Hormony tarczycy

advertisement
 Część
1. Glikokortykosteroidy.
Autorzy: Agata Joanna Ordon
Michał Oszczygieł
 Część
2. Farmakologia hormonów tarczycy.
Leki stosowane w leczeniu
osteoporozy.
Antykoncepcja i hormonalna terapia
zastępcza.
Autorzy: Anna Baruch
Mateusz Kamecki
Agata Joanna Ordon, Michał Oszczygieł, Wydział Lekarski, rok akademicki 2015/2016
• Parzysty gruczoł wydzielania
wewnętrznego, położony na górnym
biegunie każdej z nerek.
• Składa się z:
 KORY (cortex) wydzielającej
mineralo- i glikokortykosteroidy
 RDZENIA (medulla) wydzielającego
aminy katecholowe (adrenalina,
noradrenalina i dopamina)
• Praktycznie stanowi zwój współczulny, którego neurony
zazwojowe stały się komórkami wydzielniczymi.
• Hormony rdzenia to:
– adrenalina
– noradrenalina
– dopamina
• Hormony te nie są niezbędne do życia, ale ułatwiają
przygotowanie oraz funkcjonowanie w sytuacjach
kryzysowych.
• Składa się z trzech warstw:
– kłębowatej
– pasmowatej
– siatkowatej
• Wydziela:
– MINERALOKORTYKOSTEROIDY (aldosteron)
– GLIKOKORTYKOSTEROIDY (kortyzol, kortykosteron)
– hormony płciowe (androgeny – testosteron, dehydroepiandrosteron)
• Kontrola wydzielania hormonów kory odbywa się głównie poprzez ACTH
(wydzielany przez przedni płat przysadki), ponadto mineralokortykosteroidy
podlegają niezależnej kontroli przez czynniki krążące we krwi, głównie przez
angiotensynę II.
• układ kontrolujący produkcję i
wydzielanie glikokortykosteroidów
w rytmie dobowym
•
oś działa zgodnie z zasadą
ujemnego sprzężenia zwrotnego
• dziennie zdrowy człowiek wydziela
15-60 mg kortyzolu
• w odpowiedzi na stres następuje
znaczny wzrost stereoidogenezy,
nawet do 240 mg kortyzolu na dobę
Stężenie kortyzolu jest najwyższe między 4 a 10 rano, najniższe wieczorem .
PRZECIWZAPALNE
• hamowanie syntezy
COX-2 oraz syntezy
prostaglandyn i
leukotrienów
• hamowanie syntezy
mediatorów
zapalenia
PRZECIWALERGICZNE
• stabilizacja błony
komórkowej
komórek tucznych
→ zmniejszenie
uwalniania
histaminy
IMMUNOSUPRESYJNE
• zmniejszenie
proliferacji
limfocytów T oraz
syntezy IL-2 i innych
cytokin
• zmniejszenie
migracji leukocytów
do miejsca infekcji
• Metabolizm węglowodanów
• ↑ glukoneogenezy
• ↑ insulinooporności
• ↓ zużycia glukozy w tkankach
• Metabolizm lipidów
• ↑ lipolizy
• ↓ syntezy trójglicerydów
• Metabolizm białek
• ↑ syntezy protein w wątrobie
• ↑ proteolizy pozawątrobowej
• ↓ sekrecji i działania ADH
(wazopresyny)
• ↑ retencji sodu i wody
• ↑ wydalania potasu
• ↑ GFR (glomerular filtration rate – współczynnik
przesączania kłębuszkowego)
•
•
•
•
•
•
•
•
↑ liczby erytrocytów
↑ stężenia hemoglobiny
↑ liczby leukocytów wielojądrzastych
↑ liczby płytek krwi
↓ liczby limfocytów T i B
↓ liczby eozynofilów
↓ liczby bazofilów
↓ liczby monocytów
• Efekty widoczne przy
niedoborach lub za dużym
stężeniu GKS
• Niestabilność emocjonalna
(depresja, euforia)
• Upośledzenie pamięci
• Wydłużenie czasu czuwania
• Skrócenie fazy REM snu,
wydłużenie fazy snu
wolnofalowego
GKS KRÓTKODZIAŁAJĄCE
(8-12 godzin)
• HYDROKORTYZON
• KORTYZON
Stosowane w terapii substytucyjnej.
GKS O ŚREDNIM CZASIE DZIAŁANIA
(12-36 godzin)
• PREDNIZON
• METYLOPREDNIZOLON
• FLUDROKORTYZON (terapia
substytucyjna)
Stosowane przeciwzapalnie, przeciwalergicznie, immunosupresyjnie.
GKS DŁUGODZIAŁAJĄCE
(24-72 godzin)
• BETAMETAZON
• DEKSAMETAZON
Stosowane przeciwzapalnie, immunosupresyjnie oraz w poważnych
stanach.
DAWKI RÓWNOWAŻNE (p.o., i.v.)
[mg]
LEK
Leki krótkodziałające
Hydrokortyzon
20
Kortyzon
25
Leki o średnio długim czasie działania
Prednizon
5
Prednizolon
5
Metylprednizolon
4
Leki długodziałające
Betametazon
0,6
Deksametazon
0,75
 Wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki
prednizolonu nasila bardzo znacznie
właściwości przeciwzapalne tak uzyskanych
glikokortykosteroidów.
 Fluorowe pochodne prednizolonu mają
nie tylko spotęgowane działanie
przeciwzapalne kortyzolu, ale jednocześnie
mają znacznie mniejsze niepożądane
działania ,,mineralokortykosteroidowe”
oraz działania metaboliczne.
 Przykładowo deksametazon w
równoważnej dawce przeciwzapalnej działa
5-krotnie słabiej na zatrzymywanie chlorku
sodowego w organizmie niż kortyzol.
 Polecane do miejscowego leczenia astmy
oskrzelowej i zapalnych chorób skórnych.
o BETAMETAZON
o DEKSAMETAZON
o TRIAMCYNOLON
o FLUOCYNOLON
o FLUTIKAZON
DZIAŁANIE
P/ZAPALNE
RETENCJA SODU
KORTYZOL
1
1
KORTYZON
0,8
0,8
PREDNIZON
4
0,8
PREDNIZOLON
4
0,8
FLUDROKORTYZON
10
125
TRIAMCYNOLON
5
0
BETAMETAZON
25
0
DEKSAMETAZON
25
0
GKS
 Spotęgowane działanie przeciwzapalne
 Brak retencji chlorku sodu w organizmie
TERAPIA ZASTĘPCZA
(substytucyjna)
TERAPIA
POZASUBSTYTUCYJNA
(farmakodynamiczna)
• choroba Addisona
• wtórna niewydolność nadnerczy
• przeciwzapalna
• przeciwuczuleniowa
• immunosupresyjna
CHOROBA ADDISONA
GLIKOKORTYKOID (KORTYZOL LUB KORTYZON)
+
MINERALOKORTYKOID (FLUDROKORTYZON)
WTÓRNA NIEWYDOLNOŚĆ NADNERCZY
GLIKOKORTYKOID
GKS o długim czasie
działania
• 1 dawka rano
GKS o krótkim i średnio
długim czasie działania
• 2 lub 3 dawki
• 2/3 dawki dobowej rano
+ 1/3 dawki dobowej ok.
