Tiotropium bromide, Orbicel - Badania Kliniczne w Polsce

Rozwój kliniczny leków.
Studium porzypadków poszukiwania oszczędności i zarządzania ryzykiem
Perspektywa średniej wielkości firmy biofarmaceutycznej
dr n.med. Maciej Wieczorek
Prezes Zarządu
Celon Pharma SA
Mabion SA
Badania Kliniczne – korzyści i szanse
Warszawa 20 Maj 2014
Sprzedaż ($mld)
Rynek Przeciwciał monoklonalnych 2009-2025
USD mld
80
70
60
50
40
30
20
10
0
12,6%
18,1%
41,8%
39,1%
49,1%
45,6%
42,8%
2015
2020
2025
7,3%
43,6%
6,6%
42,9%
50,5%
2009
Lata
Przeciwciała monoklonalne stosowane w onkologii
Przeciwciała monoklonalne stosowane w schorzeniach autoimmunologicznych
Przeciwciała monoklonalne stosowane w pozostałych schorzeniach
Źródło: visiongain, 2010
Rynek leków biopodobnych 2010-2020
USD mld
15+
50% wzrost r/r
50% wzrost r/r
2-3
0,5
2010
2015
2020
Źródła: IMS, Company Annual Reports;
Datamonitor „Pharmaceutical Key trends 2011 – Biosimilar Market Overview Feb 2011
Mabion
MabionCD20 – nasz priorytet
MabionCD20 (z substancją czynną rituximab) jest lekiem biopodobnym do leku
MabThera/Rituxan firmy Roche. Lek wytwarzany jest wg opatentowanej przez Mabion
własnej technologii z zastosowaniem technologii „orbital shaking” i „disposables”
MabionCD20 wykazuje wysoki stopień biopodobieństwa do Mabthera
Ochrona patentowa mechanizmu działania leku MabThera/Rituxan wygasa w Unii
Europejskiej w latach 2013-2014, a w USA w 2018 roku
Lek referencyjny MabThera/Rituxan jest standardem leczenia w chłoniakach i coraz
częściej stosowany w RZS. Roczna sprzedaż to przeszło 7 mld USD rocznie, co czyni go
jednym z największych produktów farmaceutycznych
Jesteśmy w trakcie badań klinicznych, które zostaną przeprzeprowadzone na ok. 750
pacjentach w ok. 70 ośrodków klinicznych na terenie 9 krajów Europy Środkowej i
Wschodniej
Ścieżki rozwoju leku
Nowy, innowacyjny
Badania
przedkliniczne
(in vitro,
na zwierzętach)
Faza 1: badanie
bezpieczeństwa
toksyczności,
farmakokinetyki i
farmakodynamiki
terapii
Faza 2: ma na celu
zbadanie
klinicznej
skuteczności
terapii (mała
próba 20-300
osób)
Biopodobny (2011)
Badania
przedkliniczne
(in vitro,
na zwierzętach)
Faza 1: badanie
bezpieczeństwa
toksyczności,
farmakokinetyki i
farmakodynamiki
terapii
Faza 3: ma na celu
wykazanie
biopodobieństwa
do leku
referencyjnego
(duża próba 3002000 osób)
Plan kliniczny MabionCD20 (2011)
Badania
przedkliniczne
(in vitro,
na zwierzętach)
Faza 3:
Faza 1:
bezpieczeństwo/
2 badania:
PK/PD na
zdrowych
ochotnikach
NHL (ok 350-400
pacjentów) i RZS
(ok. 350-400
pacjentów)
Faza 3: ma na celu
pełną ocenę
skuteczności
terapii (duża
próba 300-2.000
osób)
Faza 4:
bezpieczeństwo
stosowania terapii
po dopuszczeniu
do sprzedaży
Ustalenia z CHMP EMA
W IV kwartale 2011 roku przeprowadziliśmy procedurę doradztwa naukowego w EMA:
Włączenie 1 fazy badań klinicznych do głównego badania (na podstawie wyników badań przedklinicznych)
W fazie 3 – badanie główne biopodobieństwa w RZS, a dodatkowe (wspomagające) w chłoniaku
Pominięcie w ścieżce terapeutycznej leczenia AntyTNFα
Metotreksat
AntyTNFα
Metotreksat
MabionCD20
/MabThera
MabThera
/Rituxan
Standardowe leczenie RZS
Badanie Mabionu
(MABRA)
Plan Rozwoju MabionCD20 (2012)
Badania
przedkliniczne
(in vitro,
na
zwierzętach)
Faza 1/3
2 badania:
1) RZS: TNFalpha naiwni pacjenci
(600 pacjentów) - skuteczność, bezp, PK/PD
2) NHL (ok. 120 pacjentów) – PK/PD
Konsekwencje:
Oszczędność 2-4 mln PLN oraz skrócenie 8-12 miesięcy rozwoju klinicznego
Dlaczego CHMP zgodziło się na taki program ?
