, jest desensytyzacja. Ma ona również wpływ na konieczność przyjmowania doustnych GKS oraz częstość interwencji chirurgicznych w zatokach. nr 35 Próba ta jest wskazana u pacjentów, u których nie można przeprowadzić próby doustnej czy dooskrzelowej z powodu nasilonej obturacji oskrzeli i ciężkiej astmy oraz u chorych z typowymi objawami nadwrażliwości na NLPZ, ale dotyczącymi wyłącznie górnych dróg oddechowych. Opisywano wiele schematów próby donosowej, polegających na podawaniu do jednego lub obu przewodów nosowych L-ASA w stopniowo wzrastających dawkach. Odpowiedź ocenia się zarówno jakościowo, na podstawie objawów ze strony nosa, jak i ilościowo, wykorzystując do tego celu wizualną skalę analogową (VAS) oraz przynajmniej jedną obiektywną metodę pomiaru: akustyczną rynometrię, aktywną przednią rynomanometrię lub pomiar PNIF (peak nasal inspiratory flow – szczytowy nosowy przepływ wdechowy). Reakcja jest oceniana jako dodatnia, jeśli pojawią się takie objawy ze strony nosa, jak: wodnisty wyciek, blokada i kichanie oraz 25% zmniejszenie całkowitego przepływu przez nos w porównaniu z wartością wyjściową zmierzoną metodą rynometrii akustycznej albo 40% obustronne zmniejszenie wdechowego przepływu nosowego w porównaniu z wartością wyjściową mierzoną metodą rynomanometrii lub pomiaru PNIF. 43 Donosowa próba prowokacyjna Wady prowokacji wziewnej: ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA mniej 20% w stosunku do wartości wyjściowej. Po wystąpieniu reakcji ze strony oskrzeli pacjentowi podaje się krótko działające beta2-mimetyki z inhalatora z dozownikiem lub w nebulizacji. Leczenie towarzyszące. Przed wykonaniem próby prowokacyjnej wziewnej z L-ASA należy odstawić następujące leki: krótko działające beta2-mimetyki (SABA) na minimum 8 godzin przed badaniem, długo działające beta2-mimetyki (LABA) na minimum 12 godzin przed badaniem, ultradługo działające beta2-mimetyki (ULABA) na minimum 24 godziny przed badaniem, krótko działających antagonistów receptorów muskarynowych (SAMA) na minimum 12 godzin przed badaniem, długo działających antagonistów receptorów muskarynowych (LAMA) na minimum 24 godziny przed badaniem, wziewne GKS (inhGKS) na minimum 48 godzin przed badaniem, pochodne teofiliny na minimum 24 godziny przed badaniem, leki przeciwhistaminowe na minimum 7 dni przed badaniem, leki blokujące receptor dla leukotrienów (aLTR) na minimum 7 dni przed badaniem, kromony na minimum 7 dni przed badaniem. Chorzy mogą przyjmować GKS doustne, jednak w dawce nieprzekraczającej 10 mg prednizonu na dobę (lub innego leku w dawce równoważnej). Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 44 Przewlekły nieżyt błony śluzowej nosa i zatok przynosowych z polipami nosa Terapia ciężkiego przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych opiera sie na ogólnych wytycznych z tym zastrzeżeniem, że każde zaostrzenie lub zła kontrola objawów ze strony nosa wpływają na kontrolę astmy i z tego powodu powinny być szybko i skutecznie leczone. W przypadku znacznego przerostu tkanek, obecności polipów powodujących całkowitą blokadę nosa oraz uniemożliwiających leczenie miejscowe proponuje się postępowanie zabiegowe. Usunięcie tkanki polipowatej poza działaniem mechanicznym, którego celem jest uzyskanie drożności nosa, przyczynia się również do znacznego zmniejszenia ogólnoustrojowego stężenia czynników prozapalnych wytwarzanych w dużych ilościach przez zmienioną błonę śluzową. Efekt jest jednak krótkotrwały, jeśli nie zostaną zastosowane inne metody terapii. Znaczenie antagonistów dla leukotrienów Leki antyleukotrienowe powinny być częścią leczenia wszystkich pacjentów z NERD ze względu na ich wpływ na podstawowy mechanizm patogenetyczny, jakim jest dysregulacja wytwarzania leukotrienów. Są to jednocześnie jedyne leki chroniące chorych przed epizodami ciężkich zaostrzeń po incydentalnej ekspozycji na NLPZ. W Polsce dostępny jest obecnie jeden lek z grupy blokerów receptora dla leukotrienów – montelukast. W krajach, gdzie dostępny jest inhibitor syntezy leukotrienów (zileuton), również w pierwszej kolejności – ze względu na wygodę i bezpieczeństwo – są podawane blokery receptora dla leukotrienów. Jeśli po 4–6 tygodniach nie stwierdzi się skuteczności tego leczenia, zaleca się dołączenie zileutonu lub zmianę preparatu. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Unikanie ekspozycji na NLPZ Zaleca się bezwzględne unikanie ekspozycji na inhibitory cyklooksygenazy-1 (nie dotyczy to pacjentów desensytyzowanych na aspirynę). Chorzy na NERD tolerują natomiast najczęściej leki alternatywne, które mogą być stosowane w sytuacji wystąpienia bólu lub zapalenia. Trzeba jednak pamiętać, że pacjenci z bardzo silną nadwrażliwością mogą reagować na większe dawki nieacetylowanych salicylatów lub acetaminofen. Wspomniane leki alternatywne to: NLPZ tylko w niewielkim stopniu hamujące COX-1, czyli nieacetylowane salicylaty, np. salsalate (niedostępny w Polsce) i inne; acetaminofen (do dawki 650 mg; u około 20% pacjentów z NERD mogą wystąpić objawy po tym leku podanym w dawce dobowej 1000 mg); wysoce selektywne inhibitory COX-2. DESENSYTYZACJA NA ASPIRYNĘ Większość pacjentów z NERD może być poddana skutecznej desensytyzacji na aspirynę. Mechanizm, który zmienia odpowiedź na NLPZ, nie jest do końca zrozumiały. Jedna z teorii wskazuje na to, że codzienne przyjmowanie aspiryny u pacjentów z nadwrażliwością na ASA redukuje zależną od interleukiny-4 ekspresję leukotrienów w mechanizmie hamowania czynnika transkrypcyjnego, przekazywania sygnału i aktywatora transkrypcji 6 (STAT-6). Protokół desensytyzacji to właściwie kontynuacja próby prowokacyjnej: po uzyskaniu dawki 325 mg choremu zaleca się kontynuację leczenia kwasem acetylosalicylowym w dawce 2 razy po 650 mg. Wskazania do desensytyzacji w NERD: przewlekły nieżyt nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, oporny na miejscowo podawane glikokortykosteroidy i inne stosowane leki; schorzenia zapalne wymagające codziennego przyjmowania NLPZ (np. zapalenia stawów); wskazania do terapii przeciwpłytkowej aspiryną u chorych z występującymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub potwierdzoną chorobą tego układu; nawracające bóle głowy lub inne schorzenia wymagające okresowego przyjmowania NLPZ (w sytuacji braku skuteczności innych metod postępowania). Niezależnie od wymienionych wskazań, w każdym przypadku konieczne jest zindywidualizowane podejście oceniające ewentualne korzyści i zagrożenia, a także możliwość stosowania się pacjenta do trudnych zaleceń – konieczności przewlekłego przyjmowania ASA. Największym problemem pojawiającym się w związku z desensytyzacją są działania niepożądane, dotyczące zwłaszcza przewodu pokarmowego. Kwestie te należy dokładnie omówić z chorym przed rozpoczęciem leczenia. Przygotowanie do desensytyzacji Związane z tym czynności oraz zalecana premedykacja są takie same jak w przypadku doustnej próby prowokacyjnej. Ważne są więc uzyskanie optymalnej kontroli astmy, włączenie lub kontynuacja leczenia lekami antyleukotrienowymi oraz stabilizacja schorzeń towarzyszących. Ponieważ jednak desensytyzacja wiąże się z koniecznością przewlekłego przyjmowania dużej dawki ASA, a to stanowi czynnik ryzyka pojawienia się działań niepożądanych, istotna jest wstępna ocena pacjenta pod kątem możliwości rozwinięcia się ewentualnych powikłań, przede wszystkim ze strony przewodu pokarmowego, obejmujących krwawienia, perforacje, owrzodzenia lub zaparcia. W 2009 roku American College of Gastroenterology (ACG) zaproponowało ocenę prognostyczną toksyczności NLPZ w stosunku do przewodu pokarmowego na podstawie grup ryzyka. I tak: wysokie ryzyko: – wywiad powikłanego przebiegu choroby wrzodowej żołądka, – obecność więcej niż dwóch czynników ryzyka; umiarkowane ryzyko (obecność nie więcej niż dwóch czynników ryzyka): – wiek ≥ 65 lat, Skuteczność desensytyzacji Przewlekłe przyjmowanie aspiryny przyczynia się do poprawy klinicznego stanu pacjentów z NERD – zarówno jeśli chodzi o objawy astmy, jak i przewlekłego nieżytu nosa. Przy czym wpływ na objawy nieżytu nosa jest zazwyczaj PROBLEMY KLINICZNE ZWIĄZANE Z DESENSYTYZACJĄ Konieczność przyjmowania innych leków z grupy NLPZ. Desensytyzacja na ASA ma charakter krzyżowy. Oznacza to, że pacjent, który przewlekle stosuje minimum 325 mg aspiryny na dzień (lub dawkę równoważną innego inhibitora COX-1), może bezpiecznie przyjmować inne NLPZ, na przykład z powodu bólu głowy może przyjąć 600 mg ibuprofenu i nie powinno to wywołać żadnych objawów. Desensytyzowany chory może również zmienić nr 35 W konsensusie opracowanym przez trzy amerykańskie towarzystwa (American College of Cardiology Foundation, American College of Gastroenterology – ACG, American Heart Association) [46], dotyczącym postępowania w grupie pacjentów, u których stwierdzono występowanie czynników ryzyka toksycznego działania NLPZ na przewód pokarmowy, zaleca się: u chorych ze stwierdzonymi w wywiadzie powikłaniami choroby wrzodowej lub z chorobą wrzodową (bez krwawienia) wykonanie testów w kierunku Helicobacter pylori; w razie dodatniego wyniku zastosowanie leczenia eradykacyjnego; u chorych ze stwierdzonymi w wywiadzie powikłaniami choroby wrzodowej lub z chorobą wrzodową (bez krwawienia) lub z krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego albo otrzymujących podwójną terapię przeciwpłytkową lub przyjmujących antykoagulanty – włączenie na stałe inhibitorów pompy protonowej; u chorych, u których nie stwierdzono wymienionych czynników ryzyka, ale obecne są inne czynniki ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego (wiek powyżej 60.