Epidemiologia, etiopatogeneza i diagnostyka wirusowych zapaleń

Epidemiologia, etiopatogeneza
i diagnostyka wirusowych
zapaleń wątroby
Prof. dr hab. Janusz Cianciara
Instytut Chorób Zakaźnych w Warszawie
Wirusy zapalenia wątroby


wirusy pierwotnie hepatotropowe:

HAV, HBV, HCV, HDV, HEV

HBV i HCV wirusy limfotropowe!
wirusy wtórnie hepatotropowe:

EBV, CMV, HSV-1, HSV-2, VZV i inne

HGV, TTV, SENV ?
Wirus zapalenia wątroby typu A
hepatitis A virus (HAV)

Wirus RNA, budowa sferyczna, nie posiada
otoczki, średnica 27 nm
 Rodzina picornaviridae, rodzaj enterowirusy
 Hepatitis A - 40% rozpoznanych wirusowych
zapaleń wątroby na świecie
 Droga zakażenia prawie wyłącznie
fekalno-oralna
Strefy endemicznego występowania HAV
Zapadalność na wzw A w krajach
europejskich.
Zapadalność wg ostatnich dostępnych danych WHO z lat 1998-2001
Zakażenia HAV w Polsce

Maleje liczba wzw A w Polsce
– od kilku lat 200 – 300 przypadków objawowych / rok
↓

Rośnie liczba osób nieodpornych na HAV
↓
←obecność HAV w środowisku
↓
Ryzyko wystąpienia tzw. epidemii wyrównawczych

Źródła zakażenia HAV
poza ogniskami „rodzimymi” źródłem
zakażenia są również:
- turyści i osoby trudniące się handlem
z krajów o wysokiej endemiczności,
głównie z za granicy wschodniej
- pobyty w celach turystycznych lub handlowych
w krajach o wysokiej endemiczności
Ryzyko zakażenia wirusem HAV
Zapadalność na WZW A wśród podróżnych
przebywających na terenach o wysokiej
endemiczności
wynosi od 3 do 6/1000, na miesiąc pobytu
Zapadalność zwiększa się do 20/1000 na
miesiąc pobytu, gdy turysta podróżuje pieszo,
korzysta z miejscowych ujęć wody i punktów
gastronomicznych
Grupy osób narażonych na zakażenie
HAV
 Podróżujący do rejonów o wysokiej endemiczności

Misje wojskowe
Osoby z przewlekłą chorobą wątroby
 Dzieci i personel żłobków, szkół
 Pracownicy ochrony zdrowia
 Narkomani
 Homoseksualiści
 Zakażeni HIV

Etiopatogeneza

Replikacja HAV jest ograniczona
do hepatocytów
 HAV nie ma właściwości cytopatycznych
 Uszkodzenie hepatocytów głównie na drodze
komórkowej odpowiedzi immunologicznej
 Stan dojrzałości immunologicznej kształtuje
obraz kliniczny wzw A (dorośli – dzieci)
 Objawy związane z odkładaniem się kompleksów
(vasculitis)
– wysypka i artralgia rzadko
Diagnostka zakażenia HAV
Przeciwciała anty-HAV IgG
 Przeciwciała anty-HAV IgM
 RNA HAV w surowicy
 RNA HAV w kale

Wirus zapalenia wątroby typu B
hepatitis B virus (HBV)
Wirus DNA, należy do hepadnawirusów,
średnica 42 nm.
 Zakażenie drogą parenteralną
 Okres wylęgania miesiąc do 6 miesięcy, najczęściej
około 2miesięcy
 Po zakażeniu u około 5% pacjentów dochodzi
do rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby

Zakażenia HBV na świecie



Liczba osób zakażonych około 300 mln
W Europie – około 5 mln
Skala zakażeń zróżnicowana:
- Azja PŁd. Wsch., Afryka, Chiny: > 10%
- Europa Wsch., Europa Płd.:
2 – 10%
- Europa Zach., Ameryka Płn.: 0.5 – 1%
- Polska około 1% populacji
Zakażenia HBV w Polsce

Osoby > 60 lat (60%) - zakażenia w wyniku kontaktu
z ochroną zdrowia
- zabiegi inwazyjne
- rzadko w czasie operacji
- transfuzjologia wolna od zakażeń HBV

Osoby w wieku 18 – 25 lat: zakażenia najczęściej na
drodze seksualnej i „dożylna narkomania”
Brak nawyków dotyczących zasad bezpieczeństwa
i higieny pracy (rękawiczki!)
Niewłaściwa sterylizacja


Zakażenia HBV w Polsce (c.d.)
Zakażenia od osoby przewlekle zakażonej HBV
w warunkach domowych (szczepienia !)
 Zakażenia wśród narkomanów (50 - 60%)
 Zakażenie okołoporodowe noworodka, matka
zakażona HBV (szczepienia, HBIg)
 Zabiegi nie medyczne - bardzo rzadko

