Lipidowe systemy dostarczania leku (LBDDS)

8 | polski przemysł
Lipidowe systemy
dostarczania leku (LBDDS)
Nowe narzędzie w opracowywaniu leków
Frédéric Carrière
Dyrektor ds. Badań w CNRS, Laboratory of Enzymology
at Interfaces and Physiology of Lipolysis, Marsylia,
Francja
Podawanie doustne to preferowany sposób podawania leków.
Wynika to z jego zalet – jest nieinwazyjne, tanie, nie powoduje efektów ubocznych
(jak na przykład reakcje miejscowe na iniekcje itp.), a także jest najłatwiejszą i najdogodniejszą
metodą w wypadku długotrwałych terapii.
Projektowanie nowych substancji czynnych (NME) do podawania
rozpuszczalność farmakoforu w wodzie, to trzeba pamiętać, że lipofilność
doustnego jest aktualnie jednym z największych wyzwań stojących
leków często ściśle wpływa na ich wiązanie substancji docelowej, a co za
przed naukowcami pracującymi w przemyśle farmaceutycznym. Chociaż
tym idzie, na ich efektywność. Wiele różnych formuł substancji czynnych
wciąż uważa się, że metodami chemii kombinatorycznej można poprawić
pozostaje dziś niewykorzystanych.
W skrócie
•   LBDDS poprawia
rozpuszczalność i biodostępność
słabo rozpuszczalnych leków.
•   Dostosowanie istniejących
leków do LBDDS może
zmienić ich właściwości
farmakokinetyczne,
zoptymalizować zależność
dawka-odpowiedź i poprawić
skuteczność leczenia
•   Powstają nowe możliwości
w zarządzaniu cyklem życia
leku na rynku oraz rozszerzaniu
własności przemysłowej przy
użyciu LBDDS
1/2011
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl
polski przemysł | 9
Substancje pomocnicze w formulacji
Oleje: triglicerydy lub mieszanka mono- i diglicerydów
Surfaktanty rozpuszczalne w wodzie (HLB > 12)
Surfaktanty nierozpuszczalne w wodzie (HLB < 12)
Hydrofilne kosolwenty (np. PEG, glikol propylenowy, transkutol)
Zawartość w formulacji (w/w)
Typ I
100
-
Typ II
40-80
20-60
-
Typ IIIA
40-80
20-40
0-40
Typ IIIB
<20
20-50
20-50
Typ IV
30-80
0-20
0-50
Tab. 1. System klasyfikacji lipidowych substancji pomocniczych (LFCS) (1, 2)
Lipidowe systemy dostarczania leku (LBDDS)
Lipidowe substancje pomocnicze mogą zwiększyć biodostępność
pokojowej, często trudno poddają się formulacji leków w postaci suchych
proszków, zwykle wymagając użycia dużej ilości substancji pomocniczych.
podawanych doustnie środków — głównie przez poprawienie ich
Wrażliwość na wilgotność może też wpływać na stabilność chemiczną
rozpuszczalności w płynach ustrojowych (w przewodzie pokarmowym).
leków, a co za tym idzie efektywność in vivo. Problem ten można
Mogą też pozytywnie wpłynąć na wchłanialność jelitową, stabilność leku,
rozwiązać z użyciem matryc lipofilnych.
i w szczególnych przypadkach zredukować jego rozpad pod wpływem
LBDDS zwykle buduje się z użyciem różnych mieszanek olejów,
niektórych enzymów obecnych w przewodzie pokarmowym. Ogólnie
surfaktantów i kosolwentów. Skład ten pozwala na ich klasyfikację
mówiąc, LBDDS mogą zwiększyć ilość leku dostarczaną do krążenia
(tabela 1 (1, 2)).
ogólnego pacjenta. Ponieważ lipoliza w układzie pokarmowym zachodzi
głównie w jelicie cienkim, przewiduje się, że LBDDS mogą zostać
zastosowane do kontrolowanego uwalniania substancji czynnych
z ulegającej trawieniu matrycy lipidowej.
