Leki przeciwwirusowe Leki przeciwwirusowe – grupa leków

Leki przeciwwirusowe
Leki przeciwwirusowe – grupa leków stosowanych w chorobach wywoływanych przez wirusy. Są to substancje
mające zdolność przeciwdziałania rozprzestrzenianiu się infekcji wirusowej. Leki przeciwwirusowe mogą
wpływać na następujące procesy:





adhezję wirusów do komórek gospodarza;
wnikanie wirusa do komórki gospodarza;
włączanie się wirusowego materiału genetycznego do DNA gospodarza;
transkrypcję wirusowego genomu i syntezę wirusowych białek;
uwalnianie się wirusów z komórki gospodarza.
Acyklowir (ATC: D 06 BB 03, J 05 AB 01, S 01 AD 03) – organiczny związek chemiczny, lek
przeciwwirusowy blokujący jeden z enzymów wirusa, hamując dalszą replikację i skracając przebieg choroby.
Część osób jest opornych na powyższe leczenie, a wiele innych skarży się na częste bolesne nawroty objawów
infekcji.
Acyklowir jest analogiem guanozyny, w którym pierścień rybozy zastąpiono jej fragmentem,
odpowiadającym atomom C1', O4', C4', C5' i O5' nukleozydu. Uzyskany w ten sposób związek okazał się
być mało toksycznym dla człowieka, specyficznym inhibitorem replikacji wirusów opryszczki: Herpes
simplex 1 (HSV-1), Herpes simplex 2 (HSV-2) oraz wirusa ospy wietrznej i półpaśca Varicella zoster
(VZV). Skuteczność acyklowiru w walce z zakażeniami wywołanymi przez inne wirusy z rodziny
Herpesviridae: cytomegalowirusem (CMV), czy wirusem Epsteina-Barr (EBV) jest mniejsza.


Porównanie cząsteczek guanozyny i acyklowiru
Genom herpeswirusów stanowi liniowy, dwuniciowy DNA. Jego replikacja odbywa się w jądrze
zakażonej komórki gospodarza, przy współudziale licznych enzymów wirusowych. Wśród nich
kluczową rolę odgrywa kodowana przez wirusa polimeraza DNA. Acyklowir wprowadzany jest do
komórek przez białko transportujące nukleozydy, w tym deoksyguanozynę. Wewnątrz komórki zostaje
przekształcony w biologicznie aktywną pochodną fosforanową. Za proces ten odpowiedzialna jest
kodowana przez wirus kinaza tymidynowa. Fakt, że acyklowir nie jest odpowiednim substratem dla
kinaz komórkowych powoduje, że lek zostaje zaktywowany głównie w komórkach zakażonych przez
wirusa, co wpływa korzystnie na jego selektywność. W komórkach zakażonych HSV stwierdza się od
40 do 100 razy wyższy poziom aktywnych form fosforanowych acyklowiru, niż w komórkach
niezakażonych. Trójfosforan acyklowiru (ACVTP) hamuje syntezę DNA HSV, gdyż pozbawiony jest
grupy 3’OH. Gdy polimeraza wirusowa wprowadzi zmodyfikowany nukleozyd do łańcucha DNA
dalsze jego wydłużanie staje się niemożliwe.
Interferon (IFN, ATC: L 03 AB) - substancja pochodzenia białkowego (dokładniej glikoproteid), która wpływa
hamująco na proces produkcji większości białek, w tym wirusowych w komórkach.
Interferony:

typ I działa na receptory IFNAR-1 i IFNAR-2 wywołując zahamowanie proliferacji, przy
jednoczesnym zwiększeniu ekspresji genów głównego układu zgodności tkankowej MHC klasy I:
o IFN-α: produkowany przez leukocyty - lek antywirusowy i przeciwnowotworowy
o IFN-β: produkowany przez fibroblasty - potencjalny lek przeciw stwardnieniu rozsianemu
o IFN-κ: produkowany przez keranocyty
o IFN-λ: produkowany przez leukocyty
o IFN-ω: produkowany przez leukocyty