Od kilku lat liczba nowych zakażeń HBV
nie przekracza 2 000 /rok
Zakażenia HBV

-
Liczba osób przewlekle zakażonych HBV
w Polsce – około 300 000 (HBsAg+)
Są to osoby, u których można rozpoznać:
tzw. bezobjawowe „nosicielstwo” HBsAg
przewlekłe zapalenie wątroby
marskość pozapalną wątroby
pierwotny rak wątrobowo-komórkowy
patologię pozawątrobową
Diagnostyka zakażenia HBV





HBsAg – zakażenie HBV
HBeAg i anty-HBe – okres choroby i jej
aktywność
DNA HBV (testem PCR) – ilość kopii/ml
Anty-HBc – przebyte lub aktualne zakażenie
Anty-HBs – stan po szczepieniu
lub przebyte zakażenie HBV
 Biochemia
wątrobowa i biopsja wątroby
Markery zakażenia i replikacji HBV
zakażenie →
przewlekłe →
zapalenie wątroby
HBsAg(+)
(+)
HBeAg (+)
HBeAg → anty-HBe
DNA HBV (+)
(+)
anty-HBc (+)
(+)
marskość
(+ / -)
anty-HBe (+)
(+ / -)
(+)
5 % ostrych zapaleń wątroby → przewlekłe zapalenie
Etiopatogeneza




Udział odpowiedzi typu humoralnego
i komórkowego
Efektorem reakcji komórkowej są limfocyty
pomocnicze, cytotoksyczne i NK
Limfocyty cytotoksyczne → antygeny docelowe
(HBeAg, HBcAg) przy udziale HLA
→ martwica komórki (proces zapalny)
Antygen HBeAg modyfikatorem odpowiedzi
komórkowej – wpływ na replikację HBV
Etiopatogeneza




Serokonwersja do anty-HBe → mniejsza aktywność
choroby i poziom replikacji HBV
Aktywacja cytokin prozapalnych:
TNFβ, IFNɣ, IL- 2 i IL - 3
Aktywacja komórek gwiaździstych → miofibroblasty
→ włóknienie wątroby
Integracja genomu HBV z genomem hepatocytu
- ryzyko rozwoju HCC u tych osób 400 x większe
niż w ogólnej populacji
Wirus zapalenia wątroby typu C
hepatitis C virus (HCV)
Materiał genetyczny HCV tworzy
jednoniciowy, liniowy RNA
 HCV należy do rodziny Flaviviridae
 Ma budowę sferyczną o średnicy cząstki
około 50 nm., pokryty otoczką

Genotypy HCV





6 głównych genotypów (1 – 6)
W Polsce u około 70% zakażonych
stwierdzono genotyp 1b
Wpływ genotypu HCV na stopień uszkodzenia
wątroby nieustalony
Mniejsza skuteczność leczenia
u chorych IFN z genotypem 1b
Dobra skuteczność (do 80%!) u osób
z genotypem 2 i 3
Rozpowszechnienie zakażeń HCV
<1%
1%–2.4%
2.5%–4.9%
5%–10%
>10%
Brak danych
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.
Zakażenia HCV






Na świecie około 300 mln. osób
W Europie około 5 mln
USA 1,7% populacji
Europa Zachodnia 0,5 – 1,0%
Europa Wschodnia > 2%
W Polsce 1,4% populacji – około 0,6 mln osób
Częstość wykrywania przeciwciał anty-HCV
w Polsce

Krwiodawcy
 Chorzy dializowani
 Personel oddz. dializ
 Chorzy hematologiczni
 Narkomani
 Losowo wybrane dzieci
(n=1000) hospitalizowane
z różnych przyczyn
0,2 – 0,6%
20%
2 – 5%
3 – 5%
70%
4%
Drogi zakażenia HCV:

Potransfuzyjna ? (przed 1992 r)

parenteralna:

kontakty ze służbą zdrowia (80%)

noworodki urodzone z matek HCV+

chorzy dializowani

tatuaż, akupunktura

kontakty seksualne

narkomani
W 40-60% przypadków nie udaje się ustalić drogi
zakażenia
Diagnostyka zakażenia HCV

oznaczanie:

anty-HCV w surowicy

RNA HCV w:

surowicy

tkance wątrobowej

komórkach jednojądrowch krwi obwodowej

szpiku
obecność RNA HCV w komórkach OUN!
Każda osoba, która:
miała przetoczoną krew przed 1992 rokiem
 stosowała dożylnie środki narkotyczne
 miała lub ma wielu partnerów seksualnych
 była hospitalizowany
 otrzymywała leki przez iniekcje
 miała „małe” zabiegi chirurgiczne
 ma tatuaż

powinna mieć wykonane badanie
przeciwciał anty-HCV!!!
Przeciwciała anty – HCV mogą być
nie wykrywane u osób zakażonych HCV

z immunosupresją (leki immunosupresyjne)

we wczesnym okresem zakażenia
- okienko serologiczne
Badanie HCV RNA powinno być wykonane
w następujących przypadkach