Ponadto LBDDS dają różnorakie korzyści jeśli chodzi o samą
formulację postaci leku. Niepolarne związki o niskiej rozpuszczalności
w wodzie (poniżej 20 µg/ml), mogą być łatwiej rozpuszczalne dzięki
umieszczeniu ich w matrycy lipidowej. Projektowanie leków klasy II BCS
(system klasyfikacji biofarmaceutycznej) jest często dużym wyzwaniem ze
względu na na trudności
w uzyskaniu jednorodności składu, a LBDDS łatwo stosuje się w celu
otrzymania mieszanek izotropicznych. Substancje o niskiej temperaturze
Użycie LBDDS
daje szereg
korzyści przy
formulacji leku
topnienia (tzn. < 100°C), również te, które są ciekłe w temperaturze
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl
1/2011
10 | polski przemysł
Typ LCFS
Charakterystyka
Zalety
Wady
Typ I
Brak dyspersji, wymaga trawienia
Uważane za bezpieczne
(status GRAS amerykańskiej FDA); proste;
idealnie nadają się do kapsułek
Małe możliwości rozpuszczania,
chyba że lek jest wysoce lipofilny
Typ II
SEDDS ze składnikami
rozpuszczalnymi w wodzie
Raczej nie traci możliwości rozpuszczania
przy dyspersji
Duży rozmiar cząstek emulsji o/w (0,25-2μm)
Typ IIIA
SEDDS/SMEDDS ze składnikami
rozpuszczalnymi w wodzie
Czysta lub prawie czysta dyspersja;
wchłanianie leku bez trawienia
Prawdopodobna utrata mozliwości rozpuszczania
przy dyspersji, trudniej trawione
Typ IIIB
SMEDDS ze składnikami rozpuszczalnymi
w wodzie i niską zawartością olejów
Czysta dyspersja;
wchłanianie leku bez trawienia
Prawdopodobna utrata możliwości rozpuszczania
przy dyspersji
Typ IV
Bezolejowe formuły oparte na substancjach
powierzchniowo czynnych i kosolwentach
Dobra możliwość rozpuszczania dla wielu leków;
dyspersja z micelami
Utrata mozliwości rozpuszczania przy dyspersji;
mogą nie być możliwe do trawienia
Tab. 2. Cechy charakterystyczne, zalety i wady różnych typów lipidowych substancji pomocniczych
(1, 2)
Użycie LBDDS do poprawy możliwości rozpuszczania/dyspersji oraz biodostępności trudno
rozpuszczalnych leków
dobór mieszanki lipid/surfaktant/kosolwent — dostępne są LBDDS
W zależności od skladu, LBDDS mogą mieć pewne właściwości
czynnikami wpływającymi na jego efektywność. Lek może działać
samodzielnie tworzące mikroemulsje (SMEDDS) i nanoemulsje
(SNEDDS). Rozpuszczalność i wchłanianie leku są kluczowymi
fizyczne (nierozproszona faz olejowa, emulsje róznych rozmiarów, struktury
jedynie pod warunkiem, ze zostanie rozpuszczony i przeniknie przez
micelarne i lamelarne), a co za tym idzie różne zalety jeśli chodzi
barierę jelitową, gdzie naturalnie następuje wchłonięcie składników
o monitorowanie rozpuszczalności, dyspersji i wchłaniania (tabela 2).
odżywczych i większości leków. To, co stanie się z lekiem w przewodzie
Na przykład lipidowe substancje pomocnicze typu IIIA, zawierające fazę
pokarmowym, zależy od różnych przemian fizycznych, które zachodzą
olejową i surfaktanty, są podstawą tak zwanych samoemulgujących
podczas jego dyspersji w zawartości przewodu pokarmowego, oraz
systemów dostarczania leku (SEDDS), w których w obecności wody
podczas rozcieńczania tej zawartości przez różne endogeniczne wydzieliny
spontanicznie następuje dyspersja fazy olejowej. Rozmiar cząstek
(ślina, sok żołądkowy, sok trzustkowy, żółć), a także podczas trawienia.
lipidowych rozproszonych w fazie wodnej może być zmieniany przez
Wszystko to może wpływać na stabilność chemiczną leku (Rysunek 1).