–65. roku życia, przyjmowanie systemowych glikokortykosteroidów, dyspepsja lub objawy GERD) – włączenie na stałe inhibitorów pompy protonowej. Niezależnie od przedstawionych zaleceń, ze względu na to, że proces desensytyzacji jest związany z przewlekłym przyjmowaniem dużych dawek NLPZ, a główną przyczyną przerwania terapii są działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (do 50% pacjentów), rozsądne wydaje się rozważenie wykonywania u wszystkich chorych, u których planuje się przeprowadzenie desensytyzacji, następujących badań: gastroskopii, testu na obecność Helicobacter pylori oraz morfologii z rozmazem. 45 Postępowanie w razie stwierdzenia czynników ryzyka toksycznego działania NLPZ bardziej spektakularny niż efekt wywierany na dolne drogi oddechowe. Wyniki leczenia nie są natychmiastowe, lecz powinny być widoczne po trzech miesiącach leczenia. W badaniu Stevensona i wsp. potwierdzono, że desensytyzacja prowadzi do istotnej poprawy w odniesieniu do objawów ze strony nosa i zmniejsza zużycie leków [47]. Polskie badanie Świerczyńskiej-Krępy i wsp., w którym oceniano objawy ze strony nosa, punktację SNOT-20 (Sino-Nasal Outcomes Test), PNIF (peak nasal inspiratory flow), punktację testu kontroli astmy (ACT) oraz parametry spirometryczne, potwierdziło poprawę wszystkich ocenianych parametrów wyłącznie w grupie pacjentów z NERD desensytyzowanych na ASA [48]. Również u chorych, u których przed desensytyzacją wykonywano endoskopowe zabiegi na zatokach (endoscopic sinus surgery – ESS), nie tylko po samym zabiegu, ale również po sześciu miesiącach od rozpoczęcia desensytyzacji obserwowano istotną redukcję punktacji SNOT-22. Poprawa dotyczyła zdecydowanej większości chorych (ponad 95%) [49]. Desensytyzacja wpływała również na dawkę przyjmowanych wziewnych GKS. W grupie otrzymującej ASA stwierdzono zmniejszenie dawki tych leków. W obserwacjach wieloletnich zauważono, że u pacjentów desensytyzowanych na ASA dochodzi do istotnej redukcji częstości występowania infekcyjnego zapalenia zatok (średnio z 6 do 2), hospitalizacji związanych z astmą, poprawy węchu i redukcji zużycia systemowych GKS. Konieczność przeprowadzania zabiegów laryngologicznych zmniejszyła się ze średnio jednego na trzy lata do jednego co 10 lat [50]. Desensytyzacja jest również skuteczna w grupie chorych na astmę niekontrolowaną: po 18 miesiącach ich obserwacji stwierdzono istotne zwiększenie wartości FEV1 w porównaniu z wartością wyjściową (z 66 do 82%), poprawę kontroli astmy i redukcję dawek przyjmowanych leków. Tak wyraźnego efektu nie obserwowano w grupie kontrolnej chorych na astmę dobrze kontrolowaną. Można więc przypuszczać, że to właśnie chorzy na niekontrolowaną astmę i z nadwrażliwością na ASA są grupą, która może odnieść szczególną korzyść z desensytyzacji [51]. Przeanalizowano również niewielką grupę pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na tę terapię. Okazało się, że u tych chorych inne czynniki wywoływały przewlekłe zapalenie, np.: uczulenie na alergeny całoroczne z utrzymującą się ekspozycją na nie, bez próby immunoterapii; choroba refluksowa przełyku; alergiczne grzybicze zapalenie zatok; a także inne czynniki, na które nie powinno wpływać przyjmowanie aspiryny [52]. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA – duża dawka przyjmowanych NLPZ, – stwierdzenie w wywiadzie niepowikłanej choroby wrzodowej żołądka, – jednoczesne stosowanie aspiryny (również w małych dawkach) i glikokortykosteroidów lub antykoagulantów; niskie ryzyko: – brak czynników ryzyka [45]. Wyniki badań wskazują również na zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), a także monoterapii GKS, antagonistami aldosteronu, nitratami, SSRI i blokerami kanału wapniowego. Poza tym glikokortykosteroidy i antagoniści aldosteronu wykazują działanie addycyjne w stosunku do ryzyka krwawienia, jeśli są stosowane z inhibitorami COX-1. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 46 aspirynę na dowolny lek z grupy inhibitorów COX-1, np. bezpieczne jest odstawienie aspiryny i przyjmowanie naproksenu, jeśli takie są wskazania kliniczne (np. konieczność przewlekłego leczenia przeciwzapalnego). Pominięcie dawki leku. Odstawienie leczenia przez pacjenta z NERD, który był wcześniej desensytyzowany, skutkuje powrotem nadwrażliwości na NLPZ. Nie dochodzi do tego natychmiast. Przez przynajmniej 2–3 dni utrzymuje się okres refrakcji, w którym ASA lub wybrany NLPZ może być ponownie włączony bez obaw o bezpieczeństwo pacjenta. Ponieważ powrót nadwrażliwości następuje stopniowo, to po upływie 3–5 dni choremu można w miarę bezpiecznie podać pełną dawkę leku (325 mg ASA), chociaż ze względu na możliwość pojawienia się objawów nadwrażliwości powinno to odbywać się pod nadzorem lekarza. W przypadku gdy od ostatniej podanej dawki leku upłynie więcej niż 5 dni, cały proces próby prowokacyjnej (desensytyzacji) musi zostać powtórzony. Objawy przełamania tolerancji. Niekiedy może dojść do pojawienia się objawów kojarzonych przez pacjenta z przyjmowaną przewlekle aspiryną. Może to spowodować odstawienie leku i konieczność ponownej desensytyzacji. Dlatego każdy chory powinien wiedzieć, że zjawisko „przełamania tolerancji” i ponownego pojawienia się objawów po NLPZ nie jest obserwowane, a nagłe pojawianie się niepokojących objawów może wynikać z infekcji, dużego narażenia na alergeny itp. Optymalna dawka aspiryny w NERD. Dostępne dane sugerują, że zarówno dawka 325 mg 2 razy dziennie, jak i 650 mg 2 razy dziennie mogą być skuteczne. Jednak analiza dużej grupy chorych (Scripps Clinic) wykazała, że u połowy pacjentów, u których leczenie rozpoczęto od dawki 2 razy po 650 mg, można było skutecznie zmniejszyć dawkę ASA do 2 razy po 325 mg. Natomiast u pozostałych zredukowanie dawki doprowadziło do pogorszenia ich stanu [53]. Z tego powodu obecnie zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 650 mg podawanej 2 razy dziennie, z próbą redukcji u chorych z dobrą odpowiedzią po 3–6 miesiącach leczenia do dawki minimalnej, pozwalającej na dobrą kontrolę objawów. Optymalna dawka ASA, jeśli wskazaniem do desensytyzacji jest okresowe przyjmowanie NLPZ. Minimalna dawka pozwalająca na utrzymanie tolerancji to 325 mg ASA raz dziennie. Pozwala ona na doraźne przyjmowanie, zalecanego z powodu bólów kostno-mięśniowych, bólu głowy czy bolesnej miesiączki, dowolnego preparatu z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Dawka kardioprotekcyjna ASA. Pacjenci, którzy przewlekle przyjmują małą dawkę ASA (np. 81 mg), wykazują tolerancję wyłącznie małych dawek kwasu acetylosalicylowego i każda próba zwiększenia dawki tego leku może powodować wystąpienie objawów. Nie obserwuje się również zjawiska krzyżowej tolerancji innych NLPZ – aplikacja nawet małych dawek innych niż ASA preparatów może wywołać objawy nadwrażliwości. Operacje a przyjmowanie ASA. Panuje przekonanie, że u chorych poddawanych zabiegom operacyjnym przyjmowanie aspiryny może nasilać ryzyko krwawień. W przypadku niektórych procedur nie potwierdzono jednak zwiększonego ryzyka krwawienia. Należą do nich kolonoskopia (również z polipektomią i pobieraniem biopsji), endarterektomia tętnicy szyjnej, operacja zaćmy, by-passy tętnic wieńcowych, cholecystektomia laparoskopowa oraz resekcja nowotworów jelita grubego i odbytnicy. Chociaż przed zabiegami w obrębie zatok zaleca się odstawienie aspiryny na minimum 5–14 dni (również w czynnościowych endoskopowych zabiegach na zatokach), to nie ma badań potwierdzających konieczność takiego postępowania. Dlatego też, ponieważ przyjmuje się, że w większości przypadków nie ma wskazań do całkowitego odstawienia ASA, 8 dni przed zabiegiem zaleca się jedynie zmniejszenie dawki leku do 325 mg na dzień i podawanie go do dwóch dni przed operacją. Następnie aspirynę się odstawia, ale powinna być włączona ponownie (325 mg/dzień) w dniu zabiegu, już po jego przeprowadzeniu. Kolonoskopia a przyjmowanie ASA. NERD jest rozpoznawana najczęściej w czwartej dekadzie życia i najczęściej, zanim dojdzie do ustalenia rozpoznania, desensytyzacji i przewlekłego stosowania aspiryny, chorzy zbliżają się do 50. roku życia, kiedy dość często pojawiają się wskazania do wykonania kolonoskopii. Zdarza się, że gastroenterolodzy zalecają, by pacjenci przed badaniem odstawili aspirynę. Nie