15:00
• 50% dawki dobowej
rano + 30% dawki
dobowej ok. 13:00 +
20% dawki dobowej ok.
18:00
 2/3 dawki dobowej rano + 1/3 dawki dobowej
popołudniu ok. 15:00 (hydrokortyzon 15 mg + 5 mg lub
20 mg + 10 mg)
 50% dawki dobowej rano + 30% dawki dobowej ok.
13:00 + 20 % dawki dobowej ok. 18:00 (hydrokortyzon 15
mg + 10 mg + 5 mg)

w sytuacjach stresowych zwiększyć dawkę dobową o 10-30 mg
 przy nadciśnieniu i obrzękach – można zastąpić hydrokortyzon
prednizolonem w równoważnej dawce
 nie stosować rutynowo innych syntetycznych analogów kortyzolu!
 Stwardnienie rozsiane
 Zespół nefrotyczny
 Choroby układu oddechowego – astma, przewlekłe
zapalenie oskrzeli, zachłystowe zapalenie płuc
 Choroby reumatoidalne – reumatyczne zapalenie stawów,
osteoarthritis
 Przeszczepy tkanek i narządów
 stan astmatyczny
 wstrząs anafilaktyczny
 ostra niewydolność kory nadnerczy
 śpiączka hipoglikemiczna
 neurologiczne powikłania w przebiegu
chorób zakaźnych
• ASTMA – wziewnie lub pozajelitowo. NIE są
skuteczne w stanach ostrych
• CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE
(choroby tkanki łącznej, zapalne choroby
jelit, skazy krwotoczne)
• REAKCJE ALERGICZNE – nie hamują reakcji
antygen-przeciwciało, obniżają wrażliwość
na czynniki wywołujące zapalenie
• ZAPOBIEGANIE ODRZUTOM
PRZESZCZEPÓW
• STANY ZAPALNE SKÓRY, OCZU, USZU, NOSA,
STAWÓW itd.
• HAMUJĄ WCZESNE REAKCJE ZAPALNE (ból,
obrzęk, zaczerwienienie, wzrost temperatury)
• HAMUJĄ GOJENIE RAN, POWSTAWANIE
BLIZN I REAKCJE ROZPLEMOWE towarzyszące
przewlekłym procesom zapalnym
• Działanie niezależne od przyczyny zapalenia
(chemiczna, mechaniczna, uczuleniowa),
WYŁĄCZNIE OBJAWOWE!
 Większość jest aktywna po podaniu doustnym
 Podawanie pozajelitowe
o domięśniowo
o dożylnie
 Podawanie miejscowe
o krople do oczu i nosa
o preparaty na skórę (maści, kremy)
o aerozole
o wstrzyknięcia dostawowe
 Terapia substytucyjna
pierwotnej i wtórnej
niedoczynności kory
nadnerczy:
o HYDROKORTYZON
o DEKSAMETAZON
 Przewlekła
kortykoterapia
pozasubstytucyjna:
o BETAMETAZON
o DEKSAMETAZON
o METYLPREDNIZOLON
o PREDNIZOLON
o PREDNIZON
o TRIAMCYNOLON
 Diagnostyka i
 Interwencyjna
różnicowanie
kortykoterapia
nadczynności kory
pozasubstytucyjna
nadnerczy (test
(wstrzyknięcia) - obrzęk
hamowania wydzielania
mózgu, osłona zabiegów
kortykotropiny):
neurochirurgicznych,
stany bezpośredniego
zagrożenia życia:
o DEKSAMETAZON
o HYDROKORTYZON
o DEKSAMETAZON
o PREDNIZOLON
 Zapalenia pochewek  Gościec stawowy
ścięgien i kaletek
zwyradniający
maziowych
(domięśniowo i
(dotorebkowo):
dostawowo):
o BETAMETAZON
o METYLPREDNIZOLON
o METYLPREDNIZOLON
 HYDROKORTYZON
Corhydron 25, 100, proszek + rozpuszczalnik do przygotowania roztworu do wstrzyknięć lub
wlewów dożylnych, 0,025; 0,1
 PREDNIZON
Encorton tabletki, 0,001; 0,005; 0,01; 0,02
 METYLPREDNIZOLON
Metypred tabletki, 0,004, 0,016 g
Depo-Medrol z lignokainą zawiesina do wstrzyknięć i.m.; do/okołostawowych ( 0.04g octanu
metylprednizolonu i 0.01g lignokainy)
Solu-Medrol ( wodorobursztynian metylprednizolonu) proszek +
rozpuszczalnik do przygotowania roztworu do wstrzyknięć i.m; i.v., 0.04; 0.125; 0.25; 1.0g
 BETAMETAZON
Diprophos ampułki
o
o
o
o
o
BEKLOMETAZON
FLUNIZOLID
BUDEZONID
FLUTIKAZON
MOMETAZON
BUDEZONID
Buderhin aerosol do nosa
o
o
o
o
BEKLOMETAZON
BUDEZONID
FLUTIKAZON
CYKLEZONID
 BUDEZONID
Pulmicort turbuhaler, proszek do inhalacji, 100 i 200μg/dawkę;
Miflonide proszek do inhalacji w kapsułkach, 200 i 400 μg/dawkę;
 FLUTIKAZON
Flixotide aerozol, 50; 125 i 500 μg/dawkę;
Flixotide Dysk proszek do inhalacji, 50; 100; 250; 500μg/dawkę;
Flixotide roztwór nebulizacji, 0,5 i 2mg
 CYKLEZONID
Alvesco aerozol do inhalacji, 80; 160 μg/dawkę;
 PREPARATY ZŁOŻONE z GKS i ß2 - MIMETYKA
Fostex - Beklometazon + Formoterol (100 µg Beklometazonu, 6 µg
Formoterolu/dawkę) – aerozol do inhalacji
o
o
o
o
o
DEKSAMETAZON
OCTAN HYDROKORTYZONU
PREDNIZOLON
FLUOROMETOLON
FLUDROKORTYZON
 Kortykosterydy w połączeniach z lekami przeciwzakaźnymi:
o
o
o
o
o
o
GENTAMYCYNA
NEOMYCYNA
POLIMYKSYNA B
CHLORAMFENIKOL
TOBRAMYCYNA
SULFACETAMID
 Kortykosteroidy o słabym
działaniu:
o
o
OCTAN HYDROKORTYZONU
PREDNIZOLON
o
o
o
o
MAŚLAN HYDROKORTYZONU
FLUMETAZON
TRIAMCYNOLON
DEKSAMETAZON
 Kortykosteroidy o silnym
działaniu:
o
o
o
 Kortykosteroidy o umiarkowanie o
silnym działaniu:
o
BETAMETAZON
FLUOCYNOLON
MOMETAZON
METYLPREDNIZOLON
FLUTIKAZON
 Kortykosteroidy o bardzo silnym
