Receptor programowanej śmierci PD-1 oraz jego ligand PD

Receptor programowanej śmierci PD-1 oraz jego ligand PD-L1 jako potencjalne
cele w terapii nowotworów
Maciej Grzywnowicz*
*Samodzielna Pracownia Hematoonkologii Doświadczalnej, Uniwersytet Medyczny w
Lublinie
[email protected]
Wraz z coraz pełniejszym poznaniem mechanizmów regulujących odpowiedź układu
immunologicznego przeciwko komórkom nowotworowym rozwijają się również
możliwości ich leczenia. Mechanizmem modulujących funkcje limfocytów są negatywne
receptory kostymulujące, których właściwości mogą być wykorzystywane przez komórki
nowotworowe do ucieczki spod nadzoru układu odporności. Takimi cząsteczkami są
receptor programowanej śmierci PD-1 oraz jego ligandy, a zastosowanie skierowanych
przeciwko nim przeciwciał jest przedmiotem szeregu badaniach klinicznych.
1. Wprowadzenie
Kontrola rozwijającej się odpowiedzi immunologicznej jest niezwykle ważnym
aspektem regulacji mechanizmów układu odpornościowego. Odpowiedzi skierowane
przeciwko zewnętrznym patogenom zagrażającym organizmowi, jak i komórkom własnym o
niepożądanych właściwościach podlegają wysoce selektywnej i wielostopniowej regulacji w
celu uniknięcia reakcji przeciwko antygenom zdrowych komórek organizmu. Układ
immunologiczny wykształcił w tym celu mechanizmy tolerancji. Tolerancja centralna
odpowiada za eliminację komórek autoreaktywnych na etapie ich dojrzewania w
1
adekwatnych narządach, zanim takie komórki dostaną się do krwioobiegu i narządów
obwodowych, jednak nie jest to mechanizm całkowicie szczelny [1,2]. Autoreaktywne
komórki, które uniknęły eliminacji przez mechanizmy tolerancji centralnej, a także komórki,
które na drodze późniejszego rozwoju nabywają cechy autoreaktywności podlegają tolerancji
obwodowej. Jeśli mechanizmy tolerancji nie działają w sposób prawidłowy, może to
prowadzić do rozwoju zaburzeń autoimmunologicznych. Do podstawowych mechanizmów
regulacji odpowiedzi immunologicznej należy subpopulacja limfocytów regulatorowych T (T
regulatory cells) oraz negatywne receptory na limfocytach.
Negatywne receptory na limfocytach są to cząsteczki pobudzane przez odpowiedni
ligand w momencie kontaktu limfocytu z komórką prezentującą antygen (antigen presenting
cell – APC). Limfocyt wymaga do aktywacji dwojakiego rodzaju sygnałów płynących od
komórki APC [3]. Pierwszym jest specyficzne rozpoznanie antygenu prezentowanego na APC
przez receptor limfocytu (TCR dla limfocytu T lub BCR dla B). Drugim sygnał od receptorów
kostymulujących pobudzanych w momencie utworzenia się synapsy immunologicznej.
Cząsteczkami takiego typu są te należące do rodziny CD28, czy CD40 [4,5]. Negatywne
receptory mają za zadanie generowanie narastającego sygnału hamującego aktywacje,
proliferacje i funkcje efektorowe limfocytu, aby w momencie zakończenia roli limfocytu w
zwalczaniu antygenu nie nabrał on cech niepożądanych, autoreaktywnych, bądź
nowotworowych. Tego typu receptorem jest należący do rodziny CD28 receptor
programowanej śmierci 1 (programmed death receptor-1; PD-1; CD279).
2. Charakterystyka ekspresji i funkcji receptora PD-1 oraz jego ligandów
Limfocyty T są głównymi komórkami odpowiadającymi za komórkowy typ
odpowiedzi immunologicznej skierowanej specyficznie przeciwko określonym antygenom.