EMA/CHMP/BMWP/403543
Guideline on similar biological medicinal products containing
monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues
„Comparability should be demonstrated in scientifically
appropriately sensitive clinical models and study
conditions (whether licensed or not)…”
„ The guiding principle is to demonstrate similar efficacy
and safety compared to the reference medicinal product.
Therefore, in general the most sensitive patient
population and clinical endpoint is preferred to be able to
detect product-related differences…”
„Provided biosimilarity has been demonstrated in PK
and efficacy in the pivotal RA indication and relevant
supportive evidence has been generated in the
oncology setting, the extrapolation to all other
indications of Mabthera should be acceptable”
Rozwój technologii
Inahalacyjnych - Orbicel®
Nowe substancje:
Tiotropium, inne kombinacje…
Celon Pharma
CILAPRIL®, LAZIVIR®
& CANDELA®
VALZEK®
KETREL®
Pierwsze innowacyjne
cząsteczki
Otwarcie nowego zakładu
produkcyjnego
Powstanie
Celon Pharma
Rozbudowa działu R&D
Pozyskanie funduszy UE
Powstanie Działu Badawczo-Rozwojowego
AROMEK® & DONEPEX®
Rozwój leków innowacyjnych
Rozwój leków generycznych
Bromek tiotropium
w inhalatorze Orbicel
jako lek równoważny do
Spiriva Handihaler
Orbicel vs Handihaler.
Orbicel jest inhalatorem o
charakterystyce
równoważnej z „Dyskiem” GSK
Porównanie oporów wewnętrznych
Pressure drop ]kPa]
20
15
HandiHaler
10
5
0
HandiHaler
0
20
40
60
Flow rate [L/min]
80
100
Plan rozwoju klinicznego tiotropium Orbicel (2013)
1. Badanie pilotowe
Estymacja równoważnej dawki tiotropium z inhalatora Orbicel w porównaniu z Spiriva Handihaler
Zdrowi ochotnicy (ok. 30), krzyżowe, po jednorazowej dawce leku.
AUC leku w osoczu – podstawowy parametr porównywany
Liniowość PK: Spiriva HandiHaler Summary of product characteristic, Hohlfeld et al, 2013, FDA briefing document, 2009
2. Badanie podstawowe
2 podstawowe punkty końcowe: równoważność PK, noninferiority PD
Pacjenci z POCHP. Badanie krzyżowe 4 tygodniowe podanie leków plus placebo.
Szacowana grupa – ok. 200 pacjentów
Szacowany koszt rozwoju klinicznego: 8 - 12 mln PLN
Szacowany czas rozwoju klinicznego: 2,5 - 3 lata
Tiotropium PK (u zdrowych ochotników)
– wiemy bardzo niewiele, pomimo kilkunastu lat
produktu na rynku i dostępności różnych formulacji !!!
Study
Dose [µg]
C 5min[pg/ml]
(%gCV)
AUC 0-2h [pg*h/ml]
(%gCV)
205.103
70.4
141
8.61 (63)
13.7 (75)
6.4 (64)
9.4 (58)
205.104
8.8
17.6
35.2
15.1 (94)
6.9 (32)
-
205.105
108
10,9 (58)
Efekt:
Kontrowersje wokół
Respimatu, który
oskarżany był przez wiele
lat o większą ekspozycję
systemową i w
konsekwencji więcej
działań niepożądanych.
Badania BI
Mało czułe metody
analityczne (LOQ >2pg/mL).
Cmax słabo pokryty.
Badania 103 ,104 używały
FO2 inhalatora
Spiriva clinical pharmacology and biopharmaceutics review
Study
Dose [µg]
C max[pg/ml]
(SD)
Wang et
al., 2008
18
~20 (7)
Ding et
al., 2008
18
16,6 (8,2) female
16,3 (3,1) male
~ estimated from the figure
AUC 0-24h
[pg*h/ml] (SD)
Pozostałe badania.