działaniu:
o KLOBETAZOL
 HYDROKORTYZON
Hydrocortisonum krem 1%
 MAŚLAN HYDROKORTYZONU
Laticort 0,1% maść, krem
 PIWALAN FLUMETAZONU + KWAS SALICYLOWY
Lorinden A maść
 OCTAN HYDROKORTYZONU + CHLOROWODOREK OKSYTETRACYKLINY
Oxycort maść, aerozol na skórę
 CLOBETAZON
Dermovate krem, maść, płyn na skórę
 PIROŚLUZAN MOMETAZONU
Elocom maść, płyn do stosowania na skórę
- Uaktywnienie utajonych zakażeń,
zwiększone ryzyko infekcji
- Zmiany nastroju
- Osłabienie
- Opóźnienie procesu gojenia ran
- Bezsenność
- Zwiększony apetyt, wzrost masy ciała
(„kark bawoli”, „twarz – księżyc w
- Trądzik posterydowy
pełni”)
- Zaburzenia miesiączkowania
- Hiperglikemia, ujawnienie utajonej
cukrzycy
- Retencja sodu i wody
Układ mięśniowo-szkieletowy
- Zahamowanie wzrostu u dzieci
- Osteoporoza
- Miopatie
Oczy
- Zaćma
- Jaskra
- Owrzodzenia, perforacje
rogówki
Układ nerwowy
- Zmniejszenie napędu
- Zmiany nastroju i osobowości
- Psychozy
- Depresja
- Zaburzenia snu
- Objawy guza rzekomego mózgu
u dzieci
Oś HPA
- Supresja
Układ pokarmowy
- Nieżyt żołądka
- Choroba wrzodowa żołądka i
dwunastnicy
- Zapalenie trzustki
Skóra
- Hirsutyzm
- Atrofia
- Hiperpigmentacja
- Trądzik posterydowy
Metabolizm
- Hiperglikemia
- Hiperlipidemia
- Hipokaliemia
- Hipokalcemia
- Otyłość
- Rozstępy skórne
- Upośledzenie
- Trądzik posterydowy
procesów gojenia ran i
- Zapalenie okołoustne
owrzodzeń
- Odbarwienia i
- Zapalenie mieszków
przebarwienia skóry
włosowych
- Nadmierne owłosienie
- Ziarniniak pieluszkowy
- Teleangiektazje
niemowląt po
(rozszerzenie naczyń)
stosowaniu na skórę
krocza
 Stosować tylko w koniecznych przypadkach
 Preferować krótko i średnio długo działające GKS
 Stosować minimalną skuteczna dawkę
 Stosować przez jak najkrótszy okres czasu
 Preferowane jest podanie 1 raz na dobę
 W miarę możliwości stosować GKS miejscowo
 Stosować leki umożliwiające obniżenie dawki GKS
 Stopniowo zmniejszać dawkę GKS pod koniec terapii
DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE
ZAPOBIEGANIE DZIAŁANIOM
NIEPOŻĄDANYM
Zahamowanie osi przysadka-nadnercza
Stopniowe zmniejszanie dawki
Osteoporoza
Suplementacja wapnia i witaminy D
Wzrost masy ciała
Dieta niskoenergetyczna
Hipokaliemia
Suplementacja elektrolitów
Owrzodzenie przewodu pokarmowego
Unikanie stosowania NLPZ i
antykoagulantów
Wzrost ciśnienia tętniczego
Dieta niskosodowa
Rozstępy, zmiany zanikowe, trudno
gojące się rany
Z rozwagą przepisywać GKS na
szczególnie wrażliwe okolice skóry (twarz,
pachwiny) oraz miejsca zgięciowe;
stosować cienką warstwę preparatu
Chrypka, ból gardła, suchość w jamie
ustnej, wzrost ryzyka grzybic i
pleśniawek (GKS wziewne)
Płukać jamę ustną wodą po każdej
inhalacji, przerwać objawy infekcji za
pomocą leków p/grzybiczych (np.
Nystatyny)
Poniższe parametry należy zmierzyć przed
rozpoczęciem terapii oraz monitorować w
trakcie jej trwania:
 MASA CIAŁA
 CIŚNIENIE TĘTNICZE
 WZROST (u dzieci)
 CZĘSTOŚĆ ODDECHÓW
 PROFIL LIPIDOWY
 POZIOM GLUKOZY
 STĘŻENIE ELEKTROLITÓW
 JASKRA
 CZYNNA CHOROBA WRZODOWA ŻOŁĄDKA
LUB DWUNASTNICY
 GRZYBICE (głównie układowe)
 OSTEOPOROZA
 PSYCHOZY
 NIEKONTROLOWANA CUKRZYCA
 CZYNNA GRUŹLICA
 CHOROBY WIRUSOWE W STADIUM
WIREMII (bez skojarzonego leczenia
przyczynowego)
 NADCIŚNIENIE TĘTNICZE O CIĘŻKIM
PRZEBIEGU
 Nie stosować 8 tygodni przed i 2 tygodnie
po szczepieniach ochronnych !
Klasa leków
Efekt
PRZECIWDRGAWKOWE
(karbamazepina, fenobarbital)
↓ ekspozycji na GKS
↓ skuteczności GKS
ANTYKOAGULANTY (np. warfaryna)
↓ efektu antykoagulacyjnego
↑ ryzyka krwawień z przewodu
pokarmowego
HIPOGLIKEMIZUJĄCE
dysregulacja glikemii
↓ efektu leków
PRZECIWGRZYBICZE (np. ketokonazol)
↑ ekspozycji na GKS i wzrost
toksyczności
ANTYBIOTYKI (makrolidy)
DIURETYKI
↑ hipokaliemii
NLPZ
↑ ryzyka krwawień z przewodu
pokarmowego
 METYRAPON *
 blokuje w warstwie pasmowatej kory nadnerczy przemianę 11-deoksykortyzolu
do kortyzolu, a deoksykortykosteronu do kortykosteronu
 tym samym obniża stężenie kortyzolu i poprzez sprzężenie zwrotne zwiększa
wydzielanie ACTH, który stymuluje syntezę steroidów nadnerczowych.
* - niezarejestrowany w Polsce
 MITOTAN
 Działa bezpośrednio cytotoksycznie na komórki kory nadnerczy poprzez toksyczny
wpływ na mitochondria. Działanie to jest selektywne, postępujące i dotyczy wyłącznie
warstwy siatkowatej i pasmowatej kory nadnerczy, które odpowiadają za produkcję
glikokortykosteroidów.