Rys. 1. Dostarczanie leku lipidowego w przewodzie pokarmowym
1/2011
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl
polski przemysł | 11
Rys. 2. Wchłanianie limfatyczne omija wątrobę i redukuje efekt pierwszego przejścia
Substancje podawane doustnie potrzebują specjalnych nośników, które
podawanie ich z posiłkami o wysokiej zawartości tłuszczu (3, 4). Szereg
pomagają w ich rozpuszczaniu/dyspersji w treści żołądkowej i jelitowej.
lipidowych nośników dla takich leków stosowano w testach klinicznych
W innym wypadku leki słabo rozpuszczalne w wodzie mogą się w dużej
podczas ostatnich 15 lat i zastosowanie LBDDS pozwoliło na rozpoczęcie
mierze wytrącić, co powoduje ograniczenie ich działania. Główną zaletą
testów wielu nowych leków.
lipidowych substancji pomocniczych jest to, że lek lipofilny może przejść
Użycie LBDDS zwiększa również wchłanianie leków wysoce
przez układ pokarmowy w postaci rozpuszczonej. Wchłanianie w jelitach
lipofilnych (log P > 5, rozpuszczalność w tłuszczach > 50 mg/g) do
następuje wtedy w wyniku pasywnej dyfuzji leku z lipidowego nośnika do
układu limfatycznego, preferowanego szlaku lipoprotein (chylomikronów)
błon enterocytów (transfer międzyfazowy) lub poprzez uwolnienie leku
powstających w enterocytach i uwalnianych potem do limfy. Szlak ten
po rozpadzie matrycy lipidowej podczas lipolizy zachodzącej w układzie
może zredukować pierwsze przejście przez wątrobę i w konsekwencji
pokarmowym (Rysunek 1). Procesy te mogą oczywiście zachodzić
zwiększyć biodostępność leku podawanego doustnie (Rysunek 2 (5-7)).
jednocześnie, a lipidowe składniki LBDDS, produkty ich lipolizy, a także
Bezpośrednie przejście leku do systemu limfatycznego w jelitach może
sama lipofilna substancja aktywna są prawdopodobnie łączone z lipidami
zmienić wzorce dystrybucji w organizmie. Dzięki temu możliwe jest
żółci (kwasy żółciowe, fosfolipidy i cholesterol) w skomplikowane struktury.
wydłużenie działania leku i jego większa skuteczność, szczególnie w
Dopiero produkty tych procesów docierają do rąbków szczoteczkowych
wypadku substancji oddziałujących na układ odpornościowy, jak np.
w jelicie cienkim, gdzie następuje wchłanianie.
leki antyretrowirusowe lub antynowotworowe. W wypadku halofantryny
Konwencjonalne substancje pomocnicze, takie jak laktoza czy
wykazano, że transport limfatyczny leku jest ograniczony przy
celuloza, nie komponują się dobrze z lekami lipofilnymi. LBDDS rozwinęły
nieobecności lipidów (na czczo), lecz jednoczesne podawanie mikroemulsji
się głównie po tym, jak zaobserwowano, że biodostępność słabo
długołańcuchowych lipidów znacząco zwiększyło zawartość leku w limfie
rozpuszczalnych w wodzie leków doustnych można polepszyć przez
psów (8) i szczurów (9).
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl
1/2010
12 | polski przemysł
Zmiana farmakokinetyki i optymalizacja
biodostępności z użyciem LBDDS
Użycie LBDDS przy projektowaniu nowego składu substancji
Ponadto wykazano również, że wchłanianie Neoralu® (cyklosporyna
z LBDDS) było mniej zależne od przyjmowanych pokarmów niż dla
leku referencyjnego (Rysunek 5). Wchłanianie cyklosporyny dla składu
pomocniczych dla leków o słabej rozpuszczalności w wodzie
referencyjnego jest spowalniane przy przyjmowaniu wysokotłuszczowych
może poprawić właściwości farmakokinetyczne leku oraz jego
posiłków (T­max = 4,8 ± 1,8 godzin w porównaniu do 2,5 ± 0,9 godzin na
biodostępność. Osiąga się dzięki temu lepszy efekt terapeutyczny.
czczo), podczas gdy wchłanianie Neoralu® (opartego na LBDDS) jest
Dla substancji pomocniczych z LBDDS wchłanianie leku — oceniane
szybsze i nie zależy zbytnio od przyjmowanych pokarmów (T­max = 1,5 ± 0,4
na podstawie jego całkowitej ilości w osoczu (obszar pod krzywą,
godzin na czczo i 1,8 ± 0,7 godzin po posiłku). Oprócz tego biodostępność
AUC) oraz jego maksymalnej koncentracji (Cmax) — polepszyło się.