ma jednak dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia u chorych przyjmujących ASA, nawet w przypadku wykonywania biopsji, w porównaniu z chorymi niestosującymi tych leków. Dlatego odstawianie kwasu acetylosalicylowego (aspiryny) przed kolonoskopią lub polipektomią nie jest konieczne [54]. Przyczyny zakończenia desensytyzacji Najczęstszą przyczyną odstawienia ASA są objawy ze strony przewodu pokarmowego. Pojawiają się one równie często niezależnie od tego, czy chorzy przyjmują 2 razy po 325 mg czy też 2 razy po 650 mg ASA. Dość rzadko u pacjentów z ostrym lub przewlekłym bólem w nadbrzuszu, niekiedy z towarzyszącymi nudnościami, rozpoznawano zapalenie trzustki. Nie wiadomo, czy było ono wywołane przyjmowaniem leku. Inne przyczyny odstawienia leczenia to ciąża, a także planowane zabiegi chirurgiczne. Omalizumab Omalizumab jest skutecznym lekiem w terapii astmy alergicznej i innych schorzeń o podłożu IgE-zależnym. Wiadomo, że pod jego wpływem dochodzi do zahamowania zapalenia alergicznego, a więc do redukcji FeNO, liczby eozynofilów we krwi obwodowej oraz stężenia periostyny w osoczu. Niewiele natomiast wiadomo o wpływie przeciwciał anty-IgE na inne biomarkery zapalenia. Ponieważ NERD charakteryzuje się aktywacją komórek tucznych i ciężkim eozynofilowym zapaleniem dróg oddechowych, mechanizm działania omalizumabu musiałby być inny niż obserwowany w astmie alergicznej. W 2015 roku opublikowano wyniki badania Hayashi i wsp., w którym chorym na NERD przez 12 miesięcy podawano omalizumab, dostosowując dawkę leku do masy ciała i stężenia IgE (0,016 mg/kg/IgE IU/ml). Poza dokładną oceną kliniczną, obejmującą dolegliwości ze strony nosa, objawy związane z astmą, liczbę zaostrzeń i hospitalizacji oraz dawki GKS Dieta U chorych z nadwrażliwością na NLPZ nie zaleca się stosowania diety eliminacyjnej. Przede wszystkim dlatego, że nie stwierdza się poprawy kontroli choroby ani w odniesieniu do dolegliwości ze strony dróg oddechowych, ani do zmian skórnych. Dodatkowo całkowita eliminacja ekspozycji na salicylany jest praktycznie niemożliwa – w większości produktów żywnościowych substancje te znajdują się przynajmniej w umiarkowanej ilości. nr 35 Wyniki małego badania, w którym chorych na ciężki przewlekły nieżyt nosa z rozległymi polipami opornymi na leczenie GKS poddano leczeniu mepolizumabem, wskazują na skuteczność leków swoiście działających na eozynofile w terapii eozynofilowych polipów nosa. U 12 z 20 chorych, u których zastosowano ten lek, zaobserwowano znaczące zmniejszenie objętości polipów w badaniu z zastosowaniem tomografii komputerowej w porównaniu z jednym pacjentem w grupie placebo (n=10) [59]. Choroba dróg oddechowych (NERD), której przebieg zaostrzają NLPZ, dotyczy chorych na astmę oraz przewlekły nieżyt nosa i zatok przynosowych z polipami nosa, u których po aplikacji aspiryny lub innego leku z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych pojawiają się ostre objawy ze strony górnych i dolnych dróg oddechowych. NERD dotyczy od 5 do 20% chorych na astmę, a reakcja nadwrażliwości rozpoczyna się od 30 minut do 3 godzin od przyjęcia leku. Patogeneza choroby jest związana z zaburzeniami metabolizmu kwasu arachidonowego, prowadzącymi do zaburzenia równowagi miedzy mediatorami pro- i przeciwzapalnymi, co powoduje wystąpienie przewlekłego zapalenia w obrębie dróg oddechowych. Podanie leków blokujących COX-1 jest przyczyną nagłego zaburzenia tej względnej równowagi, prowadząc również do aktywacji komórek tucznych. Chociaż NERD jest w dużej mierze rozpoznaniem klinicznym, wymaga ona potwierdzenia przez wykonanie próby prowokacyjnej z aspiryną, która jednocześnie może być wstępem do desensytyzacji. Wskazaniami do desensytyzacji są NERD, a także nadwrażliwość na NLPZ, wymagająca okresowego lub przewlekłego przyjmowania leków z tej grupy (przewlekłe zapalenia stawów, bóle migrenowe, miesiączkowe, zagrożenie wystąpieniem lub obecnością chorób układu sercowo-naczyniowego). Procedura próby prowokacyjnej i desensytyzacji jest uważana za bardzo bezpieczną i może być stosowana w warunkach ambulatoryjnych, o ile schorzenia towarzyszące są dobrze kontrolowane, a chory przyjmuje blokery receptora dla leukotrienów. Utrzymywanie stanu tolerancji wymaga stałego przyjmowania przez pacjenta dawki nie mniejszej niż 325 mg leku raz dziennie. Jest to również dawka wystarczająca do uzyskania krzyżowej tolerancji innych NLPZ (chory może włączać lub zmieniać leczenie ukierunkowane na dowolny inhibitor COX-1). Utrzymywanie dobrej kontroli objawów w NERD wymaga przyjmowania dużych dawek aspiryny: u połowy chorych dawka ta wynosi 2 razy po 325 mg, natomiast u pozostałych 650 mg podawanych dwa razy dziennie. Z tego powodu dawka wyjściowa to zawsze 2 razy po 650 mg. Może ona być następnie zmniejszona w zależności od klinicznej odpowiedzi pacjenta. Najczęściej obserwowane działania niepożądane desensytyzacji, które jednocześnie są powodem zakończenia leczenia, to objawy ze strony przewodu pokarmowego. Dlatego istotne jest wcześniejsze przygotowanie pacjenta do tej terapii (w wybranej grupie chorych wykonanie takich badań, jak gastroskopia, test na Helicobater pylori i morfologia). Przerwanie przyjmowania ASA powoduje ponowne pojawienie się nadwrażliwości, niemniej przez 2–3 dni (nie dłużej jednak niż przez 5 dni) utrzymuje się okres refrakcji, w którym nie powinno jeszcze dojść do pojawienia się objawów po przyjęciu leku. 47 Mepolizumab PODSUMOWANIE ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA wziewnych i systemowych, oceniano stężenie LTE 4 i PGD2M w moczu, liczbę eozynofilów we krwi obwodowej oraz czynność układu oddechowego. W grupie 21 chorych włączonych do badania 16 przyjmowało systemowe GKS, 14 pacjentów miało więcej niż trzy zaostrzenia astmy w poprzedzającym roku, a 6 było hospitalizowanych z powodu zaostrzenia astmy. Na leczenie zareagowało 18 chorych (ocena dobra lub bardzo dobra w skali GETE), niewystarczającą poprawę (umiarkowana w skali GETE) stwierdzono u 3 pacjentów – w grupie tej nie kontynuowano leczenia. Ciekawa była zarówno odpowiedź kliniczna, jak i zmiany stężenia biomarkerów: leczenie omalizumabem spowodowało znaczące zmniejszenie stężenia LTE4 w moczu (o 76%) i PGD2M (o 89%), co świadczy o hamującym wpływie leku na aktywację komórek tucznych i wytwarzanie leukotrienów, jak również na zapalenie eozynofilowe w NERD. Wydaje się, że efekt ten może zależeć od wpływu leku na zahamowanie ekspresji receptora o wysokim powinowactwie do IgEFc na komórkach tucznych. Zmniejszyła się również liczba zaostrzeń i hospitalizacji oraz dzienna dawka przyjmowanych systemowych GKS (u wielu chorych odstawiono te leki), a także zaobserwowano ograniczenie objawów związanych z astmą i nieżytem nosa. To, czego się nie spodziewano i nie opisywano wcześniej, to szybka poprawa kliniczna, którą w pierwszym tygodniu leczenia obserwowano aż u 11 z 21 pacjentów (52%). Wadą badania jest natomiast brak randomizacji i grupy kontrolnej, dlatego obserwacje te wymagają jeszcze potwierdzenia [55]. W dwóch badaniach, w których omalizumab podawano grupie chorych na NERD i ciężką astmę, uzyskano znaczną poprawę kliniczną, a także ustąpienie nadwrażliwości na ASA w doustnej próbie prowokacyjnej z aspiryną [56, 57]. Podobny wynik osiągnięto w innym badaniu, w którym tolerancję ASA potwierdzono w prowokacyjnej próbie wziewnej [58]. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA) i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 48 PIŚMIENNICTWO 1. Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T. et al.: Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet 1993; 341(8851): 989. 2. Szczeklik A., Sanak M.: The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur. J. Pharmacol. 2006; 533: 145-155. 3. Szczeklik A., Stevenson D.D.: Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 913-921. 4. Pezato R., Świerczyńska-Krępa M., Niżankowska-Mogilnicka E. et al.: Systemic expression of inflammatory mediators in patients with chronic rhinosinusitis and nasal polyps with and without Aspirin Exacerbated Respiratory Disease. Cytokine 2016; 77: 157-167. 5. Narayanankutty A., Reséndiz-Hernández J.M., Falfán-Valencia R. et al.: Biochemical pathogenesis of aspirin exacerbated respiratory disease (AERD). Clin. Biochem. 2013; 46(7-8): 566-578. 6. Sladek K., Dworski R., Soja J.: Eicosanoids in bronchoalveolar lavage fluid of aspirin-intolerant patients with asthma after aspirin challenge. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994; 149(4 Pt 1): 940. 7. Ying S., Meng Q., Scadding G. et al.: Aspirin-sensitive rhinosinusitis is associated with reduced E-prostanoid 2 receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117(2): 312. 8. Corrigan C.J., Napoli R.L., Meng Q. et al.: Reduced expression of the prostaglandin E2 receptor E-prostanoid 2 on bronchial mucosal leukocytes in patients with aspirin-sensitive asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129(6): 1636. 