 Nie wpływa na warstwę kłębkową, produkującą aldosteron.
 Hamuje syntezę kortyzolu poprzez rozrywanie łańcucha cholesterolu, który jest
prekursorem wszystkich hormonów steroidowych, oraz 11-β-hydroksylację – etap
niezbędny podczas syntezy steroidów.
Autorzy:
Anna Baruch
Mateusz Kamecki
Wydział Lekarski
Rok akademicki 2015/2016
Tarczyca wytwarza:
A) Hormony wpływające na przemianę materii
-Trójjodotyronina = liotyronina= T3
-Tetrajodotyronina = (lewo)tyroksyna= T4
B) Hormon biorący udział w regulacji stężenia wapnia
-Kalcytonina
Tyreoglobulina
To glikoproteina odgrywająca główną rolę w syntezie
i magazynowaniu T3 i T4. Składa się z dwóch
podjednostek zawierających po 70 reszt tyrozynowych.
Główne etapy syntezy
 JODOWANIE. Tyreocyty wychwytują i transportują jon jodkowy
wbrew gradientowi stężeń do swego wnętrza.
 JODYZACJA. Jony jodu w tyreocytach pod wpływem peroksydazy
ulegają utlenieniu do elementarnego jodu.
 Jod zostaje wbudowany do niejodowanej tyreoglobuliny = prowadzi to
do powstania monojodozwiązków i dijodozwiązków.
 Procesy oksydacji z wykorzystaniem peroksydazy przekształcające
monojodozwiązki i dijodozwiązki do T3 i T4.
T3 i T4 magazynowane są w postaci związanej z białkami, w świetle
tyreocytów.
Uwalnianie T3 i T4
 Tyreoglobulina ulega proteolizie lizosomalnej w
wyniku czego do krwi uwalniane są T3 i T4 w
stostunku 1:10.
 Większość zawartej we krwi T3 nie pochodzi
bezpośrednio z tarczycy, lecz powstaje w tkankach
obwodowych w wyniku odjodowania T4.
Mechanizm działania
 Aktywnym metabolicznie hormonem jest T3!
 T3 wiąże się ze swoistym receptorem jądrowym, a
następnie kompleks hormon-receptor wiąże się ze
swoistymi sekwencjami DNA. Wpływa to na
ekspresję genów stanowiąc ważny regulator
transkrypcji i biosyntezy białek
 Pod wpływem T3 dochodzi do wzmożonego
wytwarzania zależnej od ATP-azy pompy Na+/K+ oraz
enzymów mitochondrialnych
Działanie T3 w organizmie
Lokalizacja
Działanie
Cały organizm
 Przemian energetycznych
 Zużycia O2
Tworzenie ciepła (z wyjątkiem mózgu)
 Lipolizy w osoczu,  lipogenezy w tkance
tłuszczowej i w wątrobie (fizjologicznie
przeważa lipoliza)
Wątroba
 Glikogenolizy
antagonistycznie w stosunku do
insuliny
 Glukoneogenezy
 Liczby receptorów LDL
Serce
 Gęstości receptorów β1
Mięśnie
W zależności od dawki:
a) fizjologicznie: działa anabolicznie w
stosunku do białek
b) w większych dawkach nasila rozkład białek
Działanie hormonów tarczycy
 HT (=hormony tarczycy) są potrzebne do
różnicowania i rozwoju wielu tkanek, przede
wszystkim OUN (tworzenie wypustek nerwowych i ich
mielinizacja)
 Są niezbędne do prawidłowego wzrostu kości na
długość
 Warunkują prawidłowy przebieg dojrzewania
płciowego
Regulacja stężenia HT
Układ podwzgórze-przysadka
TRH = tyreoliberyna = hormon
uwalniający tyreotropinę
TSH = tyreotropina
pobudzanie
hamowanie zwrotne
Lewotyroksyna = T4
 Po podaniu p.o. wchłania się w 80% (pokarm wyraźnie




zmniejsza odsetek wchłoniętej tyroksyny)
Stężenie we krwi wynosi 6-12 µg/100ml
0,05% występuje w postaci wolnej, pozostała występuje w
postaci związanej z białkami:
60% z TBG (=globulina wiążąca tyroksynę)
30% z TBPA (=prealbumina wiążącą tyroksynę)
10% z albuminami
T1/2 = 3-7 dni (w eutyrozie)
Działanie terapeutyczne rozpoczyna się po 1-2 tygodniach,
a utrzymuje się do 3 tygodni po przerwaniu leczenia
Liotyronina = T3
 Po podaniu p.o. wchłania się w 90-100%
 0,5% występuje w postaci wolnej (10 razy więcej niż T4)
 T1/2 = 24-48h
Wskazania do stosowania
 Leczenie substytucyjne we wszystkich rodzajach
niedoczynności tarczycy (łącznie z chorobą
Hashimoto)
 W profilaktyce nawrotu wola po strumektomii
 W połączeniu z lekami tyreostatycznymi przy leczeniu
nadczynności tarczycy w celu zapobiegania
rozwojowi jatrogennej niedoczynności tarczycy
Wskazania do stosowania
 Lekiem z wyboru z powodu wyrównanego
stężenia hormonu wskutek długiego czasu
działania jest lewotyroksyna = T4 w monoterapii
lub terapii łączonej z jodkami
Wskazania do stosowania T3
 Jeżeli konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru
HT np. w śpiączce metabolicznej, to stosuje się leki
zawierające T3 (25 µg T3 odpowiada 100 µg T4)
 W Polsce preparaty zawierające czyste T3 nie są
dostępne, w sprzedaży znajdują się preparaty
zawierające łączone T3 z T4 w proporcji 1:5
 Znajduje zastosowanie w testach diagnostycznych (test
hamowania wydzielania TSH i test tłumienia
jodochwytności tarczycy)
Działania niepożądane T3 i T4
 Jeśli dawkowanie jest prawidłowe nie powinny
pojawić się działania niepożądane
 przedawkowanie prowadzi do wystąpienia objawów
nadczynności tarczycy: m.in. tachykardii, zaburzeń
rytmu serca, biegunki, bólów głowy, zmniejszenia
masy ciała, pobudzenia psychoruchowego, uczucia
niepokoju, bezsenności, zaburzeń miesiączkowania i
leukopenii
 rzadko mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości takie
jak wysypka czy świąd
Interakcje tyreomimetyków
Substancja
Opis
Pochodne kumaryny
Tyreomimetyki nasilają ich
działanie oraz wydłużają czas
protrombinowy
Insulina i doustne leki
hipoglikemizujące
Tyreomimetyki osłabiają ich
działanie
Cholestyramina = żywice
jonowymienne
Cholestyramina zmniejsza lub
całkowicie hamuje działanie
lewotyroksyny
Karbamazepina i fenytoina
Nasilają metabolizm hormonów
tarczycy i mogą wypierać je z połączeń
z białkami w osoczu
Salicylany i furosemid w dużych
dawkach
Mogą wypierać tyroksynę z połączeń z
białkami w osoczu
Interakcje tyreomimetyków
Substancja
Opis
Estrogeny
Zwiększają stężenie TBG -> w
związku z tym zmniejszają stężenie
wolnej tyroksyny
Leki sympatykomimetyczne
Tyroksyna może nasilać ich działanie
TLPD
Tyroksyna zwiększa reakcję organizmu
na TLPD
Związki zawierające glin lub żelazo
Zmniejszają wchłanianie tyroksyny
GKS, propylotiouracyl oraz
β-blokery
Hamują obwodową konwersję T4 do
T3
Do tyreostatyków zaliczamy:
 Tioamidy
 β-blokery
 Preparaty jodu
Tioamidy
 Najczęściej stosuje się tiamazol, wyjątkowo
propylotriouracyl (wyłącznie jako lek II wyboru, z
uwagi na doniesienia o przypadkach uszkodzenia
wątroby)
 Leki te hamują syntezę hormonów tarczycy poprzez
hamowanie peroksydazy (począwszy od etapu
jodyzacji)
 Propylotiouracyl zmniejsza obwodową konwersję T4
do T3
 W przypadku choroby Gravesa-Basedova tioamidy
wykazują działanie immunosupresyjne
Jodki i jod elementarny
 W dużych dawkach działają krótkotrwale jako
tyreostatyki, wywołując przejściowe zmniejszenie
aktywności enzymów proteolitycznych uwalniających
hormony tarczycy z tyreoglobuliny.