Rodzina sygnałowych cząsteczek z rodziny CD28 (B7) jest kluczowa w ich prawidłowej
2
aktywacji, a także regulacji tolerancji. Cząsteczki te nie tylko zapewniają krytyczny sygnał
niezbędny do stymulacji wzrostu limfocytów, zwiększający poziom produkowanych cytokin i
promujący różnicowanie się, ale także przyczyniają się do przekazywania negatywnego
sygnału, który będzie hamował funkcje i prowadził do ateunacji limfocytu [6-9]. Receptor
PD-1 opisany po raz pierwszy w przez Ishida i wsp. [10] jest jednym z kluczowych
negatywnych regulatorów odpowiedzi immunologicznej, odpowiedzialnym za zachowanie
tolerancji [11-13], zapobieganie rozwojowi chorób autoimmunologicznych [14] oraz
kontrolowaniu uszkodzeń zdrowych tkanek podczas infekcji [13].
PD-1 jest glikoproteinowym receptorem, o charakterystycznej dla rodziny
transbłonowych protein typu I budowie. Za funkcje receptora odpowiada ogon
cytoplazmatyczny oraz zlokalizowane w nim dwa motywy tyrozynowe, będące miejscem
wiązania fosfataz opowiedzianych za przekazywanie immunosupresyjnego sygnału [13].
Receptor PD-1 ulega ekspresji przede wszystkim na aktywowanych limfocytach T oraz B, ale
także aktywowanych monocytach i komórkach dendrytycznych [13,15,16]. Ekspresja PD-1
jest indukowana przez szlak sygnałowy receptora TCR oraz BCR i jest podtrzymywana w
czasie stymulacji antygenem [15]. W przypadkach przedłużającego się stanu stymulacji
antygenem, na przykład podczas przewlekłych infekcji wirusowych, dochodzi do
przedłużającej się i wysokiej ekspresji PD-1 na limfocytach T o fenotypie opisywanych jako
"wyczerpane" (ang. "exhausted") [17]. Jest to odwracalny stan, w którym limfocyt
pozbawiony jest funkcji cytotoksycznych [17]. Najnowsze doniesienia wskazują również na
występowanie fenotypu "wyczerpanych" limfocytów zarówno CD4+ jak i CD8+ u pacjentów
z przewlekłą białaczką limfocytową B-komórkową, jednak przy zachowaniu części zdolności
do produkcji cytokin [18].
PD-1 jest aktywowany w momencie związania jednego z dwóch ligandów: PD-L1
[8,19] i PD-L2 [7,20]. Negatywny sygnał przekazywany od receptora PD-1 po jego aktywacji
3
i prowadzi do zahamowania szlaku receptora TCR (bądź BCR), spadku produkcji cytokin
oraz białek promujących przeżycie komórki (np. Bcl-2), a także zwiększenia syntezy
hamującej odpowiedz immunologiczną cytokiny IL-10 [13,21]. O znaczeniu receptora PD-1
w organizmie decyduje również ekspresja jego ligandów. PD-L1 ulega głównie indukowanej
ekspresji na większości komórek ludzkiego organizmu [22]. Mniej powszechna jest ekspresja
drugiego z ligandów PD-L2, która ogranicza się do komórek dendrytycznych, monocytów
oraz nielicznych tkanek niehematopoetycznych [12,23] Oba ligandy współzawodniczą o
wiązanie się do receptora i choć wskazuje się, że PD-L2 ma szacunkowo trzykrotnie większe
powinowactwo do PD-1 niż PD-L1 [24], za właściwości immunoregulacyjne związane z PD1 odpowiada PD-L1 [25].
3. Rola PD-1 oraz
PD-L1
w
odpowiedzi
immunologicznej wobec komórek
nowotworowych
W badaniach na komórkami nowotworowymi stwierdzono, że często nabywają one
cech pozwalających im na modulację odpowiedzi immunologicznej. Wykazuję one zdolność
do zmiany własnego fenotypu oraz generowanych antygenów, a także modulowanie sygnałów
międzykomórkowych swojego mikrośrodowiska w celu uniknięcia wykrycia przez komórki
układu immunologicznego, upodobnienia się do komórek zdrowych, bądź zahamowania
odpowiedzi przeciwko nim [26]. Stwierdzono, że szlak sygnałowy PD-1/PD-L jest jednym z
takich mechanizmów wykorzystywanych przez komórki nowotworowe, które poprzez
wysoką ekspresję ligandu lub/i pobudzenie ekspresji receptora PD-1 na limfocytach mogą
hamować odpowiedz przeciwnowotworową [13,27,28]. Znaczenie ma tutaj powszechność
ekspresji ligandu PD-L1 oraz duża możliwość indukcji, co jest cechą wyróżniającą receptor
PD-1 na tle innych cząsteczek z rodziny CD28, w tym także innej immunosupresyjnej
cząsteczki CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) [13,22].