typ II działa na receptory IFNGR-1 i IFNGR-2, działa synergistycznie z IFN typu I tj. hamuje
proliferację, zwiększając jednocześnie ekspresję genów MHCI i MHCII. Ponadto działa
chemotaktycznie na makrofagi, komórki NK i limfocyty T. Przedstawicielem (jak dotąd jedynym) jest
IFN-γ.
Interferony są nieswoiste względem patogenu, lecz swoiste gatunkowo (np. interferony zwierzęce nie działają na
komórki ludzi).
Receptory interferonów indukują kinazy tyrozynowe JAK-1 i JAK-2, które aktywują docelowe miejsce ISRE w
jądrze komórkowym. Powoduje to transkrypcję od 50 do 100 genów. W efekcie dochodzi do:



aktywacji kinazy białkowej o masie 67 kDa, która fosforyluje eIF-2 co hamuje translację mRNA
zarówno komórkowego jak i wirusowego.
hamowanie syntetazy 2'→5' oligoadenylowej i aktywacja rybonukleazy powoduje rozkładanie
istniejącego mRNA
odporność komórki na infekcję wirusem (mechanizm niepewny)
Azydotymidyna (ang. azidothymidine, AZT, nazwy handlowe to Retrovir firmy GlaxoSmithKline, Zidovudine,
Zidowudyna lub Zydowudyna) (3'-Azydo-2'-deoxytymidyna lub 3'-azydo-2' 3'-didezoksymidyna) – organiczny
związek chemiczny, lek o działaniu anty-HIV. Wzór chemiczny (sumaryczny): C10H13N5O4.






AZT to tzw. nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy. Działanie leku polega na przerwaniu
procesu replikacji wirusa HIV w zainfekowanej komórce. Lek ten, hamując aktywność enzymu
odwrotnej transkryptazy HIV wstrzymuje rozbudowę łańcucha DNA tego wirusa i tym samym
spowalnia postęp skutków zakażenia. Azydotymidyna należy do leków antyretrowirusowych.
Produkcję leku rozpoczęto w 1987 roku. Do początku lat 90. XX wieku AZT stosowano w tzw.
monoterapii (chory w czasie leczenia otrzymywał tylko jeden lek). Główną wadą takiej terapii była
szybkorozwijająca się lekooporność – zahamowaniu ulegał tylko jeden szczep HIV, pozostałe rozwijały
się ze zdwojoną siłą. Zwiększanie dawek leku nasilało działania niepożądane przy jedynie niewielkim
wzroście skuteczności.
W połowie lat 90. wprowadzono tzw. terapię wielolekową polegającą na przyjmowaniu przez pacjenta
jednocześnie nie mniej niż trzech leków antyretrowirusowych z trzech grup: nukleozydowych
inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. AZT), nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej
transkryptazy, oraz inhibitorów proteazy.
Azydotymidyna jest najlepiej poznanym lekiem przeciw HIV. Wykorzystuje się go w początkowym
okresie choroby AIDS. Niestety, wywołuje ona poważne objawy uboczne i jest mniej skuteczna u osób
dłużej zakażonych.
Długotrwałe podawanie leku przedłuża życie zakażonym, w czasie terapii poprawie ulega ich
samopoczucie, zwiększa się liczba limfocytów. Lek jest skuteczny w otępieniu. Nie jest jednak wolny
od działań niepożądanych, może spowodować ciężką niedokrwistość i niewydolność szpiku kostnego z
neutropenią i trombocytopenią, a także miopatie oraz zmiany skórne. Stosowany długotrwale, już nawet
po 6 miesiącach, powoduje powstanie oporności na AZT, wyrażającą się rozwojem mutantów HIV.
Obecnie zaleca się leczenie kombinowane, tj. złożone z trzech, a nawet czterech leków
antyretrowirusowych. AZT kojarzy się też z innymi lekami przeciwwirusowymi, takimi jak np.
acyklowir, foskarnet, interferony.
Rybawiryna jest analogiem nukleozydów purynowych. Jej działanie polega na hamowaniu replikacji RNA i
DNA niektórych wirusów, takich jak:







myksowirusy
paramyksowirusy
arenawirusy
retrowirusy
adenowirusy
flawiwirusy
niektóre pokswirusy
Aktywność wobec wyżej wymienionych wirusów, stwierdzana w badaniach laboratoryjnych bądź klinicznych,
nie oznacza wykorzystywania rybawiryny w leczeniu wszystkich chorób powodowanych przez te wirusy.
Zastosowanie
Lek stosowany jest w leczeniu przewlekłej formy wirusowego zapalenia wątroby typu C w połączeniu z
interferonem alfa-2a lub alfa-2b oraz z peginterferonem alfa-2a lub alfa-2b (peginterferony to inaczej interferony
pegylowane czyli z dołączoną cząsteczką glikolu polietylenowego[6]). Lek należy zawsze łączyć z interferonem,
ponieważ rybawiryna podawana w monoterapii u chorych zakażonych HCV jest nieskuteczna.
Ponadto rybawirynę stosuje się podając wziewnie w ciężkich zakażeniach wirusem RSV u dzieci. Opisywano
ponadto korzystne działanie tego leku w gorączce Lassa
Przeciwwskazania
Rybawiryny nie należy stosować w ciąży, ponieważ ze względu na potwierdzone działanie teratogenne leku u
zwierząt, istnieje ryzyko, że może również powodować uszkodzenie płodu ludzkiego. Podczas stosowania
rybawiryny oraz 4 miesiące po zakończeniu terapii w przypadku kobiet i 7 miesięcy w przypadku mężczyzn
powinna być stosowana przez partnerów seksualnych antykoncepcja z wykorzystaniem dwóch potwierdzonych
skutecznych metod. Mężczyźni przyjmujący rybawirynę powinni stosować prezerwatywy, aby zapobiec
przedostawaniu się leku ze spermą do pochwy partnerki. Rybawiryny nie powinno się również podawać
kobietom karmiącym piersią. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na preparat, ciężkimi
chorobami serca, z przewlekłą niewydolnością nerek (o ile klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml/min),
hemodializowanych. Rybawiryny nie stosuje się u chorych z niewydolnością wątroby (w tym u chorych z
zaawansowaną marskością wątroby). Nie powinno rozpoczynać się jednoczesnego podawania rybawiryny z
interferonem pegylowanym alfa-2b u pacjentów z marskością wątroby z ilością punktów w skali Childa-Pugha
większą niż 5. W jednoczesnym zakażeniu HCV i HIV u pacjentów poddanych terapii HAART należy natomiast
zachować szczególną ostrożność monitorując poziom kopii wirusa HIV we krwi i w razie wzrostu tego poziomu
rozważyć przerwanie leczenia rybawiryną. Przeciwwskazanie do podawania rybawiryny stanowi też talasemia i
anemia sierpowata, a w przypadku jednoczesnego podawania z intefreronem alfa-2b lub peginterferonem alfa-2b
również autoimmunologiczne zapalenie wątroby i inne schorzenia immunologiczne. U osób poniżej 18 roku
życia z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi i depresją leku nie można podawać, natomiast u dorosłych musi
być jednocześnie stosowane skuteczne leczenie zaburzeń psychicznych.
Działania niepożądane









niedokrwistość hemolityczna
zaburzenia centralnego układu nerwowego
zaburzenia przewodu pokarmowego
skurcz oskrzeli i inne zaburzenia układu oddechowego (przy podaniu wziewnym)
wysypka
hiperbilirubinemia
wzrost stężenia żelaza we krwi
hiperurykemia
wzrost ilości retikulocytów we krwi
Interakcje
Nie można wykluczyć osłabiania działania analogów nukleozydów stosowanych w terapii zakażeń HIV przez
rybawirynę. Podczas stosowania stawudyny lub zydowudyny u zakażonych HIV przyjmujących rybawirynę
wskazane jest kontrolowanie stężenia RNA HIV w osoczu krwi (może ono ulec zwiększeniu, co stanowi
wskazanie do rozważenia zakończenia takiej łączonej terapii). Rybawiryny nie powinno się stosować
jednocześnie z didanozyną.
Amantadyna (ATC N 04 BB 01) - lek antywirusowy, stosowany w leczeniu i profilaktyce grypy typu A u
dorosłych (nie działa na wirus grypy typu B). Działa przez hamowanie uwalniania materiału genetycznego
wirusa z nukleokapsydu do komórki i dalsze etapy jego replikacji.
Wykazano też jego działanie w chorobie Parkinsona.
Działanie amantadyny jest słabsze od lewodopy. Amantadyna zmniejsza hipokinezję, lecz słabiej wpływa na
zwiększone napięcie mięśni i drżenie. Zastosowanie amantadyny pozwala zmniejszyć dawki lewodopy, co
prowadzi do zmniejszenia działań niepożądanych.