 W następstwie tego zwiększa się gromadzenie
hormonów tarczycy w koloidzie oraz zmniejsza się
wielkość i ukrwienie wola nadczynnego.
Jod promieniotwórczy
131
I
 T1/2 = 8 dni, ulega rozpadowi emitując
promieniowanie β i γ
 Gromadzony w tarczycy w taki sam sposób jak jod
nieradioaktywny
 Efekty terapeutyczne widoczne są po upływie 2 do 4
miesięcy
β-blokery
 Stosuje się je w leczeniu uzupełniającym. Korzystny
efekt występuje w razie przyspieszonej czynności
serca i zaburzeń rytmu. Ma znaczenie również dla
ustąpienia retrakcji powiek, drżenia rąk i
wzmożonej potliwości.
 Najczęściej zaleca się popranolol. Uważa się, że
blokowanie konwersji T4 do T3 wymieniane wśród
zalet propranololu nie ma znaczenia
terapeutycznego ;)
Metody leczenia nadczynności
tarczycy – objaśnienia do tabeli
Skróty użyte w tabeli:
 BB – β-bloker
 Op – operacja tarczycy
 131 I – leczenie jodem
promieniotwórczym
 T – tioamidy (z wyboru
Tiamazol)
Oznaczenia kolorystyczne metod leczenia użyte w
tabeli:
Brak wskazań do
użycia metody
Metoda
uzupełniająca
Metoda
stosowana
Metoda
preferowana
Metoda
przeciwwskazana
Metody leczenia nadczynności
tarczycy – objaśnienia do tabeli c.d.
Skróty użyte w tabeli:
a.
W celu osłony przed nasileniem orbitopatii podaje się GKS p.o.
b. Po leczeniu operacyjnym raka na ogół konieczne jest podanie 131 I
c.
Leczenie 131 I jest dopuszczalne także w razie podejrzenia nowotworu
pęcherzykowego w BAC, o ile nie ma klinicznych cech złośliwości. Ryzyko
raka w prawdziwym pojedynczym guzku gorącym wynosi 2% (należy go
odróżnić od pojedynczego obszaru autonomii w wolu guzkowym
toksycznym)
d. W zależności od typu, w typie I często wskazane jest dołączenie
nadchloranu sodu, w typie II stosuje się przede wszystkim GKS
e.
Różnicuj z tyreotoksykozą ciążową, która rzadko wymaga leczenia
f.
W znacznie mniejszych dawkach, w I trymestrze ciąży – można
propylotiouracyl
g. Tylko jeżeli wskazania do operacji wynikają z ucisku lub rozpoznania wola
złośliwego
Przyczyna niedoczynności tarczycy
Choroba
Gravesa i
Basedova
BB
T
131
Pierwszy rzut
Kolejny rzut
Jawna orbitopatia tarczycowa
a
Ciężka orbitopatia tarczycowa (wytrzeszcz złośliwy)
a
Z rozpoznanym lub podejrzanym guzkiem złośliwym
b
Nawrót ChBG po wcześniejszym leczeniu operacyjnym
Wole
guzkowe
toksyczne
Niewielkie wole bez ucisku dróg oddechowych, łagodne
Duże wole, po biopsji zmian ogniskowych - łagodne
Wole z rozpoznanym lub podejrzanym guzkiem złośliwym
b
I
Op
Przyczyna niedoczynności tarczycy
Pojedynczy
guzek
autonomiczny
Nadczynność
tarczycy
indukowana
jodem
BB
T
131
BAC – zmiana łagodna lub podejrzenie nowotworu
pęcherzykowego bez czynników ryzyka złośliwości
c
Rozpoznanie raka tarczycy (bardzo rzadko)
b
Poamiodaronowa nadczynność tarczycy
I
Op
d
Inne przypadki
Podostre
Zapalenie
tarczycy
Ciche lub poporodowe
Na początku choroby Hashimoto
Nadczynność tarczycy u kobiet w ciąży e
Subkliniczna nadczynność tarczycy
f
g
Działania niepożądane tioamidów
 Nudności
 Zaburzenia węchu i smaku
 Reakcje alergiczne, gorączka, wysypka, świąd
 Niebezpieczeństwo działania mielotoksycznego:
przejściowa granculocytopenia w 1-5%,
małopłytkowość <1% przypadków
 Bóle stawów
Interakcje tioamidów
 Jodki mogą upośledzać ich działanie (w tym środki
cieniujące stosowane w radiologii)
 Niedobór jodu nasila działanie tioamidów
Działania niepożądane jodków
 W przypadku przekroczenia dawki dobowej może
wystąpić nadczynność tarczycy
 Łagodne podrażnienie błony śluzowej nosa i gardła
Działania niepożądane 131 I
 Ryzyko rozwoju hipotyreozy po wielu latach
stosowania
 Małe ryzyko raka tarczycy lub białaczki, czy
uszkodzenia gonad
Przeciwwskazania dla
 Ciąża
 Okres karmienia piersią
 Okres wzrostu
131
I
Działania niepożądane β-blokerów
na przykładzie Propranololu
 Bradykardia
 Zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-
komorowego
 Hipotonia
 Zawroty, bóle głowy
 Depresja, zaburzenia snu
 Biegunka, zaparcia, nudności, wymioty
 Nasilenie dolegliwości związanych z zespołem
Reynaud’a
Przełom tarczycowy (PT)
 Stan nagłego i gwałtownego załamania homeostazy
ustrojowej rozwijający się na podłożu nierozpoznanej
lub niedostatecznie leczonej nadczynności
tarczycy i przebiegający z zaburzeniami świadomości
do śpiączki włącznie, z niewydolnością serca i
objawami wstrząsu oraz wysoką temperaturą ciała
 Rozwija się często w związku z zakażeniem lub
podczas operacji, gdy chory nie został wystarczająco
przygotowany
 Śmiertelność wynosi 30-50%
Objawy prodromalne PT
 Bezsenność
 Znaczne zmniejszenie masy ciała
 Nasilenie drżenia mięśniowego
 Gorączka
 Nudności
 Wymioty
Pełnoobjawowy PT
 Nagłe nasilenie objawów tyreotoksykozy ze strony
układu krążenia (znaczna tachykardia, migotanie
przedsionków, niewydolność serca aż do wstrząsu) i
układu pokarmowego (nudności, wymioty,
biegunka, ból brzucha)
 Gorączka powyżej 38-40℃
 Odwodnienie, często poprzedzone wzmożoną
potliwością
 Pobudzenie, a czasem odwrotnie – wzmożona senność
i apatia, a nawet śpiączka
Leki w leczeniu przełomu tarczycowego
1.