4
Ekspresję PD-L1 stwierdzono w wielu ludzkich typach nowotworów takich jak: rak
płuc, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerki, piersi, pęcherza, nowotworach głowy i szyi oraz
komórkach glioblastomy i czerniaka [22,29,30]. Podwyższona ekspresji PD-L1 w badaniach
na chorymi z rakiem nerek, przełyku, trzustki oraz jajnika została powiązana z krótszym
czasem przeżycia [31-34]. W przypadku czerniaka opisano zarówno pozytywny [35], jak i
negatywny wpływ podwyższonej ekspresji PD-L1 na przeżycie pacjentów [36].
Zaobserwowano również wpływ podwyższonej ekspresji PD-L1 na zwiększoną ilość
limfocytów cytotoksycznych naciekających komórki nowotworowe w przypadku raka jajnika
[32] oraz podwyższenie ekspresji PD-1 na limfocytach w raku nerki [37]. W przypadku
nowotworów hematologicznych opisano ekspresję PD-1 i PD-L1 w szeregu chłoniaków
zarówno ziarniczych, jak i nieziarniczych [38]. W przypadku chłoniaka grudkowego
podwyższona ekspresja PD-1 na limfocytach w zmianie została skorelowana zarówno z
dobrym [39], jak i złym rokowaniem u pacjentów [40]. Z innych pronowotworowych
mechanizmów działania PD-L1 opisano jego właściwości antyapoptotyczne na komórkach
nowotworowych
[41]
oraz
nasilenie
apoptozy
limfocytów
atakujących
komórki
nowotworowe o podwyższonej ekspresji PD-L1 [22].
Do tej pory nie zidentyfikowano mechanizmu na drodze którego komórki
nowotworowe wzbudzają ekspresję PD-L1 na własnych komórkach, bądź PD-1 na
limfocytach naciekających zmianę, jednak fakt, że ekspresja PD-L1 na świeżo izolowanych
komórkach nowotworowych jest większa niż od analogicznych komórek w hodowli może
świadczyć o znaczeniu mikrośrodowiska komórek nowotworowych w regulacji szlaku PD1/PD-L [22,42].
4. PD-1 oraz PD-L1 jako potencjalne cele w terapii przeciwnowotworowej
5
Ze względu na swoją szczególną rolę w organizmie oraz charakterystykę ekspresji w
różnych typach nowotworów poszczególne składowe szlaku PD-1/PD-L stały się celem do
immunoterapii z wykorzystaniem specyficznych przeciwciał monoklonalnych. Wykazano, że
blokowanie PD-L1 na komórkach dendrytycznych prowadzi do wzrostu aktywności i funkcji
efektorowych limfocytów [43]. W przypadku przewlekłych infekcji prowadziło to do
przywrócenia funkcji "wyczerpanym" limfocytom T [44]. Doświadczenia z komórkami
nowotworowymi pokazały, że blokowanie PD-L1 wspiera odpowiedz przeciwnowotworową
[27,45-47]. Innym potencjalnym obok terapii przeciwciałami monoklonalnymi środkiem
terapeutycznym może być degradacja transkryptu PD-1 przez siRNA prowadząca do poprawy
funkcji limfocytów [48].
Obecnie prowadzonych jest szereg badań klinicznych na przeciwciałami przeciwko
szlakowi
PD-1,
które
w
eksperymentach
przedklinicznych
wykazały
działanie
przeciwnowotworowe. Jednym z takich przeciwciał jest skierowany przeciwko PD-1
nivolumab (BMS-936558), który ex vivo powodował wzrost proliferacji i produkcji cytokin
limfocytów, które wykazywały wzmożone powinowactwo oraz zabijanie komórek czerniaka
w hodowli [49]. Także myszy z czerniakiem i nowotworem przełyku przeżywały dłużej przy
terapii nivolumabem i GM-CSF [50]. Nivolumab został włączony do badań klinicznych u 39
pacjentów nowotworami odbytu, płuc, czerniakiem, nerek oraz prostaty [51]. Osiągnięto
jedną kompletną remisję dla raka odbytu, oraz dwie częściowe po jednej dla pacjenta z
czerniakiem i rakiem nerki. Inne przeciwciało anty-PD-1, pidilizumab (CT-011), w badaniach
przedklinicznych wykazało właściwości stymulujące odpowiedz komórkowa przeciwko
komórkom szpiczaka mnogiego [52]. Rozpoczęto badania kliniczne w grupie 17 chorych na
szereg nowotworów hematologicznych, uzyskując u 1/3 chorych odpowiedź na leczenie. W
kolejnym trwającym badaniu użyte zostało przeciwciało anty-PD-1 MK-3475 w grupie
chorych z nowotworami litymi, uzyskując do tej pory dwie częściowe remisje w przypadku
6
czerniaka [53].