180-miligramowej dawki cyklosporyny z LBDDS (Cmax = 1011 ±192 ng/ml)
Podobnie było z kinetyką wchłaniania (czas potrzebny do osiągnięcia
jest 1,6 raza większa od biodostępności 300-miligramowej referencyjnej
maksymalnej koncentracji leku w otoczu, Tmax­, udało się zmniejszyć).
dawki cyklosporyny (Cmax = 645 ± 248 ng/ml) (na czczo).
W ten sposób poprzez użycie LBDDS jako substancji pomocniczej
Jak pokazano na przykładzie cyklosporyny, LBDDS już były
udało się polepszyć biodostępność szeregu leków, takich jak: koenzym
używane do reformulacji szeregu leków obecnych na rynku. Danazol ®,
Q10, α-tokoferol, cyklosporyna A, probukol (rysunek 3) (10), danazol (11),
wprowadzony w roku 1970, został ponownie zaprojektowany z użyciem
paklitaksel.
LBDDS zawierającego możliwy do strawienia surfaktant (11). Witamina
Oprócz poprawienia biodostępności przy podawaniu doustnym,
E (Natopherol®), sprzedawany w USA przez firmę Abbott jako lek OTC
leki podawane z LBDDS mają przewidywalną kinetykę uwalniania. Dla
(bez recepty) od roku 1972 został w roku 2000 poddany ponownej
przykładu, jeśli porównać kinetykę przy podawaniu cyklosporyny z olejami
formulacji z uzyciem LBDDS w celu poprawienia wchłaniania (13).
i alkoholami jako substancjami pomocniczymi (Sandimmune®) oraz
Samoemulgujący preparat charakteryzuje się lepszym czasem
przy podawaniu jej z mikroemulsją (Sandimmune , Neoral ), widać że
i większą skutecznością wchłaniania w porównaniu do Natopherolu ®
mikroemulsja poprawia liniowość kinetyki (Rysunek 4) (12).
dostępnego jako miękkie kapsułki żelatynowe (na czczo). Wartości
®
®
Poprawianie
farmakokinetyki
i biodostępności
może dać
lepsze efekty
terapeutyczne
Formulacja Probucolu
Cmax (µg/ml-1)
Tmax (h)
AUC0-48h (h µg/ml-1)
SNEDDS
Olejowa
Proszek
1,84 ± 0,53
0,98 ± 0,23
0,24 ± 0,05
5,0 (5,0 – 6,0)
7,0 (5,0 – 8,0)
24,0 (5,0 – 48)
26,2 ± 8,8
19,9 ± 4,1
7,5 ± 2,9
Rys. 3. Studium biodostępności Probucolu przyjmowanego doustnie. Świnki miniaturowe, na czczo. Profile czasowe średniej koncentracji w osoczu
(średnia, n = 6) dla Probucolu po podaniu (10 mg/kg) świnkom niekarmionym przez noc i nakarmionym w cztery godziny po podaniu leku. Probucol
został podany w kapsułkach żelatynowych zawierających samoemulgujące substancje pomocnicze (SNEDDS), substancje olejowe lub proszkowe.