9. Bochenek G., Nagraba K., Nizankowska E. et al.: A controlled study of 9alpha,11beta-PGF2 (a prostaglandin D2 metabolite) in plasma and urine of patients with bronchial asthma and healthy controls after aspirin challenge. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111(4): 743. 10. Campo P., Ayuso P., Salas M. et al.: Mediator release after nasal aspirin provocation supports different phenotypes in subjects with hypersensitivity reactions to NSAIDs. Allergy. 2013; 68(8): 1001-1007. 11. Cahill K.N., Bensko J.C., Boyce J.A. et al.: Prostaglandin D2 : a dominant mediator of aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135(1): 245-252. 12. Buchheit K.M., Cahill K.N., Katz H.R. et al.: Thymic stromal lymphopoietin controls prostaglandin D2 generation in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 12.pii:S0091-6749(15)01576-6. 13. Fischer A.R., Rosenberg M.A., Lilly C.M. et al.: Direct evidence for a role of the mast cell in the nasal response to aspirin in aspirin-sensitive asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1994; 94(6 Pt 1): 1046. 14. Johansson M.W., Han S.T., Gunderson K.A. et al.: Platelet activation, P-selectin, and eosinophil beta1-integrin activation in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185: 498-507. 15. Laidlaw T.M., Kidder M.S., Bhattacharyya N. et al.: Cysteinyl leukotriene overproduction in aspirin-exacerbated respiratory disease is driven by platelet-adherent leukocytes. Blood 2012; 119: 3790-3798. 16. Kowal K., Pampuch A., Kowal-Bielecka O. et al.: Platelet activation in allergic asthma patients during allergen challenge with Dermatophagoides pteronyssinus. Clin. Exp. Allergy 2006; 36: 426-432. 17. Johnson C.E., Belfield P.W., Davis S. et al.: Platelet activation during exercise induced asthma: effect of prophylaxis with cromoglycate and salbutamol. Thorax 1986; 41: 290-294. 18. Yasuba H., Chihara J., Kino T. et al.: Increased releasability of platelet products and reduced heparin-induced platelet factor 4 release from endothelial cells in bronchial asthma. J. Lipid. Mediat. 1991; 4: 5-21. 19. Adamjee J., Suh Y.J., Park H.S.: Expression of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway enzymes in nasal polyps of patients with aspirin-intolerant asthma. J. Pathol. 2006; 209(3): 392. 20. Cai Y., Bjermer L., Halstensen T.S.: Bronchial mast cells are the dominating LTC4S-expressing cells in aspirin-tolerant asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003; 29(6): 683. 21. Cowburn A.S., Sladek K., Soja J. et al.: Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. J. Clin. Invest. 1998; 101(4): 834. 22. Dahlen B.: Treatment of aspirin-intolerant asthma with antileukotrienes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 1612(2 Pt2): S137. 23. Lee S.H., Rhim T., Choi Y.S. et al.: Complement C3a and C4a increased in plasma of patients with aspirin-induced asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173(4): 370. 24. Bachert C., Zhang N.: Chronic rhinosinusitis and asthma: novel understanding of the role of IgE’above atopy’. J. Intern. Med. 2012; 272: 133-143. 25. Pe´rez-Novo C.A., Kowalski M.L., Kuna P. et al.: Aspirin sensitivity and IgE antibodies to Staphylococcus aureus enterotoxins in nasal polyposis: studies on the relationship. Int. Arch. Allergy Immunol. 2004; 133: 255-260. 26. Bachert C., Van Steen K., Zhang N. et al.: Specific IgE against Staphylococcus aureus enterotoxins: an independent risk factor for asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130: 376-381. 27. Gevaert P., Calus L., Van Zele T. et al.: Omalizumab is effective in allergic and nonallergic patients with nasal polyps and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131: 110-116. 28. Sousa A.R., Parikh A., Scadding G. et al.: Leukotriene-receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells in aspirin-sensitive rhinosinusitis. N. Engl. J. Med. 2002; 347(19): 1493. 29. Israel E., Fischer A.R., Rosenberg M.A. et al.: The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. Am. Rev. Respir. Dis. 1993; 148(6 Pt 1):1447. 30. P.E., Smith C.M., Lee T.H.: The potent and selective sulfidopeptide leukotriene antagonist, SK&F 104353, inhibits aspirin-induced asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 144(4): 957. 31. Nasser S.M., Bell G.S., Foster S. et al.: Effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ZD2138 on aspirin-induced asthma. Thorax 1994; 49(8): 749. 32. Szczeklik A., Nizankowska E., Duplaga M.: Natural history of aspirin-induced asthma AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur. Respir. J. 2000; 16: 432-436. Data nadesłania pracy: 7.12.2015 r. Data dopuszczenia pracy do druku: 23.12.2015 r. nr 35 49 -sensitive rhinosinusitis asthma: a double-blind crossover study of treatment with aspirin. J. Allergy Clin. Immunol. 1984; 73: 500. 48. Świerczyńska-Krępa M., Sanak M., Bochenek G. et al.: Aspirin desensitization in patients with aspirin-induced and aspirin-tolerant asthma: a double-blind study. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134: 883. 49. Cho K.S., Soudry E., Psaltis A.J. et al.: Long-term sinonasal outcomes of aspirin desensitization in aspirin exacerbated respiratory disease. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2014;151(4): 575-581. 50. Stevenson D.D., Hankammer M.A., Mathison D.A. et al.: Aspirin desensitization treatment of aspirin-sensitive patients with rhinosinusitis-asthma: long-term outcomes. J. Allergy Clin. Immunol. 1996; 98: 751. 51. Förster-Ruhrmann U., Zappe S.M., Szczepek A.J. et al.: Long-term clinical effects of aspirin-desensitization therapy among patients with poorly controlled asthma and non-steroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity: An exploratory study. Rev. Port. Pneumol. 2006. 2015; 5. pii: S2173-5115(15)00123-2. 52. Berges-Gimeno M.P., Simon R.A., Stevenson D.D.: Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 180. 53. Lee J.Y., Simon R.A., Stevenson D.D.: Selection of aspirin dosages for aspirin desensitization treatment in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119: 157. 54. Manocha D., Singh M., Mehta N., Murthy U.K.: Bleeding risk after invasive procedures in aspirin/NSAID users: polypectomy study in veterans. Am. J. Med. 2012; 125: 1222-1227. 55. Hayashi H., Mitsui C., Nakatani E. et al.: Omalizumab reduces cysteinyl leukotriene and 9α,11β-prostaglandin F2 overproduction in aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 7. pii: S0091-6749(15)01425-6. 56. Aksu K., Kurt E.: Aspirin tolerance following omalizumab therapy in a patient with aspirin-exacerbated respiratory disease. Allergol. Immunopathol. (Madr) 2013; 41: 208. 57. Bobolea I., Barranco P., Fiandor A. et al.: Omalizumab: a potential new therapeutic approach for aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2010; 20: 448. 58. Bergmann K.C., Zuberbier T., Church M.K.: Omalizumab in the treatment of aspirin-exacerbated respiratory disease. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015; 3: 459. 59. Gevaert P., Van Bruaene N., Cattaert T. et al.: Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128: 989. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA 33. Kim J.H., Park B.L., Cheong H.S. et al.: Genome-wide and follow-up studies identify CEP68 gene variants associated with risk of aspirin-intolerant asthma. 2010; PLoS One 5: e13818. 34. Park B.L., Kim T.H., Kim J.H. et al.: Genome-wide association study of aspirinexacerbated respiratory disease in a Korean population. Human genetics 2013; 132: 313-321. 35. Seung-Hyun K., Bo-Young C., Hyunna C. et al.: The SNP rs 3128965 f HLA-DPB1 as a Genetic Marker of the AERD Phenotype. PLoS ONE 9(12): 3111220. 36. Stankovic K.M., Goldsztein H., Reh D.D. et al.: Gene Expression profiling of nasal polyps associated with chronic sinusitis and aspirin-sensitive asthma. Laryngoscope 2008; 118: 881-889. 37. Rajan J.P., Wineinger N.E., Stevenson D.D. et al.: Prevalence of aspirin-exacerbated respiratory disease among asthmatic patients: A meta-analysis of the literature. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 135(3): 676. 38. Kowalski M.L., Asero R., Bavbec S. et al.: Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Position paper. Allergy 2013; 68: 1219-1232. 39. Kowalski M.L., Cieślak M., Perez-Novo C.A. et al.: Clinical and immunological determinants of severe/refractory asthma (SRA): association with Staphylococcal superantigen-specific IgE antibodies. Allergy 2011; 66: 32-38. 40. Yoshimine F., Hasegawa T., Suzuki E. et al.: Contribution of aspirin-intolerant asthma to near fatal asthma based on a questionnaire survey in Niigata Prefecture. Japan. Respirology 2005; 10: 477-484. 41. Niżankowska-Mogilnicka E., Bochenek G., Mastalerz L. et al.: EAACI/GALEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy 2007; 62:1111–1118. 