Ligand PD-L1 również jest obiecującym celem w immunoterapii. Nad
przeciwciałem skierowanym przeciwko PD-L1 BMS-936559 prowadzone jest badanie na
grupie 207 chorych z nowotworami litymi, osiągając 9 odpowiedzi w czerniaku, 2 w raku
nerki, 5 w niedrobnokomórkowym raku płuca oraz 1 w raku jajnika [54]. Warte zaznaczenia
jest, że wstępne wyniki z badań klinicznych sugerują, że ekspresja PD-L1 może stanowić
wartość predykcyjną bądź prognostyczną w terapii przeciwciałami anty-PD-1 [51,54].
5. Podsumowanie
Zastosowanie przeciwciał skierowanych przeciwko składowym szlaku PD-1/PD-L1
CTL jest obiecującym przykładem translacji badań na układem immunologicznym do celów
terapeutycznych. Dotychczasowe badania przedkliniczne wskazują, że regulacja receptora
PD-1
oraz
jego
ligandów
niesie
ze
sobą
szereg
korzyści
we
wspomaganiu
przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Badania kliniczne nad przeciwciałami
anty-PD-1 oraz anty-PD-L1 przynoszą wstępne, obiecujące rezultaty. W dalszym ciągu są one
jednak na stosunkowo wczesnym etapie zaawansowania i do rozwiązania pozostają kwestie
toksyczności dawek, czy występowania efektów ubocznych. Szczególne znaczenie ma
monitorowanie zaburzeń autoimmunologicznych, ze względu na ingerowanie w ważny szlak
regulujący tolerancję organizmu. Prawdopodobne jest również, że badane środki lecznice
będą wykazywały zróżnicowany efekt w zależności od zastosowania w monoterapii, bądź w
połączeniu z innymi lekami. Dotychczas dokonany postęp w dziedzinie immunoterapii
nowotworów z zastosowaniem przeciwciał przeciwko cząsteczkom PD-1 oraz PD-L1
pozwala sadzić, że ich wykorzystywanie będzie coraz powszechniejsze w przyszłości.
Piśmiennictwo
7
1. van Noort JM, van Sechel A, Boon J, Boersma WJ, Polman CH, et al. (1993) Minor myelin proteins
can be major targets for peripheral blood T cells from both multiple sclerosis patients and
healthy subjects. J Neuroimmunol 46: 67-72.
2. Lohmann T, Leslie RD, Londei M (1996) T cell clones to epitopes of glutamic acid decarboxylase 65
raised from normal subjects and patients with insulin-dependent diabetes. J Autoimmun 9:
385-389.
3. Lafferty KJ, Andrus L, Prowse SJ (1980) Role of lymphokine and antigen in the control of specific T
cell responses. Immunol Rev 51: 279-314.
4. Lenschow DJ, Walunas TL, Bluestone JA (1996) CD28/B7 system of T cell costimulation. Annu Rev
Immunol 14: 233-258.
5. Grewal IS, Flavell RA (1998) CD40 and CD154 in cell-mediated immunity. Annu Rev Immunol 16:
111-135.
6. Tsushima F, Yao S, Shin T, Flies A, Flies S, et al. (2007) Interaction between B7-H1 and PD-1
determines initiation and reversal of T-cell anergy. Blood 110: 180-185.
7. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, et al. (2001) PD-L2 is a second ligand
for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2: 261-268.
8. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, et al. (2000) Engagement of the PD-1
immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of
lymphocyte activation. J Exp Med 192: 1027-1034.
9. Tamura H, Dong H, Zhu G, Sica GL, Flies DB, et al. (2001) B7-H1 costimulation preferentially
enhances CD28-independent T-helper cell function. Blood 97: 1809-1816.
10. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T (1992) Induced expression of PD-1, a novel member of the
immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J 11: 3887-3895.