Czulsze metody
(LOQ <1,5pg/mL).
Cmax dobrze pokryty).
60,9 (15,1) female
62,4 (7,8) male
Profil depozycji leku w drogach oddechowych
w funkcji natężenia wdechu: HandiHaler vs Orbicel
Tiotropium Bromide, Orbicel
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
Dawka efektywna
(dostarczana do płuc)
10%
0%
30
60
90
Flow rate [L/ min]
Celon Pharma dane laboratoryjne zgodne z danymi literaturowymi dla inhalatorów
Handihaler i Disk (Chodosh et al., 2001; Chrystyn, 2006)
Estymacja absorbcji leku
HandiHaler vs Orbicel
Spiriva HandiHaler
100%
100%
Dawka efektywna
(płuca)
3.5 µg absorbowane
z płuc (100%)
80%
60%
40%
Tiotropium bromide, Orbicel
Dawka efektywna
(płuca)
3.5 µg absorbowane
z płuc
80%
Dawka połknięta
(przewód
pokarmowy)
0.1872 µg
absorbowane
z przewodu
pokarmowego
(2,6%)
60%
40%
20%
20%
0%
0%
Dawka połknięta
(przewód
pokarmowy)
0.2872 µg
absorbowane
z przewodu
pokarmowego
(2,6%)
HandiHaler:
Absorbcja z przewodu
pokarmowego BA 5%
Orbicel:
Absorbcja z przewodu
pokarmowego BA 7,4%
(całkowitej systemowej dostępności)
(całkowitej systemowej dostępności)
Scientific advice (March 2014)
„Based on the information provided by the
Applicant at the discussion meeting, it is agreed
that the proposed PD study cannot conclusively
demonstrate equivalence of the two tiotropium
products”
„During the discussion meeting it was agreed
that the pivotal PK study could, in principle,
also be conducted in healthy volunteers,
if a robust justification is provided to support
extrapolation of PK data from healthy volunteers
to COPD patients. This would require demonstration
that the test and reference products have comparative
inspiratory flow rate to drug delivery relationships…”
Plan rozwoju klinicznego tiotropium Orbicel (2014)
1. Badanie pilotowe
Estymacja równoważnej dawki tiotropium z inhalatora Orbicel względem Spiriva Handihaler
Zdrowi ochotnicy (ok. 30), krzyżowe, po jednorazowej dawce leku.
AUC leku w osoczu – podstawowy parametr porównywany
Liniowość PK: Spiriva HandiHaler Summary of product characteristic, Hohlfeld et al, 2013, FDA briefing document, 2009
2. Badanie podstawowe
Jeden podstawowy punkt końcowy: równoważność PK (Cmax, AUC) po 1 razowym podaniu
bez i z węglem aktywnym.
Zdrowi ochotnicy. Badanie krzyżowe.
Szacowana grupa – ok. 130 osób.
Szacowany Koszt rozwoju klinicznego: 4 - 6 mln PLN
Szacowany czas rozwoju klinicznego: 1,5 - 2 lata
Inhibitory FGFR 1,2,3
jako nowe
przeciwnowotworowe
leki celowane
Potencjał do rozwoju leków innowacyjnych
50 naukowców: biolodzy, biotechnolodzy, chemicy, farmaceuci
Chemia Medyczna
• Synteza związków
• Analityka
Bioinformatyka
•
•
•
•
vHTS
QSAR
Dokowania
Predykcje
ADME
Biologia
• Aktywność
• Selektywność
• Mechanizm
działania
• Metabolizm
• Toksyczność
In vivo
Postać leku
• Aktywność
• Toksyczność
• Farmakokinetyka
• Formulacja do
badań
klinicznych
In vitro
In vivo
Faza I
NEUROLOGIA
inhibitor GSK3β
inhibitor PDE9A
CUKRZYCA
PIPELINE
In silico
agonista GPCR
inhibitor PDE10
ONKOLOGIA
9 projektów uzyskało dofinansowanie w
inhibitor
FGFR
ramach
Działania
1.4-4.1 PO IG
inhibitor BTK
na łączną
kwotę 50 mln złotych
CHOROBY
ZAPALNE
inhibitor PI3K