2.
3.
4.
5.
Leki p/tarczycowe (tiamazol) podawane i.v. (40-80 mg
3x dziennie), p.o. przez zagłębnik żołądkowy lub p.r.
β-blokery (propranolol) ostrożnie i.v. 2mg w ciągu 2
minut
Hydrokortyzon i.v. 50-100mg 4x dziennie
Antybiotyki i.v. – zastosować przy najmniejszym
podejrzeniu zakażenia
Leki sedatywne i p/drgawkowe w razie potrzeby
Pozostałe sposoby leczenia PT
 Tlen 2l/min
 Wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych
 Obniżanie temperatury ciała
 Profilaktyka p/zakrzepowa
 Intensywne leczenie choroby, która wywołała PT
 Plazmafereza
Ogólna charakterystyka
 Hormon peptydowy wytwarzany przez komórki C
tarczycy
 W warunkach fizjologicznych działa częściowo
antagonistycznie w stosunku do parathormonu
 Hamuje uwalnianie wapnia i fosforanów z tkanki
kostnej, a jednocześnie wzmaga ich wbudowywanie w
tkankę kostną oraz powoduje szybkie obniżenie
stężenia jonów wapnia we krwi (efekt częściowo
uwarunkowany zmniejszeniem aktywności
osteoklastów)
Ogólna charakterystyka
 W nerkach wywołuje nieznaczny wzrost wydalania
wapnia i fosforanów, a także sodu, potasu i magnezu
 Wraz z parathormonem wykazują synergistyczny,
hamujący wpływ na resorpcję zwrotną fosforanów w
nerkach
 Wykazuje działanie analgetyczne
 Uwalnianie kalcytoniny zależy od stężenia jonów
wapnia w przestrzeni pozakomórkowej (zwiększenie
stężenia wapnia powoduje zwiększenie wydzielania
hormonu)
Ogólna charakterystyka
 Po spożyciu pokarmu uwalnianie kalcytoniny jest
pobudzane przez hormony przewodu pokarmowego
np. gastrynę
Zastosowania terapeutyczne
kalcytoniny
 Ciężka hiperkalcemia
 Choroba Pageta
 Drugie i trzecie stadium zespołu Sudecka
 Dolegliwości bólowe spowodowane osteoporozą lub
przerzutami do kości
 Objawowe leczenie osteolizy spowodowanej chorobą
nowotworową
Charakterystyka choroby
 Schorzenie kości uwarunkowane zaburzeniami
przebudowy tkanki kostnej, które prowadzi do
uogólnionego lub rzadziej miejscowego zmniejszenia
masy kostnej przypadającej na jednostkę objętości
(gęstość mineralna) oraz do zaburzenia
mikroarchitektury tkanki kostnej
 W wyniku tego często dochodzi do złamań kości,
przede wszystkim kręgów, szyjki kości udowej, oraz
kości przedramienia
Charakterystyka choroby
 Jest najczęstszym zaburzeniem kości. W Polsce
choruje na nią 2-3 milionów osób, w tym 80%
stanowią kobiety.
Rodzaje osteoporozy
a) pierwotna
b) wtórna
Osteoporoza pierwotna
 Bardzo rzadko pojawiająca się jako osteoporoza
młodzieńcza, rozwija się w okresie dojrzewania i
ustępuje spontanicznie, jej przyczyna nie jest znana.
 Wynikająca z zaniku czynności jajników i spadku
stężenia estrogenów we krwi powoduje w następstwie
zmniejszenie wydzielania kalcytoniny i uwrażliwienie
osteoklastów na parathormon – osteoporoza
pomenopauzalna
 Osteoporoza starcza – masa kostna istoty gąbczastej i
istoty zbitej zmniejsza się w takim samym stopniu
Osteoporoza wtórna
 Stanowi tylko około 5% zachorowań
 Jest spowodowana m.in. przez zaburzenia
endokrynologiczne (hiperkortyzolemię, hipertyreozę),
unieruchomienie, przyjmowanie GKS lub
cytostatyków oraz niedożywienie
 W odróżnieniu od osteoporozy pierwotnej,
osteoporoza wtórna jest stwierdzana częściej u
mężczyzn
Leczenie osteoporozy
 Zwalczanie lub unikanie modyfikowalnych czynników
ryzyka osteoporozy.
 Zapewnienie optymalnego stężenia 25-OH-D w
surowicy i zalecanej podaży wapnia w diecie
 Stosowanie leków p/resorpcyjnych lub stymulujących
tworzenie tkanki kostnej
 Zapobieganie upadkom
 Ćwiczenia fizyczne, rehabilitacja
 Walka z bólem i poprawa komfortu życia
Odżywianie
 Optymalne leczenie wymaga przyjmowania wapnia i
witaminy D w odpowiednich ilościach
 Najlepszym źródłem wapnia (zalecane 1g/dzień) i
fosforu w diecie jest mleko i jego przetwory
 Odpowiednie spożycie białka (1-2 g/kg m.c.), potasu i
magnezu
 Należy ograniczać pokarmy, które zmniejszają
wchłanianie wapnia m.in. szpinak, jarzyny zawierające
kwas szczawiowy, duże ilości ziaren zbóż (otręby
pszenne), prawdopodobnie herbatę ze względu na
zawarte w niej taniny
Leczenie farmakologiczne
Wapń. W postaci węglanu wapnia p.o. razem z posiłkami
1-1,4 g/dzień
2. Witamina D. U dorosłych bez niedoboru stosuje się w
dawce 800-2000 I.U/dzień
3. Bisfosfoniany. Łączą się z hydroksyapatytami kości
tworząc wiązania oporne na hydrolizę enzymatyczną,
dzięki czemu ulega zahamowaniu resorpcja tkanki
kostnej. Podawane p.o. są lekami z wyboru w leczeniu
osteoporozy pierwotnej u kobiet po menopauzie, u
mężczyzn, i osteoporozy związanej ze stosowaniem GKS.
Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż
wapnia i witaminy D.
1.
Leczenie farmakologiczne
4. Ranelinian strontu. Hamuje resorpcje i
prawdopodobnie pobudza tworzenie kości. Stosowany
p.o. w dawce 2g/dzień (z wapniem i witaminą D),
zmniejsza ryzyko złamań kręgów i innych kości
5. Denosumab. Ludzkie przeciwciało monoklonalne
skierowane przeciwko RANKL i zapobiegające aktywacji
receptora RANK na powierzchni osteoklastów i
prekursorów osteoklastów.
6. Teryparatyd. Rekombinowany fragment cząsteczki
parathormonu, wykazuje jego aktywność, pobudza
tworzenie kości poprzez wpływ na osteoblasty. Zwiększa
wchłanianie wapnia w jelitach, zwrotne wchłanianie
wapnia w cewkach nerkowych. Zwiększa wydalanie
fosforanów. Zwiększa grubość warstwy korowej i średnicę
beleczek kostnych. Stosowany we wstrzyknięciach s.c.
Leczenie farmakologiczne
7. Kalcytonina łososiowa. Hamuje resorpcję kości,
ale zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, przez
co obecnie nie zaleca się jej stosowania. Krótkotrwale
stosowana po złamaniach w celu wykorzystania jej
efektu p/bólowego.
8. Raloksyfen. Selektywny modulator receptora
estrogenowego. Wywiera działanie antagonistyczne
na ten receptor (w gruczole piersiowym i błonie
śluzowej macicy), zaś w tkance kostnej agonistyczne.
Zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi.
9. Hormonalna terapia zastępcza (opisana dalej)
Estrogeny
1. Estradiol – najbardziej aktywny hormon
2. Estron
3. Estriol
Synteza estrogenów
 Zachodzi w komórkach osłonki i komórkach
ziarnistych jajników. Pod wpływem LH (=hormonu
luteinizującego, lutropiny) komórki osłonki
nabłonka pęcherzykowego syntetyzują testosteron,
który w pobliskich komórkach ziarnistych pod
wpływem FSH (folitropiny) zostaje przekształcony w
estradiol
 U kobiet w wieku rozrodczym dziennie wydzielane jest
25-100 µg estrogenów (zależnie od fazy cyklu). Po
menopauzie ta ilość zmniejsza się do 5-10 µg dziennie.
Synteza estrogenów
 Estradiol zostaje przekształcony do słabiej działających
estronu i estriolu
Działanie estrogenów
 Estrogeny (przede wszystkim estradiol) są
czynnikami wzrostowymi, które działają głównie na
narządy płciowe
 Pobudzają wzrost żeńskich narządów płciowych
 Determinują żeńskie drugorzędowe cechy płciowe
 Zwiększają podskórne magazynowanie tłuszczu
(kobieca sylwetka)
 Zwiększają ilość receptorów dla progesteronu
(umożliwiają w ten sposób działanie gestagenów)
Działanie estrogenów
 Estrogeny wraz z gestagenami wywołują cykliczne zmiany
błony śluzowej macicy oraz zmiany lepkości wydzieliny
szyjkowej
 Wpływają na procesy przemiany materii zachodzące w:
 wątrobie - wzmożona synteza białek osocza,  HDL,
 czynników krzepnięcia VII, VIII, X, XII,  fibrynogenu,
 białek C i S,  antytrombiny,  LDL
 jelitach -  wchłanianie wapnia
 tkance kostnej - wbudowanie wapnia do kości, nasilają
wzrost kości oraz zarastanie chrząstek przynasadowych
 Hamują proliferację sebocytów
 Obniżają opór naczyń obwodowych ( syntezy NO)
Działanie estrogenów
 Estrogeny w dużych dawkach zatrzymują w
organizmie NaCl i wodę
 Nasilają syntezę receptorów serotoninowych
 Wykazują działanie pobudzające
Ważne!
 Estrogeny podlegają efektowi pierwszego przejścia. Po
podaniu doustnym ich dostępność biologiczna wynosi
tylko około 5 do 7 %!
Mechanizm działania receptorowego
 Działają za pośrednictwem receptorów
wewnątrzkomórkowych.
 Głównymi podtypami receptorów są ERα i ERβ, które
są aktywowanymi ligandem czynnikami
transkrypcyjnymi
 ERα występuje przede wszystkim w macicy, jajnikach,
gruczołach sutkowych i podwzgórzu
 ERβ występuje w jajnikach i tkance kostnej, (gruczoł
krokowy, płuca, naczynia i mózg)
Mechanizm działania receptorowego
 Jeżeli w danej komórce występuje zarówno ERα jak i ERβ,
to ERβ hamuje działanie większość efektów wywoływanych
przez Erα
 Estrogeny mogą wywierać wpływ na komórkę za pomocą
trzech głównych mechanizmów:
 przez bezpośredni wpływ na ekspresję genów za pomocą
jądrowych receptorów estrogenowych
 przez pośredni wpływ na ekspresję genów za pomocą
jądrowych receptorów estrogenowych
 przez oddziaływanie na receptory estrogenowe obecne w
rejonie błony komórkowej
Środki terapeutyczne zawierające
estrogeny
 Estrogeny o działaniu nieswoistym narządowo:
a) Ludzkie estrogeny (estradiol i estriol)
b) Estry estradiolu
c) Etynyloestradiol
d) Koniugowane estrogeny wyizolowane z moczu klaczy
(koński estrogen; siarczan estronu ekwilin i
dihydroekwilin)
Siła działania estrogenów
 Estron – działa słabiej niż estradiol
 Etynyloestradiol – działa silniej niż estradiol (na
ośrodkowe receptory, dzięki czemu skutecznie hamuje
uwalnianie gonadotropin)
Wskazania do stosowania
estrogenów
 Hipoplazja macicy i jej następstwa
 Niedobór estrogenów spowodowany niewydolnością
jajników, przede wszystkim po ich chirurgicznym
usunięciu lub kastracji radiologicznej oraz podczas
klimakterium lub w okresie pomenopauzalnym
 Pierwotny i wtórny brak miesiączki (w połączeniu z
gestagenami)
 Pierwotne hamowanie laktacji i wtórne zmniejszanie
laktacji
Selektywne modulatory
receptorów estrogenowych (SERM)
 Różnią się od uprzednio wymienionych leków, tym że
wywołują jedynie część działania estrogenowego
jednocześnie hamując inne efekty np. raloksyfen,
wspominany już przy leczeniu osteoporozy, dość
selektywnie hamuje resorpcję tkanki kostnej oraz
tamoksyfen stosowany jako terapia adjuwantowa po
terapii podstawowej w raku sutka
Tybolon
 To pochodna 19-nortestosteronu
 Jest przekształcany do metabolitów wykazujących
działanie estrogenowe, gestagenowe i androgenne np.