11. Probst HC, McCoy K, Okazaki T, Honjo T, van den Broek M (2005) Resting dendritic cells induce
peripheral CD8+ T cell tolerance through PD-1 and CTLA-4. Nat Immunol 6: 280-286.
12. Liang SC, Latchman YE, Buhlmann JE, Tomczak MF, Horwitz BH, et al. (2003) Regulation of PD-1,
PD-L1, and PD-L2 expression during normal and autoimmune responses. Eur J Immunol 33:
2706-2716.
13. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH (2008) PD-1 and its ligands in tolerance and immunity.
Annu Rev Immunol 26: 677-704.
14. Okazaki T, Honjo T (2007) PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int
Immunol 19: 813-824.
15. Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, et al. (2002) Expression of programmed death 1
ligands by murine T cells and APC. J Immunol 169: 5538-5545.
16. Riley JL (2009) PD-1 signaling in primary T cells. Immunol Rev 229: 114-125.
17. Nishimura H, Agata Y, Kawasaki A, Sato M, Imamura S, et al. (1996) Developmentally regulated
expression of the PD-1 protein on the surface of double-negative (CD4-CD8-) thymocytes. Int
Immunol 8: 773-780.
18. Riches JC, Davies JK, McClanahan F, Fatah R, Iqbal S, et al. (2012) T cells from CLL patients exhibit
features of T-cell exhaustion but retain capacity for cytokine production. Blood.
19. Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L (1999) B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates Tcell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med 5: 1365-1369.
20. Tseng SY, Otsuji M, Gorski K, Huang X, Slansky JE, et al. (2001) B7-DC, a new dendritic cell
molecule with potent costimulatory properties for T cells. J Exp Med 193: 839-846.
21. Dong H, Strome SE, Matteson EL, Moder KG, Flies DB, et al. (2003) Costimulating aberrant T cell
responses by B7-H1 autoantibodies in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 111: 363-370.
22. Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, et al. (2002) Tumor-associated B7-H1
promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 8: 793-800.
23. Okazaki T, Maeda A, Nishimura H, Kurosaki T, Honjo T (2001) PD-1 immunoreceptor inhibits B cell
receptor-mediated signaling by recruiting src homology 2-domain-containing tyrosine
phosphatase 2 to phosphotyrosine. Proc Natl Acad Sci U S A 98: 13866-13871.
8
24. Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, Iwai H, Otsuki N, et al. (2003) Differential binding properties of
B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem Biophys Res Commun 307: 672-677.
25. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, Powderly JD, Picus J, et al. (2010) Phase I study of single-agent
anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity,
pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 28: 3167-3175.
26. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ (2011) Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in
cancer suppression and promotion. Science 331: 1565-1570.
27. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, et al. (2002) Involvement of PD-L1 on tumor cells
in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc
Natl Acad Sci U S A 99: 12293-12297.
28. Blank C, Gajewski TF, Mackensen A (2005) Interaction of PD-L1 on tumor cells with PD-1 on
tumor-specific T cells as a mechanism of immune evasion: implications for tumor
immunotherapy. Cancer Immunol Immunother 54: 307-314.
29. Zang X, Allison JP (2007) The B7 family and cancer therapy: costimulation and coinhibition. Clin
Cancer Res 13: 5271-5279.
30. Ishida M, Iwai Y, Tanaka Y, Okazaki T, Freeman GJ, et al. (2002) Differential expression of PD-L1
and PD-L2, ligands for an inhibitory receptor PD-1, in the cells of lymphohematopoietic
tissues. Immunol Lett 84: 57-62.
31. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, Tsurui Y, Hamada K, et al. (2005) Clinical significance of
programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human
esophageal cancer. Clin Cancer Res 11: 2947-2953.
32. Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M, Okazaki T, Tanaka Y, et al. (2007) Programmed cell death 1
ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian
cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 104: 3360-3365.
33. Nomi T, Sho M, Akahori T, Hamada K, Kubo A, et al. (2007) Clinical significance and therapeutic
potential of the programmed death-1 ligand/programmed death-1 pathway in human
pancreatic cancer. Clin Cancer Res 13: 2151-2157.
34. Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC, Dong H, Lohse CM, et al. (2006) Tumor B7-H1 is
associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up.
Cancer Res 66: 3381-3385.
35. Taube JM, Anders RA, Young GD, Xu H, Sharma R, et al. (2012) Colocalization of inflammatory
response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive
resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med 4: 127ra137.