Dostosowane za pozwoleniem (10)
1/2011
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl
polski przemysł | 13
Rys. 4. Związek między dawką a AUC cyklosporyny dla Sandimmune®
i dla Neoralu® (LBDDS). Dostosowane za pozwoleniem(12)
Leki w formulacji
z LBDDS mają
przewidywalną
kinetykę
uwalniania
AUC dla preparatu samoemulgującego
były większe od dla miękkich kapsułek
żelatynowych 2,1 do 4,1 raza
— to wzrost biodostępności o 210 do
410 procent (Rysunek 6). Ibuprofen,
dostępny głównie w postaci tabletek
do podawania doustnego, został
przeformułowany do postaci płynnej
w lipidowych nanokapsułkach. Jak
Rys. 5. Wykres zależności koncentracji cyklosporyny w osoczu od czasu. Po jednorazowym
doustnym podaniu 300-miligramowej formulacji referencyjnej (A) i 180-miligramowej
formulacji LBDDS. Na czczo i po wysokotłuszczowym posiłku. Badano 24 zdrowych
ochotników płci męskiej. Dostosowane za pozwoleniem(4)
wpłynęło to na wchłanianie? Wartość
AUC wzrosła o 18%, a średni czas
pozostawania leku w organizmie był
większy o 27%.
Ostatnio niektóre leki, jak cyklosporyna
Gengraf oraz fenofibrat Genus zostały
zaprojektowane jako twarde kapsułki
żelatynowe(14).
Reformulacja leków z użyciem LBDDS
może być wykorzystywana nie tylko do
poprawy farmakokinetyki i biodostępności,
ale również do rozszerzania linii produktów
(formulacje lipidowe, tabletki itd...). Ponadto
użycie LBDDS daje nowe możliwości
poszerzania własności przemysłowej
na nowe zastosowania istniejących już
substancji, na przykład trudno rozpuszczalny
w wodzie lek antynowotworowy Paclitaxel®
Rys. 6. Średnia koncentracja witaminy E w osoczu (±S.E.M., n 8) w zależności od czasu po
podaniu doustnym 400 j.m. w postaci preparatu samoemulgującego i miękkich kapsułek
żelatynowych zawierających czysty olej sojowy. Dostosowane za pozwoleniem(13)
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl
przeformułowano z użyciem emulsji typu „olej
w wodzie” (US Patent 6348491, wydany
19 lutego 2002).
1/2010
14 | polski przemysł
Kliniczne korzyści użycia LBDDS
Główną zaletą użycia LBDDS jest to, że pacjenci mogą korzystać z
Podsumowanie
Chociaż mechanizm działania LBDDS na poziomie molekularnym
nowych skutecznych leków doustnych, co nie byłoby możliwe, gdyby nie
wciąż nie jest dokładnie znany, to substancje te już pozwoliły na
pojawiły się te ulepszone substancje pomocnicze. Odpowiedni wybór
udostępnienie szeregu nowatorskich leków na wiele chorób. Od
konkretnych formulacji na najwcześniejszych etapach projektowania leku
wczesnych etapów rozwoju leku naukowcy mogą projektować
może prowadzić do znaczących oszczędności, zarówno pod względem
i wdrażać strategie definiowania i dokładnego przewidywania
kosztów, jak i czasu do wypuszczenia leku na rynek.
fizykochemicznych i biologicznych właściwości związków. Metoda
Niektóre LBDDS ułatwiają kontrolowane uwalnianie leku, dzięki
prób i błędów oraz chaotyczne poszukiwanie korelacji pomiędzy
czemu otrzymuje się praktyczniejsze dla pacjentów schematy podawania
działaniem in vitro i in vivo powinny zostać zastąpione racjonalnym
leków. To z kolei może prowadzić do lepszego tolerowania leku, a
i systematycznym podejściem, w którym naukowcy zajmujący się
także — w wyniku ściślejszego stosowania się do zaleceń — zwiększonej
formulacją wypełniają swą tradycyjną rolę w rozwoju eleganckich,
skuteczności. Farmakokinetyka i biodostępność leków z LBDDS są
skutecznych i stabilnych form podawania (15). Liczba opartych o
mniej zależne od przyjmowanych posiłków w porównaniu do leków z
LBDDS leków obecnych aktualnie na rynku jest niewielka, ale
nielipidowymi substancjami pomocniczymi. Dzięki temu pacjenci nie
przewiduje się, że będzie się ona zwiększać, ponieważ większośc
muszą koordynować przyjmowania leków z posiłkami. Taka swoboda
nowych substancji czynnych (NME) to związki trudno rozpuszczalne
może również skutkować ściślejszym stosowaniem się do zaleceń lekarza.
w wodzie. LBDDS będą potrzebne do badania efektów
Stosowanie LBDDS pozwala również projektować specjalne postaci
farmakologicznych ogromnej liczby niezbadanych jeszcze NME.
leków dla pacjentów o szczególnych potrzebach — na przykład zawiesiny
Zarówno pacjenci, jak i firmy farmaceutyczne powinni w przyszłości
doustne dla dzieci (np. Griseofulvin (GRIFULVIN ) zawiesina).
odnieść korzyści z szerszego wykorzystania LBDDS.