42. Kowalski M.L., Ptasińska A., Jedrzejczak M. et al.: Aspirin-triggered 15-HETE generation in peripheral blood leukocytes is a specific and sensitive Aspirin-Sensitive Patients Identification Test (ASPITest). Allergy 2005; 60(9): 1139-1145. 43. Gamboa P., Sanz M.L., Caballero M.R. et al.: The flow-cytometric determination of basophil activation induced by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is useful for in vitro diagnosis of the NSAID hypersensitivity syndrome. Clin. Exp. Allergy 2004; 34: 1448-1457. 44. Celik G., Bavbek S., Misirligil A. et al.: Release of cysteinyl leukotrienes with aspirin stimulation and the effect of prostaglandin E2 in this release from peripheral blood leukocytes in aspirin-induced asthmatic patients. Clin. Exp. Allergy 2001; 31: 1615-1622. 45. Lanza F.L., Chan F.K., Quigley E.M.: Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104: 728. 46. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al.: ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1502. 47. Stevenson D.D., Pleskow W.W., Simon R.A. et al.: Aspirin- 50 SKUTECZNOŚĆ, ALE NIE EFEKTYWNOŚĆ IMMUNOTERAPII PODJĘZYKOWEJ W ALERGII NA PYŁEK TRAW EFFECTIVENESS BUT NOT EFFICIENCY OF SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY FOR GRASS POLLEN ALLERGY Dr med. Joanna Nizio-Mąsior ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 ALLERGOPHARMA-NEXTER Skuteczność, ale nie efektywność immunoterapii podjęzykowej w alergii na pyłek traw – czas na ograniczenie marnotrawstwa środków publicznych – pod tym prowokacyjnym tytułem w jednym z ostatnich numerów „European Journal of Internal Medicine” opublikowano wywiad z autorami najnowszej metaanalizy badań klinicznych nad zastosowaniem tabletek podjęzykowych zawierających wyciąg pyłku traw [1]. Danilo Di Bona i Gabriele Di Lorenzo z Uniwersytetu w Palermo zajmują się statystyką medyczną. W 2010 roku opublikowali wyniki metaanalizy randomizowanych, kontrolowanych placebo badań nad szczepionkami podjęzykowymi z wyciągiem pyłku traw, potwierdzając małą, ale istotną statystycznie ich skuteczność w terapii sezonowego alergicznego nieżytu nosa [2]. Od tego czasu na rynkach europejskich znacząco wzrosła sprzedaż tabletek podjęzykowych (zarejestrowane w Europie w 2006 i 2009 roku), zwłaszcza że w wielu krajach są one refundowane. Opublikowano także wyniki pięciu dużych badań nad ich zastosowaniem, które przeprowadzono w Ameryce Północnej. Były one podstawą rejestracji leków w USA przez Urząd ds. Żywności i Leków (FDA). Włoscy statystycy objęli analizą 13 badań tabletek podjęzykowych z wyciągiem pyłku traw, stosując metody zalecane przez WAO [3]. Stwierdzili, że rzeczywista różnica między SLIT i placebo wynosiła około 6%, a więc znacznie poniżej 15% wymaganych do rejestracji szczepionki przez FDA oraz poniżej wartości podanych przez autorów prac. We wszystkich 13 badaniach stwierdzono różnicę punktowego wskaźnika objawów (symptom score – SS) między grupą otrzymującą SLIT i placebo, ale w sześciu z nich nie była ona istotna statystycznie. Podstawowym narzędziem do zbiorczej analizy wielu badań jest standaryzowana różnica średnich (standardized mean difference – SMD). Bezwzględna wartość SMD rzędu: 0,2; 0,5; 0,8 oznacza odpowiednio efekt mały, średni i duży [4]. SMD dla wskaźnika objawów w pracach objętych metaanalizą wynosiła -0,28 (95% przedział ufności: -0,37 do -0,19; p < 0,001), dla wskaźnika zapotrzebowania na leki -0,24 (95% przedział ufności: -0,31 do -0,17; p < 0,001). Tylko w siedmiu badaniach różnica zużycia leków objawowych w grupie otrzymującej SLIT i placebo była istotna statystycznie. W 11 spośród 13 badań posługiwano się tą samą skalą objawów 0–18 punktów. Średnia różnica poprawy wskaźnika objawów między grupą SLIT i placebo wynosiła 0,83 punktu, co oznacza, że w pięciu na sześć analizowanych objawów nie stwierdzono jej, a w jednym z nich była ona niewielka. Tak więc nie osiągnięto istotnej klinicznie różnicy między grupą odczulaną i otrzymującą placebo. Autorzy metaanalizy zwrócili uwagę, że 61,3% pacjentów objętych immunoterapią zgłaszało działania niepożądane (20,9% otrzymujących placebo). W siedmiu przypadkach objawy po zażyciu aktywnego preparatu wymagały podania adrenaliny. Immunoterapia podjęzykowa, wbrew powszechnemu przekonaniu, nie jest więc leczeniem zupełnie pozbawionym ryzyka wystąpienia reakcji anafilaktycznych. Jest to tym bardziej niepokojące, ponieważ szczepionki są stosowane w domu pacjenta, bez dostępu do fachowej pomocy medycznej. FDA zobowiązała zatem lekarzy ordynujących tabletki podjęzykowe do poinformowania pacjentów o ryzyku wystąpienia ciężkich reakcji oraz do przepisania im adrenaliny w autostrzykawce [5]. Reakcje anafilaktyczne są, oczywiście, bardzo rzadkie. Natomiast większość objawów ubocznych SLIT to reakcje miejscowe w obrębie jamy ustnej, szczególnie uciążliwe dla dzieci. Stanowią one, oprócz trudnego do przestrzegania reżimu codziennego dawkowania, główną przyczynę dużego odsetka osób rezygnujących z terapii przed zakończeniem trzyletniej kuracji. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas zaobserwowania po raz pierwszy odwracalnego upośledzenia funkcji płuc. W okresie pięciu lat nie stwierdzono jednak różnicy między grupą aktywnie odczulaną i otrzymującą placebo pod względem odsetka nowych rozpoznań astmy oskrzelowej, jak również czasu pierwszego rozpoznania choroby u dzieci z alergicznym nieżytem nosa [10]. Podsumowując, należy stwierdzić, że efektywność kliniczna nawet najlepiej udokumentowanych szczepionek podjęzykowych, to jest tabletek z wyciągiem pyłku traw, jest bardzo mała. Szanse na uzyskanie korzyści klinicznych są niewielkie, również ze względu na trudności w dobrej współpracy z pacjentem, niezbędnej do przeprowadzenia pełnej trzyletniej kuracji. 51 Nizio-Mąsior J.: Skuteczność, ale nie efektywność immunoterapii podjęzykowej w alergii na pyłek traw. Al. Imm. Wsp. 2015; 35: 50. 1. Corrao S., Di Bona D., Di Lorenzo G.: Efficacy but not effectiveness of sublingual immunotherapy for grass pollen allergy: Time to avoid waste in health-care expenditure. Eur J Intern Med 2015; 26(8): 561-562. 2. Di Bona D., Plaia A., Scafidi V. et al.: Efficacy of sublingual immunotherapy with grass allergens for seasonal allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126(3): 558-566. 3. Di Bona D., Plaia A., Leto-Barone M.S. et al.: Efficacy of grass pollen allergen sublingual immunotherapy tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. A systematic review and meta-analysis. JAMA Inter. Med. 2015; 175(8): 1301-1309. 4. Cohen J.: Statistical power analysis for the behavioral sciences. 2nd ed. Hillsdale, NJ: Lawrance Erlbaum Associates; 1988. 5. http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Allergenics/UCM391580.pdf http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Allergenics/UCM393184.pdf/. 6. Senna G., Lombardi C., Canonica G.W. et al.: How adherent to sublingual immunotherapy prescriptions are patients? The manufacturers’ viewpoint. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126: 668-669. 7. Kiel M.A. et al.: Real-life compliance and persistence among users of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132: 353-360. 8. Sieber J., De Geest S., Shah-Hosseini K. et al.: Medication persistence with long-term, specific grass pollen immunotherapy measured by prescription renewal rates. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27: 247-251. 9. Egert-Schmidt A.M., Kolbe J.M., Mussler S. et al.: Patient’s compliance with different administration routes for allergen immunotherapy in Germany. Patient Preference and Adherence 2014; 8: 1475-1481. 