U osób, u których nie wykryto anty-HCV
 w wywiadzie czynnik ryzyka
 stan immunosupresji
 choroba wątroby nieznanego pochodzenia

U osób z anty-HCV (+) i prawidłową aktywnością AIAT
Badanie HCV RNA powinno być wykonane
w następujących przypadkach:

Wczesne rozpoznanie zakażenia
 wczesna faza choroby (2-4 tydzień)
 zakażenie HCV u noworodków
 zakażenie u osób immunoniekompetentnych
 Jednorazowy
negatywny wynik badania HCV RNA
w surowicy (testem PCR) nie wyklucza zakażenia
Zakażenie HCV

Około 80% zakażeń HCV przebiega bezobjawowo


większość przypadków nierozpoznanych !
Po zakażeniu u około 80% rozwój przewlekłego
zapalenia wątroby

większość przypadków nie jest rozpoznana!

większość przypadków nie jest leczona !
Objawy zakażenia HCV




Zakażenia HCV są najczęściej bezobjawowe
Większość zakażeń rozpoznaje się dopiero
w okresie przewlekłym, w tym także w okresie
marskości wątroby
Nie ma typowych objawów dla przewlekłego
zakażenia HCV
W zakażeniu przewlekłym najczęściej występuje
uczucie osłabienia, bóle stawowo-mięśniowe,
czasem zaburzenia sfery psychicznej
Etiopatogeneza




HCV wykazuje słabą immunogenność
Niewydolna odpowiedź typu komórkowego
(skąpo lub bezobjawowy przebieg choroby)
Duża zmienność genetyczna HCV w czasie zakażenia
Presja immunologiczna → powstają pseudotypy HCV
(quasispecies) nie rozpoznawane przez komórki
cytotoksyczne → przetrwanie zakażenia
Etiopatogeneza





HCV wpływa na proces apoptozy
– zarówno na wyzwalanie jak i hamowanie
Białka rdzeniowe HCV mają toksyczny wpływ
na mitochondria → stres oksydacyjny
Aktywacja komórek gwiaździstych
→ miofibroblasty → włóknienie
Zakażenie limfocytów B i T, komórek szpiku
i komórek mikrogleju w CUN → następstwa
Udokumentowany wpływ białek HCV na proces
onkogenezy
Czynniki sprzyjające przewlekłemu
zakażeniu HCV

duża heterogenność sekwencji genomu wirusa,
zwłaszcza genów kodujących białka otoczki

„ucieczka” wirusa przed układem odpornościowym

obecność pozawątrobowej lokalizacji wirusa
brak odporności na kolejne zakażenia HCV
Wirus zapalenia wątroby typu D
hepatitis D virus (HDV)
Wirus RNA o średnicy 35 – 37 nm.
 Otoczkę wirusa stanowi białko o strukturze
antygenowej HBsAg
 Może replikować się jedynie w obecności HBV
 Rozpoznanie :przeciwciała anty-HDV IgM
 Koinfekcja – jednoczesne zakażenie HBV i HDV
 Nadkażenie – infekcja HDV osoby przewlekle
zakażonej HBV, zwykle ciężki przebieg choroby

Wirus zapalenia wątroby typu D
hepatitis D virus



Nieznana liczba zakażeń HDV rocznie
– diagnostyka nie jest powszechnie wykonywana
U około 1% osób zakażonych przewlekle HBV
koinfekcja HDV
Szczepienia przeciwko wzw B skuteczne
w profilaktyce zakażeń HDV
Wirus zapalenia wątroby typu E
hepatitis E virus (HEV)
Wirus RNA, średnicy 32 nm,
rodzina Calciviridae
 Zakażenia drogą pokarmową,
okres wylęgania 14 – 60 dni
 Ogniska epidemiczne m.in.. w: Nepalu,
Pakistanie, Indiach i Meksyku

Wirus zapalenia wątroby typu E
hepatitis E virus (HEV)
Zakażenia HEV w Polsce nie występują
 Możliwe zakażenia w czasie podróży do regionów
endemicznych
 Rozpoznanie: przeciwciała anty-HEV IgM
 Wysoka śmiertelność u kobiet w III trymestrze
ciąży (10%)
 Nie ma szczepień ochronnych

Udział nowopoznanych wirusów:

HGV (hepatitis G virus)
 TTV (transfusion transmitted virus)
 SENV (inicjały pacjenta)
w patologii wątroby nie został udowodniony