®
Reformulacja
leków z użyciem
LBDDS stwarza
nowe możliwości
Pacjenci odnoszą korzyść ze
skutecznych nowych leków doustnych,
które bez tych nowych substancji byłyby
niedostępne
Bibliografia i dodatkowe źródła
•   C.W. Pouton. Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration:
Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system.
Eur J Pharm Sci (2006).
•   C.W. Pouton. Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: Materials,
methods and strategies. Advanced Drug Delivery Reviews 60 (2008).
•   D. Fleische, C. Li, Y. Zhou, L.H. Pao, A. Karim. Drug, meal and formulation interactions
influencing drug absorption after oral administration. Clinical implications, Clin
Pharmacokinet 36 (1999) 233-54.
•   E.A. Mueller, J.M. Kovarik, J.B van Bree, J. Grevel, P.W. Lucker, K. Kutz. Influence of a
fat-rich meal on the pharmacokinetics of a new formulation of cyclosporine in a crossover
comparison with the market formulation. Pharm Res 11 (1994) 151-5.
•   C.J. Porter, N.L. Trevaskis, W.N. Charman. Lipids and lipid-based formulations: optimizing
the oral delivery of lipophilic drugs. Nat Rev Drug Discov 6 (2007) 231-48.
•   S.M. Khoo, G.A. Edwards, C.J. Porter, W.N. Charman. A conscious dog model for
assessing the absorption, enterocyte-based metabolism, and intestinal lymphatic
transport of halofantrine. J Pharm Sci 90 (2001) 1599-607.
•   G.A. Edwards, C.J. Porter, S.M. Caliph, S.M. Khoo, W.N. Charman. Animal models for the study
of intestinal lymphatic drug transport. Adv Drug Deliv Rev 50 (2001) 45-60.
•   S.M. Khoo, D.M. Shackleford, C.J. Porter, G.A. Edwards, W.N. Charman. Intestinal
lymphatic transport of halofantrine occurs after oral administration of a unit-dose
lipid-based formulation to fasted dogs. Pharm Res 20 (2003) 1460-5.
•   S.M. Caliph, W.N. Charman, C.J. Porter. Effect of short-, medium-, and long-chain fatty
acid-based vehicles on the absolute oral bioavailability and intestinal lymphatic transport
of halofantrine and assessment of mass balance in lymph-cannulated and non-cannulated
rats. J Pharm Sci 89 (2000) 1073-84.
•   F.S. Nielsen, K.B. Petersen, A. Mullertz. Bioavailability of probucol from lipid and surfactant
based formulations in minipigs: influence of droplet size and dietary state. Eur J Pharm
Biopharm 69 (2008) 553-62.
•   A. Larsen, R. Holm, M.L. Pedersen, A. Mullertz. Lipid-based formulations for danazol
containing a digestible surfactant, Labrafil M2125CS: in vivo bioavailability and dynamics
in vitro lipolysis. Pharm Res 25 (2008) 2769-77.
•   E.A. Mueller, J.M. Kovarik, J.B. van Bree, W. Tetzloff, J. Grevel, K. Kutz. Improved dose
linearity of cyclosporine pharmacokinetics from a microemulsion formulation. Pharm Res
11 (1994) 301-4.
•   T. Julianto, K.H. Yuen, A.M. Noor. Improved bioavailability of vitamin E with a self
emulsifying formulation. Int J Pharm 200 (2000) 53-7.
•   R.G. Strickley. Solubilizing vehicles for oral formulation development, Formulation &
Process development. Gilead Sciences, Foster City, chapter 9.
•   H. Benameur. Liquid and semi-solid formulations for enhancing oral absorption; Bulletin
technique Gattefossé. June 2006.
1/2011
e-w ydanie do pobrania na:
www.farmacom.com.pl