10. http://www.alk-abello.com/Pages/GAPTrial.aspx/. nr 35 PIŚMIENNICTWO ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Analizy dotyczące zastosowania SLIT poza protokołem badań klinicznych, w warunkach codziennej praktyki, wskazują na bardzo słabą współpracę pacjentów (compliance), zwłaszcza w porównaniu z immunoterapią podskórną. Pierwsze alarmujące doniesienia o przedwczesnym przerywaniu leczenia pochodziły z krajów śródziemnomorskich, gdzie SLIT najwcześniej zyskała popularność. W 2010 roku G. Senna opublikował dane uzyskane od producentów najczęściej sprzedawanych na rynku włoskim szczepionek podjęzykowych. Okazało się, że już w pierwszym roku leczenie przedłużało zaledwie 43,7±8% pacjentów, a w trzecim roku – 13,2±7,5% [6]. W miarę rozpowszechniania się tej metody w Europie Zachodniej w piśmiennictwie znalazły się informacje o podobnych obserwacjach dokonanych w Holandii i Niemczech. Kiel i wsp. przeanalizowali retrospektywnie uzyskane z aptek na terenie Holandii dane dotyczące prawie 6,5 tys. pacjentów rozpoczynających odczulanie alergenami pyłku traw, drzew lub roztoczy. Tylko u 18% odczulanych immunoterapia trwała minimalny zalecony okres, to jest trzy lata (SCIT – 23%, SLIT – 7%). Mediana czasu odczulania szczepionką podskórną wynosiła 1,7 roku, podjęzykową – 0,6 roku [7]. Wydawało się, że tym wynikom przeczy badanie Sieber i wsp., opierające się na niemieckiej bazie danych pochodzących z recept (INSIGHT Health) [8]. Stwierdzono w nim większy odsetek osób przedłużających recepty, które były uczulone na pyłek traw i otrzymywały SLIT w porównaniu z pacjentami objętymi SCIT. W badaniu tym uznano za wystarczające – jako kontynuacja leczenia – otrzymanie jednej recepty na szczepionkę rocznie, co nie odpowiada zaleceniom zgodnym z ChPL analizowanych szczepionek. W 2014 roku opublikowano dane pochodzące z Niemiec, a dotyczące jednego producenta (Allergopharma GmbH&Co KG), obejmujące 85 241 pacjentów otrzymujących szczepionki iniekcyjne oraz 706 chorych stosujących szczepionkę podjęzykową z wyciągiem pyłku traw [9]. Najwięcej pełnych trzyletnich kuracji stwierdzono w przypadku chorych odczulanych hypoalergenową wysokodawkową pyłkową szczepionką podskórną (Allergovit®), podawaną całorocznie (60% vs. 27% – przedsezonowo). Nieco gorszą współpracę odnotowano w odniesieniu do szczepionek podskórnych niealergoidowych (42% – pyłki, 45% – roztocze kurzu domowego). Tylko 16% pacjentów otrzymujących SLIT ukończyło trzyletnią kurację. Warto przypomnieć, że zła współpraca chorego stanowi jedno z bezwzględnych przeciwwskazań do zastosowania SIT. Tylko pełna, trzyletnia kuracja stwarza bowiem szansę na uzyskanie dodatkowych, oprócz redukcji wskaźnika objawów i leków, korzyści terapeutycznych, to jest trwałego efektu po zakończeniu leczenia oraz prewencji rozwoju astmy oskrzelowej i nowych uczuleń. Efekt prewencyjny immunoterapii podjęzykowej nie został jak dotąd wystarczająco udokumentowany. 14 stycznia 2016 roku firma ALK – producent tabletek podjęzykowych z wyciągiem pyłku tymotki – ogłosiła wstępne wyniki badania GAP (GRAZAX® Asthma Prevention), które obejmowało trzyletni okres leczenia oraz dwuletnią obserwację po jego zakończeniu. W badaniu uczestniczyło 812 dzieci w wieku 5–12 lat (w okresie włączania do badania). 52 PROBLEMY Z CODZIENNEJ PRAKTYKI KLINICZNEJ – OPISY PRZYPADKÓW THE TROUBLES OF DAILY CLINICAL PRACTICE – CASE REPORTS Tłumaczenie tekstów: dr med. Joanna Nizio-Mąsior ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 ALLERGOPHARMA-NEXTER W najbliższych numerach „Alergologii i Immunologii Współczesnej” będziemy publikować opisy przypadków wraz z komentarzami ekspertów, zebrane w Niemczech i opracowane przez firmę Allergopharma GmbH&Co KG. Zachęcamy Państwa do nadsyłania pytań dotyczących problematycznych pacjentów na adres redaktor naczelnej ([email protected]) lub wydawcy ([email protected]). Redakcja dołoży starań, by uzyskać stanowisko Działu Medycznego firmy Allergopharma lub eksperta. Ciekawsze opisy zostaną opublikowane na łamach czasopisma. Eksperci niemieccy opracowujący odpowiedzi podkreślają, że są one – w miarę możliwości – oparte na danych z literatury, do której podano odnośniki. Ze względu na brak informacji z badań na temat wielu wątpliwości związanych z immunoterapią, odpowiedzi opierają się również na doświadczeniu ekspertów. Odpowiedzi nie mogą więc stanowić wiążących zaleceń, lecz mają być jedynie praktycznym wsparciem dla lekarzy w ich codziennej praktyce opieki nad pacjentami ze schorzeniami alergicznymi. PRZYPADEK 1. PRZYPADEK 2. 10-letni chłopiec z powodu kataru siennego był odczulany od około dwóch lat szczepionkami podskórnymi: mieszanką drzew i pyłku traw. Przed miesiącem rozpoznano u niego cukrzycę typu I. Czy należy zakończyć immunoterapię, czy kontynuować leczenie jeszcze przez rok? Podczas podskórnej immunoterapii swoistej należy zwracać uwagę na czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, na przykład na infekcje przebiegające z gorączką. Jaki wpływ ma miesiączka na tolerancję szczepionki alergenowej oraz możliwość nasilenia przebiegu reakcji alergicznej? Odpowiada prof. Bodo Niggemann (Berlin) Nie ma literatury naukowej na temat wpływu menstruacji na immunoterapię swoistą. Można jednak rozważyć dwa zagadnienia: 1. Ogólną wiedzę na temat czynników nasilających reakcje alergiczne; 2. Znany związek między menstruacją i astmą oskrzelową. Podsumowując, należy stwierdzić, że wpływ miesiączki na występowanie i nasilanie reakcji alergicznych podczas immunoterapii swoistej jest możliwy, ale ze względu na brak doniesień (nie ma nawet jednego opisu przypadku) mało prawdopodobny. Nie ma więc żadnych odrębnych zaleceń co do podawania szczepionek alergenowych u pacjentek podczas miesiączki. PRZYPADEK 3. 12-letnia dziewczynka odczulana od roku szczepionką z wyciągiem roztoczy kurzu domowego przebyła poważną operację serca, połączoną z przetoczeniem krwi. Czy z tego powodu mogą pojawić się problemy podczas immunoterapii? nr 35 Ad. 1. Koncepcja dotycząca wzmacniania reakcji alergicznych zmieniła istotnie w ostatnim dziesięcioleciu nasze myślenie o alergiach. Przez pojęcie czynników wzmacniających rozumiemy czynniki środowiskowe i (lub) towarzyszące, które obniżają próg reakcji alergicznej lub nasilają jej przebieg [4]. Do najważniejszych należą: obciążenie fizyczne, ostre schorzenia infekcyjne, niektóre leki, alkohol, czynniki psychogenne oraz miesiączka. Nasilenie dotyczy przede wszystkim reakcji alergicznych na pokarmy. Należy zatem zawsze pamiętać o nich, na przykład podczas analizy reakcji anafilaktycznych niejasnego pochodzenia. Związek między obciążeniem fizycznym a immunoterapią swoistą został podkreślony w wytycznych („zakaz uprawiania sportu oraz gorących kąpieli w dniu iniekcji”), można więc założyć, że również pozostałe czynniki będą ułatwiać wystąpienie reakcji alergicznej [3, 5]. Ad. 2. Od dłuższego czasu funkcjonuje termin „astma przedmiesiączkowa”. Ukazało się na ten temat wiele publikacji [6]. W przeciwieństwie do astmy, opublikowano jedynie nieliczne opisy przypadków ciężkich reakcji alergicznych (anafilaksji) powiązanych z miesiączką [7]. Dotychczas nie wyjaśniono związku menstruacji z anafilaksją, a podejmowane próby są jedynie spekulacjami. Pytanie, czy immunoterapię swoistą (SIT) można uznać za czynnik wyzwalający lub czynnik ryzyka rozwoju chorób autoimmunologicznych, pozostaje bez odpowiedzi. Na podstawie koncepcji równowagi subpopulacji limfocytów pomocniczych Th1/Th2 przyjęto, że w przypadku chorób immunologicznych równowaga zostaje przesunięta na korzyść limfocytów Th1, natomiast w odniesieniu do chorób alergicznych – w kierunku Th2. Teoretycznie wpływ SIT na tę równowagę mógłby być niekorzystny i prowadzić do rozwoju choroby autoimmunologicznej lub pogorszenia stanu chorego. Literatura na ten temat jest jednak bardzo skąpa. Przesłanki dotyczące wyzwalania chorób autoimmunologicznych przez immunoterapię opierają się, jak dotychczas, wyłącznie na opisach przypadków. W literaturze znaleziono 15 publikacji obejmujących tylko 22 przypadki [1], z tego w 12 opisano rozwój vasculitis. Nie było natomiast żadnego doniesienia o rozwoju cukrzycy typu I. W znanym duńskim badaniu porównano w ciągu 10 lat (1997–2006) około 19 tys. pacjentów poddanych immunoterapii podskórnej z grupą kontrolną liczącą około 430 tys. osób, przyjmujących z powodu alergicznego nieżytu nosa wyłącznie leki objawowe [2]. SCIT była skojarzona nawet z nieco rzadszym występowaniem chorób autoimmunologicznych. Ryzyko wyzwolenia przez immunoterapię choroby autoimmunologicznej jest więc minimalne. Zasadniczo ciężka choroba autoimmunologiczna stanowi względne przeciwwskazanie do immunoterapii swoistej. W opublikowanej w grudniu 2014 roku aktualizacji niemieckich wytycznych wymieniono jako przykład następujące schorzenia: stwardnienie rozsiane, myasthenia gravis, toczeń trzewny [3]. Wspomniano przy tym, że cukrzyca typu I, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, reumatoidalne zapalenie stawów, jak również przewlekłe zapalne choroby jelit niekoniecznie zalicza się do ciężkich schorzeń autoimmunologicznych, które zawsze stanowią przeciwwskazanie do SIT. Wielokrotnie rozpoczyna się terapię po indywidualnej analizie oraz uwzględnieniu aktywności i przebiegu choroby. Typowym przykładem jest zwłaszcza dobrze kontrolowana lekami choroba Hashimoto. W przypadku cukrzycy typu I we wczesnym okresie ujawnienia choroby nie należy stosować immunoterapii wobec aktywnego zapalenia autoimmunologicznego. Dotyczy to również opisanego przypadku, w którym cukrzyca została rozpoznana zaledwie przed miesiącem. W okresie remisji, kiedy przebieg choroby jest stabilny, a jej kontrola wymaga raczej stałej dawki insuliny, można ponownie rozpocząć immunoterapię swoistą. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA Odpowiada dr Claus Pfannenstiel (Aachen) 53 Problemy z codziennej praktyk klinicznej – opisy przypadków 54 Brak jakichkolwiek doniesień o negatywnym wpływie przetoczenia krwi (zwykle koncentratu krwinek czerwonych) na immunoterapię swoistą. Przetaczane erytrocyty mają okres półtrwania około 4 tygodni, podczas gdy własne biorcy – 120 dni. W procesie przygotowania koncentratu usuwa się z niego leukocyty, tak więc interakcja potencjalnie uczulających komórek dawcy z alergenem zawartym w szczepionce nie wydaje się prawdopodobna. Podczas operacji serca, tak jak i w czasie innych zabiegów, dochodzi do uwolnienia cytokin zapalnych oraz białek ostrej fazy (CRP, IL-6). Podanie szczepionki alergenowej bezpośrednio po zabiegu może nasilić przebieg ewentualnej reakcji niepożądanej. Z tego względu należy przełożyć tę czynność o około 4 tygodnie po operacji – do zakończenia fazy rekonwalescencji. salbutamolu. Jeżeli ponownie wystąpi reakcja systemowa, ze względów bezpieczeństwa należy przerwać odczulanie. Działanie niepożądane należy zgłosić stosownym władzom (w Niemczech – do Instytutu Paula Ehrlicha, w Polsce – do Urzędu Rejestracji). Jeśli rozważamy SLIT, należy pamiętać, że szczepionki podjęzykowe wywołują często, zależne od dawki, miejscowe objawy niepożądane ze strony jamy ustnej i gardła. Opisywano również reakcje systemowe, ale są one rzadsze niż podczas SCIT. Nie zaleca się zmiany szczepionki podskórnej na podjęzykową po wystąpieniu ciężkiej reakcji niepożądanej, ponieważ większe jest ryzyko nasilonej reakcji systemowej podczas SLIT. Amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA) wymaga, by pacjenci odczulani podjęzykowo zostali poinformowani o możliwości wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej. Zaleca także wypisanie chorym przyjmującym w domu tabletki podjęzykowe adrenaliny w autostrzykawce [3]. PRZYPADEK 4. PIŚMIENNICTWO 5-letni chłopiec chory na całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i astmę alergiczną jest odczulany alergoidem roztoczowym. Po podaniu 3. dawki według schematu leczenia początkowego wystąpiła uogólniona pokrzywka i duszność (konieczny był tlen). Czy należy kontynuować immunoterapię? Czy rozważyć zamianę szczepionki iniekcyjnej na podjęzykową? 1. Linneberg A., Madsen F., Skaaby T.: Allergen-specific immunotherapy and risk of autoimmune disease. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012; 12: 635-639. 2. Linneberg A., Jacobsen R.K., Jespersen R. et al.: Association of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with incidence of autoimmune disease, ischemic heart disease, and mortality. J. Allergy Clin. Immunol. 2012: 129; 413-419. 3. Pfaar O., Bachert C., Bufe A. et al.: Die (allergen-) spezifische Immuntherapie bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft fuer Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), des Aerzteverbandes Deutscher Allergologen (ÄDA), der Gesellschaft fuer Paediatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA), der Oesterreichischen Gesellschaft fuer Allergologie und Immunologie (ÖGAI) und der Schweizerischen Gesellschaft fuer Allergologie und Immunologie (SGAI). Allergo. J. Int. 2014; 23: 282-319. 4. Niggemann B., Beyer K.: Factors augmenting allergic reactions. Allergy 2014; 69: 1582-1587. 5. Friedrichs F., Niggemann B.: Hyposensibilisierung im Kindes- und Jugendalter. 100 Fragen – 100 Antworten. 2008 Wurms &Partner, ISBN 978-3-00-024536-7. 6. Haggerty C.L., Ness R.B., Kelsey S. et al.: The impact of estrogen and progesterone on asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003; 90: 284-291. 7. Bauer C.S., Kampitak T., Messieh M.L. et al.: Heterogeneity in presentation and treatment of catamenial anaphylaxis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2013; 111: 107-111. Odpowiada prof. Susanne Lau (Berlin) ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 Odpowiada dr Barbara Muehfeld (Bad Homburg) Opisano reakcję systemową 2 stopnia według WAO po iniekcji alergoidu roztoczowego. Z pytania nie wynika, niestety, czy przed iniekcją zmierzono wartość PEF (szczytowy przepływ wydechowy) ewentualnie FEV1 (objętość nasilonego wydechu pierwszosekundowego) oraz jakie leki przeciwastmatyczne otrzymywał chory w ramach leczenia przewlekłego. Warunkiem prowadzenia immunoterapii jest dobra kontrola astmy. W opisie reakcji podkreślono potrzebę podania tlenu, ale nie wiadomo, czy duszność ustąpiła po zaaplikowaniu beta2-mimetyku. Możemy podejrzewać, że dwie pierwsze iniekcje szczepionki były dobrze tolerowane. Należałoby zatem wyjaśnić przyczynę tak znacznego nasilenia reakcji. Czy na pewno nie doszło do iniekcji donaczyniowej? Nie wystąpiła infekcja? Czy wykluczono większą ekspozycję na alergen (np. nocleg poza domem oraz zaniedbanie profilaktyki przeciwroztoczowej)? Czy tuż przed wstrzyknięciem nie było dużego obciążenia fizycznego (bieg po schodach, jazda na rowerze lub rolkach)? Jeśli w omawianym przypadku SCIT jest zdecydowanie wskazana, to można podjąć immunoterapię od pierwszej dawki. Przy dobrej tolerancji oraz pod warunkiem kontroli czynności płuc przed iniekcją, należy zwiększać dawkę wolniej niż podano w schemacie (dawki pośrednie). Zalecałabym wydłużenie okresu obserwacji do 60 min oraz profilaktyczne stosowanie leku przeciwhistaminowego i 200 mcg ALLERGOPHARMA-NEXTER …potwierdzono po raz pierwszy, ¿e modyfikowane genetycznie hypoalergenowe odmiany jab³ka s¹ lepiej tolerowane przez pacjentów uczulonych na te owoce. Hypoalergenowe warianty jabłek odmiany Elstar zostały przygotowane we współpracy Uniwersytetu w Wageningen (Holandia) z Uniwersytetem w Aarhus (Dania) metodą interferencji RNA. Uzyskano dwie linie jabłek, w przypadku których ekspresja genu kodującego Mal d 1.02 oraz Mal d 1 wynosiła odpowiednio 0,1–16,4% oraz 0,2–9,9% aktywności genu w typie dzikim. W próbach doustnej prowokacji stwierdzono występowanie istotnie mniejszych maksymalnych objawów u 21 dorosłych uczulonych pacjentów po pierwszym podaniu oraz istotnie mniejsze nasilenie objawów w przeliczeniu na dawkę w porównaniu z podaniem naturalnej odmiany Elstar. Połowa pacjentów nie odczuwała żadnych dolegliwości. Wszyscy badani wyrazili chęć spożywania w przyszłości modyfikowanych jabłek. …niealergenowe drobnocz¹steczkowe sk³adowe py³ków roœlin nasilaj¹ wytwarzanie IgE przez limfocyty B. W uszkodzonym nabłonku dróg oddechowych limfocyty te są eksponowane bezpośrednio na pyłek roślin. Oceniono wpływ różnych frakcji pyłku ambrozji na ludzkie i mysie limfocyty B inkubowane wstępnie w środowisku cytokin Th2. Frakcja niskocząsteczkowa i fitoprostan E1, niezależnie od alergenów pyłku, wzmagały wytwarzanie IgE. Efekt ten potwierdzono in vivo, podając badane substancje donosowo uczulonym myszom. …w du¿ym prospektywnym badaniu doros³ych nie potwierdzono zwi¹zku miêdzy witamin¹ D a atopi¹, astm¹, AZS i czynnoœci¹ p³uc. Randomizowaną grupę 3471 osób z Centralnego Duńskiego Rejestru Osobowego zbadano w latach 2006–2008, następnie powtórzono badanie u 2308 osób 5 lat później. W próbkach surowicy oznaczono stężenie 25-hydroksywitaminy D (s25(OH)D) oraz sIgE dla czterech pospolitych alergenów wziewnych. Wykonano także badanie spirometryczne oraz ocenę kwestionariuszową występowania wheezingu, objawów astmy i atopowego zapalenia skóry. Nie stwierdzono istotnego statystycznie związku między s25(OH)D a występowaniem atopii, AZS, astmy i wheezingu. OPRACOWANO NA PODSTAWIE: 1. Dubois A.E.J., Pagliarani G., Brouwer R.M. et al.: First successful reduction of clinical allergenicity of food by genetic modification: Mal d 1-silenced apple cause fewer allergy symptoms than the wild type cultivar. Allergy 2015; 70 : 1406–1412. 2. Oeder S., Alessandrini F., Wirz O.F. et al.: Pollen-derived nonallergenic substances enhance Th2-induced IgE production in B cells. Allergy 2015; 70 : 1450–1460. 3. Thuesen B.H., Heede N.G., Tang L. et al.: No association between vitamin D and atopy, asthma, lung function or atopic dermatitis: a prospective study in adults. Allergy 2015; 70 : 1501–1504. 4. Bas M., Greve J., Strassen U. et al.: Angioedema induced by cardiovascular drugs: new players join old friends. Allergy 2015; 70 : 1196–1200. nr 35 Dr med. Joanna Nizio-Mąsior …w praktyce klinicznej pojawi³y siê kolejne grupy leków, które mog¹ wywo³ywaæ obrzêk naczynioruchowy na skutek hamowania degradacji bradykininy. Obrzęk naczynionerwowy jest dobrze znanym efektem ubocznym stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz blokerów receptora angiotensyny II (sartanów). Występuje na ogół w obrębie głowy i szyi (język > wargi > gardło/krtań). Opisywano przypadki o ciężkim przebiegu, nawet śmiertelne. Konwertaza angiotensyny jest najważniejszym enzymem degradującym bradykininę. Istnieje jednak wiele szlaków alternatywnych, między innymi z udziałem obojętnej endopeptydazy – 24.11 (neprylizyny) oraz dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Gliptyny, czyli inhibitory DPP-4, zmniejszają stężenie glukozy we krwi na czczo oraz HbA1c u chorych na cukrzycę typu 2. Hamują one degradację glukagonopodobnego peptydu typu 1, co stymuluje uwalnianie insuliny z wysp trzustkowych. W badaniach klinicznych wykazano, że leki te zwiększają ryzyko obrzęku naczynionerwowego, zwłaszcza u pacjentów stosujących leki z grupy ACEI. Neprylizyna jest enzymem proteolitycznym z grupy metaloproteinaz, którego substratem są między innymi czynne peptydy natriuretyczne. Inhibicja neprylizyny nasila wytwarzanie cGMP, który poprawia rozkurcz mięśnia sercowego i zmniejsza jego hipertrofię. Ponadto peptydy natriuretyczne stymulują diurezę i rozkurcz naczyń krwionośnych. Złożony preparat, zawierający walsartan i sakubitryl (inhibitor neprylizyny), został już zarejestrowany w USA do stosowania w terapii niewydolności krążenia, i jest w trakcie rejestracji w Unii Europejskiej. W badaniu PARADIGM-HF wykazano jednak, oprócz istotnych korzyści kardiologicznych, dwukrotnie więcej przypadków obrzęku naczynioruchowego (0,45%) w porównaniu z grupą otrzymującą enalapril (0,24%). Did you know that... 55 ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA CZY WIECIE, ŻE… Skojarzenie stężenia witaminy D z czynnością płuc było niejednoznaczne. 