36. Mu CY, Huang JA, Chen Y, Chen C, Zhang XG (2011) High expression of PD-L1 in lung cancer may
contribute to poor prognosis and tumor cells immune escape through suppressing tumor
infiltrating dendritic cells maturation. Med Oncol 28: 682-688.
37. Thompson RH, Dong H, Lohse CM, Leibovich BC, Blute ML, et al. (2007) PD-1 is expressed by
tumor-infiltrating immune cells and is associated with poor outcome for patients with renal
cell carcinoma. Clin Cancer Res 13: 1757-1761.
38. Xerri L, Chetaille B, Serriari N, Attias C, Guillaume Y, et al. (2008) Programmed death 1 is a marker
of angioimmunoblastic T-cell lymphoma and B-cell small lymphocytic lymphoma/chronic
lymphocytic leukemia. Hum Pathol 39: 1050-1058.
39. Carreras J, Lopez-Guillermo A, Roncador G, Villamor N, Colomo L, et al. (2009) High numbers of
tumor-infiltrating programmed cell death 1-positive regulatory lymphocytes are associated
with improved overall survival in follicular lymphoma. J Clin Oncol 27: 1470-1476.
40. Richendollar BG, Pohlman B, Elson P, Hsi ED (2011) Follicular programmed death 1-positive
lymphocytes in the tumor microenvironment are an independent prognostic factor in
follicular lymphoma. Hum Pathol 42: 552-557.
41. Azuma T, Yao S, Zhu G, Flies AS, Flies SJ, et al. (2008) B7-H1 is a ubiquitous antiapoptotic receptor
on cancer cells. Blood 111: 3635-3643.
9
42. Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, et al. (2004) PD-L1/B7H-1 inhibits the effector
phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells. Cancer Res 64:
1140-1145.
43. Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, Sullivan EL, Munoz O, et al. (2003) Blockade of programmed
death-1 ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine production. J
Immunol 170: 1257-1266.
44. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, et al. (2006) Restoring function in exhausted
CD8 T cells during chronic viral infection. Nature 439: 682-687.
45. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, et al. (2003) Blockade of B7-H1 improves myeloid
dendritic cell-mediated antitumor immunity. Nat Med 9: 562-567.
46. Hirano F, Kaneko K, Tamura H, Dong H, Wang S, et al. (2005) Blockade of B7-H1 and PD-1 by
monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer Res 65: 1089-1096.
47. Blank C, Kuball J, Voelkl S, Wiendl H, Becker B, et al. (2006) Blockade of PD-L1 (B7-H1) augments
human tumor-specific T cell responses in vitro. Int J Cancer 119: 317-327.
48. Borkner L, Kaiser A, van de Kasteele W, Andreesen R, Mackensen A, et al. (2010) RNA
interference targeting programmed death receptor-1 improves immune functions of tumorspecific T cells. Cancer Immunol Immunother 59: 1173-1183.
49. Wong RM, Scotland RR, Lau RL, Wang C, Korman AJ, et al. (2007) Programmed death-1 blockade
enhances expansion and functional capacity of human melanoma antigen-specific CTLs. Int
Immunol 19: 1223-1234.
50. Li B, VanRoey M, Wang C, Chen TH, Korman A, et al. (2009) Anti-programmed death-1 synergizes
with granulocyte macrophage colony-stimulating factor--secreting tumor cell
immunotherapy providing therapeutic benefit to mice with established tumors. Clin Cancer
Res 15: 1623-1634.
51. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, et al. (2012) Safety, activity, and
immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 366: 2443-2454.
52. Rosenblatt J, Glotzbecker B, Mills H, Vasir B, Tzachanis D, et al. (2011) PD-1 blockade by CT-011,
anti-PD-1 antibody, enhances ex vivo T-cell responses to autologous dendritic cell/myeloma
fusion vaccine. J Immunother 34: 409-418.
53. Tolcher AW, Messersmith WA, Mikulski SM, Papadopoulos KP, Kwak EL, et al. (2012) Phase I
study of RO4929097, a gamma secretase inhibitor of Notch signaling, in patients with
refractory metastatic or locally advanced solid tumors. J Clin Oncol 30: 2348-2353.
54. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, et al. (2012) Safety and activity of anti-PDL1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 366: 2455-2465.
10