inhibitor JAK/STAT
inhibitor PI3K
FGFR jako nowy cel molekularny




Kinazy FGFR1-4
Receptory dla czynników wzrostu
fibroblastów (FGF)
Proliferacja, przeżycie komórek
Angiogeneza, rozwój embrionalny
Aberracje genetyczne w FGFR występują od kilku
do kilkunastu procent w różnych nowotworach
Kelleher 2013, Daniele 2012, Turner 2010
Inhibitory FGFR
Liang 2012, Xie 2013
Pierwsze wyniki kliniczne inhibitorów FGFR (faza 1)
pierś
Projekt FGFR w Celon Pharma
Badania
in vitro
Badania
in vivo
Test
diagnostyczny
Analiza na
kinazach
Farmakokinetyka
Ocena
biomarkera
Ksenografty
Opracowanie
testu
Analiza na
komórkach
Selektywność
Inhibitor FGFR
(Właściwy lek)
Czynnik predykcyjny
(Właściwy pacjent)
Jak doszlismy do naszych zwiazków
H
N
N
H
N
CH3
NH
O
N
HN
O
N
NH
N
CH3
+
O
NH
O
NH
N
N
H 3C
O
N
HN
O
H
O
H3C
H3C
N
O
HN
AT9283
H3C
Otrzymano
47 związków
Hity
(6związków)
Hit
(304-110)
H
AZD4547
• Kinazy
• Linie komórkowe
• Stabilność
• Badania in vivo
• Selektywność
• Wiązanie do białek osocza
• Sole
CPL 407-…… (biblioteka związków)
Wyniki in vitro
4
4
304-110
40
4
40
4
40
4
40
4
40
304-121
4
40
4
4
40
4
Nazwa związku
Kd FGFR2 [nM]
304-110
0,93
304-121
0,67
AZD4547
0,6
40
4
40
4
40
4
40
4
40
AZD4547
304-110
304-121
AZD4547
CP 304-110, CP 304-121 – porównywalny efekt farmakodynaniczny do AZD 4547
przy lepszej selektywności
CP 304-110 Wyniki in vivo
CP 304-110 – porównywalny efekt przeciwnowotworowy w modelach zwierzęcych
przy lepszej farmakokinetyce
Brak efektu toksycznego (masa ciała, parametry morfologiczne, biochemiczne)
CP 304-110 Plany rozwoju klinicznego
FAZA 1
FAZA 2
Pacjenci z zawansowaną chorobą
nowotworową i aberracją FGFR
Faza zwiększania dawki, MTD
Żołądek
Żołądek
Wątroba
Pęcherz
Pęcherz
Sarcoma
Płuco
Płuco
Trzustka
Pierś
Pierś
FAZA 3
Randomizacja 2:1 (N ~ 60 )
Randomizacja 2:1 (N ~ 300 )
Randomizacja 2:1 (N ~ 60 )
Randomizacja 2:1 (N ~ 300 )
Randomizacja 2:1 (N ~ 60 )
Randomizacja 2:1 (N ~ 60 )
Jelito grube
Endometrium
Prostata
Go/No Go do fazy II
na podstawie OR
Szacowana inwestycja:
8 – 14 mln PLN
Szacowana wartość projektu :
20 – 40 mln PLN plus przyszłe
royalties na niskim poziomie
Go/No Go do fazy III
na podstawie OR
Szacowana inwestycja:
30 – 50 mln PLN
Szacowana wartość projektu :
600 – 800 mln PLN plus przyszłe
royalties na wysokim 2 cyfrowym
poziomie
Posumowanie
 Procedura Doradztwa naukowego EMA powinna stać się
kluczowym elementem rozwoju klinicznego leków
niegenerycznych. Oferuje uzyskanie cennych oszczędności
kosztowych i czasowych i istotnie zmniejsza ryzyko
regulacyjne. Korzyści te wydają się ewidentne w MiŚ
przedsiębiorstwach farmaceutycznych.
 Leki celowane wymagają nowego wielodyscyplinarnego
podejścia. Badania z adaptacyjnym „designem” będą coraz
częściej stosowane. Cel to jak najszybciej i najtaniej uzyskać
„proof of concept”.
Dziękuję za uwagę
dr n.med. Maciej Wieczorek
Celon Pharma S.A.
Mabion SA
[email protected]
www.celonpharma.com
Handihaler, Respimat i Spiriva są znakami towarowymi zastrzeżonym dla Boehringer Ingelheim
Mabthera, Rituxan jest znakiem towarowym zarejestrowanym dla Roche
Orbicel jest znakiem towarowym zastrzeżonym dl a Celon Pharma