56 10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII W KOLONII 10TH GERMAN CONGRESS OF ALLERGOLOGY IN COLOGNE Dr med. Joanna Nizio-Mąsior ALLERGOPHARMA-NEXTER ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 TRZY NIEMIECKIE ORGANIZACJE ALERGOLOGICZNE: ZWIĄZEK NIEMIECKICH LEKARZY ALERGOLOGÓW, NIEMIECKIE TOWARZYSTWO ALERGOLOGII I IMMUNOLOGII KLINICZNEJ ORAZ TOWARZYSTWO ALERGOLOGII PEDIATRYCZNEJ I MEDYCYNY ŚRODOWISKOWEJ ZORGANIZOWAŁY W KOLONII W DNIACH 1–3 PAŹDZIERNIKA 2015 ROKU 10. NIEMIECKI KONGRES ALERGII. Obrady przebiegały pod hasłem: „Razem przeciwko alergiom na rzecz większej tolerancji”, które wskazywało na potrzebę ścisłej współpracy wszystkich grup interesów, by zahamować wzrost liczby schorzeń alergicznych oraz zapewnić optymalną opiekę pacjentom. W drugim dniu kongresu odbyła się sesja firmy Allergopharma nt. „SIT 3.0 – kolejny krok”. Przewodniczył jej prof. Oliver Pfaar (Wiesbaden), który jako pierwszy wy- głosił wykład. Jego tematem były docelowe parametry kliniczne w badaniach nad immunoterapią swoistą. Zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji Leków (EMA) w procesie rejestracji należy udokumentować efekt: dawka – odpowiedź oraz skuteczność i bezpieczeństwo stosowania szczepionek alergenowych w badaniach II i III fazy, podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych. Standardem jest zastosowanie jako parametru 57 UWAGA! UWAGA! Omawiana szczepionka, podobnie jak inne alergoidy roztoczowe, nie jest zarejestrowana w Polsce ani też w kraju podmiotu odpowiedzialnego (producenta). Ostatni wykład wygłosił prof. Marek Jutel (Wrocław). Przedstawił on wyniki badania nad efektem: dawka – odpowiedź w przypadku zastosowania szczepionki firmy Allergopharma, zawierającej alergoid roztoczy kurzu domowego. W badaniu wzięło udział 146 dorosłych chorych na alergiczny nieżyty nosa i spojówek oraz astmę oskrzelową. Zostali oni przydzieleni losowo do pięciu grup otrzymujących: placebo, dawkę 600 PNU (jednostka azotu białkowego), 1800 PNU (jak w preparacie komercyjnym), 3000 PNU i 5400 PNU. Głównym punktem końcowym była powierzchnia odczynu w fazie późnej (po 6 godzinach) testu śródskórnego. Po 26 tygodniach we wszystkich grupach leczonych aktywnie odnotowano istotną redukcję reakcji skórnej w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami, również w ocenie bezpieczeństwa stosowania terapii. Jedynie w grupie otrzymującej największą dawkę stwierdzono nieco większe ryzyko działań niepożądanych. Badanie stanowi istotny etap procedury rejestracyjnej alergoidu roztoczowego Allergopharmy. nr 35 Rejestracja skróconego schematu leczenia początkowego szczepionką Allergovit® jest planowana w Polsce w 2016 roku. Do czasu rejestracji jej zastosowanie jest procedurą „off-label”, wymagającą odrębnej zgody pacjenta oraz wpisu do dokumentacji medycznej. ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA pierwszorzędowego w badaniach III fazy wskaźnika punktowego nasilenia objawów oraz zużycia leków (SMS). Allergopharma jako jedyny producent szczepionek posługuje się wskaźnikiem Allergy Control Score™ po walidacji. Poszczególni producenci stosują różne wskaźniki SMS, dlatego też nie jest możliwe porównywanie wyników uzyskanych w poszczególnych badaniach. Istotnym problemem jest także zróżnicowanie ekspozycji alergenowej w pyłkowicy, które zależy od warunków pogodowych. Być może rozwiązaniem będzie powszechne stosowanie komór ekspozycyjnych. Kolejny wykładowca, dr Adam Chaker (Monachium), omówił wyniki najnowszego badania nad szczepionką Allergovit®. Uczestniczyło w nim 122 dorosłych chorych na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, niekiedy z towarzyszącą alergiczną astmą oskrzelową. Połowa badanych otrzymała szczepionkę z wyciągiem 6 traw według schematu standardowego, obejmującego 7 iniekcji w fazie leczenia początkowego, pozostali – według skróconego schematu (4 iniekcje: 0,2 ml i 0,6 ml o stężeniu A i B). W przypadku krótkiego schematu stwierdzono nieco więcej reakcji miejscowych i systemowych. Wszystkie miały łagodny przebieg. U 75% pacjentów nie była konieczna zmiana schematu dawkowania (vs. 89% w odniesieniu do schematu standardowego). Reakcje systemowe wystąpiły u 8 (13%) chorych odczulanych według nowego schematu oraz u 4 pacjentów (6,6%) odczulanych standardowo, zazwyczaj w odstępie od 30 min do 6 godzin po iniekcji. Badani ocenili tolerancję szczepionki jako „dobrą” lub „bardzo dobrą” w 80% przypadków zastosowania schematu skróconego oraz w 91,5% standardowego. Lekarze natomiast podali następujące wyniki: odpowiednio 87% vs. 100%. Na podstawie omawianego badania Instytut Paula Ehrlicha dopuścił stosowanie skróconego schematu u dorosłych odczulanych szczepionką Allergovit zawierającą wyciąg pyłku 6 traw (100% lub zawartych w mieszance). 58 ODPOWIEDZIALNOŚĆ LEKARZA ZA NARUSZENIE TAJEMNICY LEKARSKIEJ THE RESPONSIBILITY OF THE DOCTOR FOR BREACH OF MEDICAL CONFIDENTIALITY Adw. Dagmara Różyk ALERGOLOGIA I IMMUNOLOGIA WSPÓŁCZESNA nr 35 e-mail: [email protected] Prawo do poufności i wynikająca z niego konieczność zachowania przez lekarza w tajemnicy informacji o chorym, które uzyskał on w związku z wykonywaniem zawodu, stanowi jedno z podstawowych praw pacjenta. Obowiązek zachowania dyskrecji nakłada na lekarza już przysięga Hipokratesa, a jego źródeł można doszukać się w wielu aktach normatywnych (Konstytucja RP, Ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentysty) oraz w zasadach deontologii zawodowej (Kodeks etyki lekarskiej). W celu zapewnienia przestrzegania prawa pacjenta do poufności polski system prawny przewiduje sankcje za naruszenie tajemnicy lekarskiej. Lekarz może ponieść wówczas odpowiedzialność zawodową, cywilną, a nawet karną. Wszystkie te reżimy prawne funkcjonują niezależnie od siebie i mogą być stosowane równocześnie. Naruszenie tajemnicy lekarskiej może spowodować pociągnięcie lekarza do odpowiedzialności zawodowej. Członkowie samorządu lekarskiego odpowiadają bowiem za postępowanie sprzeczne z zasadami etyki lekarskiej oraz za naruszenie przepisów związanych z wykonywaniem zawodu lekarza. Niewątpliwie naruszenie wspomnianej tajemnicy należy do tzw. deliktów zawodowych. Niedotrzymanie dyskrecji daje sądowi lekarskiemu możliwość orzeczenia jednej z kar dyscyplinarnych przewidzianych w art. 83 Ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty. W odniesieniu do odpowiedzialności cywilnej ujawnienie tajemnicy lekarskiej może skutkować wytoczeniem powództwa o naruszenie dóbr osobistych (art. 23–24 Kodeksu cywilnego). Pacjent może w takich przypadkach domagać się zadośćuczynienia za doznaną krzywdę lub zasądzenia odpowiedniej sumy na cel społeczny. Może on także wystąpić o odszkodowanie na podstawie art. 415 Kodeksu cywilnego (odpowiedzialność deliktowa). Z taką sytuacją mamy do czynienia na przykład wówczas, gdy na skutek ujawnienia informacji objętych tajemnicą utracił on pracę i źródło utrzymania. Wystąpienie z takim roszczeniem wymaga jednak wykazania przesłanek odpowiedzialności (szkody, zdarzenia oraz adekwatnego związku przyczynowo-skutkowego). Sankcja karna dotycząca lekarza ujawniającego tajemnicę lekarską jest stypizowana w art. 266 Kodeksu karnego, obejmującym przestępstwo ujawnienia tajemnicy służbowej (a więc i medycznej). Należy jednakże pamiętać, że czyn ten należy do kategorii przestępstw umyślnych, a więc działanie pracownika medycznego musi mieć taki charakter (co w praktyce może być trudne do udowodnienia). Ponadto przestępstwo z art. 266 Kodeksu karnego ma charakter wnioskowy, a więc jego ściganie następuje na wniosek pokrzywdzonego, czyli samego pacjenta. Podsumowując, należy stwierdzić, że polski ustawodawca przewiduje ochronę prawa pacjenta do poufności. Należy jednakże pamiętać, że tajemnica lekarska nie ma charakteru bezwzględnego, a przepisy przewidują wiele wyjątków dopuszczających udostępnienie określonych danych. PIŚMIENNICTWO 1. Kubiak R.: Prawo medyczne. Wydawnictwo C.H. Beck. Warszawa 2014. 2. Ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentysty. Komentarz pod red. E. Zielińskiej. Lex a Wolters Kluwer Business. Warszawa 2014. 3. Kodeks etyki lekarskiej, art. 23.