3-hydroksytybolon hamuje resorpcję kości, natomiast
w przeciwieństwie do estrogenów nie powoduje
wzrostu gruczołów sutkowych
 Wskazany w zespole niedoboru estrogenów w okresie
pomenopauzalnym
Antyestrogeny
 Substancje, które znoszą działanie estrogenów
 Są zazwyczaj częściowymi antagonistami
 Do tej grupy należy np. klomifen, który powoduje
wzmożone uwalnianie gonadoliberyny i w wyniku
tego zwiększone wydzielanie gonadotropin → u
kobiet z cyklami bezowulacyjnymi może to pozwolić
na wywołanie owulacji, z tego powodu jest stosowany
w czynnościowej niepłodności żeńskiej będącej
następstwem dysfunkcji podwzgórzowo-przysadkowej
z niewydolnością lutealną
Antyestrogeny
 Czystym antyestrogenem, który wykorzystuje się w
terapii raka sutka jest fulwestrant. W leczeniu raka
sutka stosowane są także inhibitory aromatazy, które
zmniejszają stężenie estrogenów.
Fitoestrogeny
 Związki organiczne zawarte w roślinach działające w




organizmie ludzkim na podobieństwo estrogenów
Siłę ich działania ocenia się na 1 do 2‰ estradiolu
Działają na zasadzie wiązania się z receptorem
estrogenowym ER, niektóre można również
zakwalifikować do SERM.
Jednak występujące w roślinach substancje czynne nie
zostały dokładnie opisane, a ich składniki są
intensywnie metabolizowane w świetle jelita oraz w
wątrobie
Skuteczność pozostaje mocno dyskusyjna
Progesteron
 Jedyny czynny fizjologicznie gestagen
 Syntetyzowany w jajnikach, a poza tym z cholesterolu
w łożysku, korze nadnerczy i jądrach
 Odgrywa ważną rolę jako substancja pośrednia w
syntezie hormonów kory nadnerczy
 Głównymi źródłami progesteronu we krwi są ciałko
żółte oraz łożysko
 W drugiej połowie cyklu ciałko żółte wydziela około
20 mg dziennie, zaś podczas ciąży aż do 250 mg
dziennie
Progesteron
 Po podaniu doustnym działa słabo z powodu efektu
pierwszego przejścia, jego dostępność biologiczna
wynosi 10%, zaś okres półtrwania wynosi ok. 5 minut
Działanie progesteronu
 Jest aktywny tylko u kobiet.
 Zmniejsza ilość receptorów dla estrogenów
 Hamuje zależną od estrogenów proliferację błony
śluzowej macicy i pobudza przemianę wydzielniczą
endometrium
 Zwiększa lepkość śluzu szyjkowego
 Hamuje owulację przez hamowanie uwalniania LH w
przysadce
 Pobudza tworzenie gruczołów w sutkach
Działanie progesteronu
 Podnosi spoczynkową temperaturę ciała o około 0,5 °C
 Jako tzw. hormon ciążowy jest niezbędny do
utrzymania ciąży (hamuje kurczliwość macicy i
krwawienia miesiączkowe)
 Wzmaga działanie estrogenów na układ szkieletowy
 W dużych dawkach działa katabolicznie
Mechanizm działania progesteronu
 Podobnie jak inne hormony steroidowe wzmaga
ekspresję genów docelowych
 Łączy się z dwoma podtypami receptorów – A i B
Środki terapeutyczne zawierające
gestageny
 Podobnie jak estradiol progesteron po podaniu
pozajelitowym działa krótko, zaś po podaniu
doustnym wywołuje niewielkie działanie ze względu
na efekt pierwszego przejścia, z tego powodu
stworzono pochodne progesteronu, które mogą być
wykorzystywane jako leki. Przedłużenie dzialania
uzyskuje się dzięki hydroksylacji w pozycji 17
 Pochodne 17α-hydroksyprogesteronu to m.in.: octan
megestrolu, octan chlormadinonu oraz octan
cyproteronu
Środki terapeutyczne zawierające
gestageny

Otrzymuje się je również przez wprowadzenie
grup etylenowych przy C17 testosteronu lub
19-nortestosteronu. W wyniku tego powstają związki
wykazujące głownie właściwości gestagenów ale często
także działanie androgenowe.
 Należą do nich m.in.: noretysteron, norgestrel czy
lewonorgestrel
Działania dodatkowe gestagenów
Gestagen
Działanie
antyestrogenowe
Działanie
androgenowe
Działanie
antyandrogenowe
Działanie
antymineralokortykosteroido
we
Progesteron
+
-
(+)
+
Octan medroksyprogesteronu
+
(+)
-
-
Octan
chlormadinonu
+
-
+
-
Octan
noretysteronu
+
+
-
-
Dydrogesteron
+
-
-
(+)
Legenda:
+ dodatkowe działanie
(+) słabe dodatkowe działanie
– brak dodatkowego działania
Działania dodatkowe gestagenów
Gestagen
Działanie
antyestrogenowe
Działanie
androgenowe
Działanie
antyandrogenowe
Działanie
antymineralokortykosteroido
we
Medrogeston
+
-
-
-
Etonogestrel
+
+
-
-
Lewonorgestrel
+
+
-
-
Dienogest
+
-
+
-
Drospirenon
+
-
+
+
Legenda:
+ dodatkowe działanie
(+) słabe dodatkowe działanie
– brak dodatkowego działania
Wskazania dla stosowania
gestagenów
 Antykoncepcja
 Hormonalna terapia zastępcza w okresie
pomenopauzalnym
 Hamowanie poporodowych krwawień
 Ponad to zaburzenia miesiączkowania, endometrioza,
zaawansowane postaci raka macicy, sutka i nerek;
można go wykorzystać również do hamowania
miesiączkowania u kobiet uprawiających sport
Antygestageny
 Hamują prawidłowy cykl rozwojowy błony śluzowej
macicy
 Jedynym dostępnym obecnie preparatem jest
Mifepriston
 Podanie w pierwszych tygodniach ciąży prowadzi u
większości kobiet do poronienia, dlatego jest
wykorzystywany jako środek poronny do 49 dnia ciąży
Selektywne modulatory receptorów
progesteronowych (SPRM)
 Pochodna mifepristonu – octan ulipristalu
 Jego działanie związane jest ze spowolnieniem lub
przyspieszeniem owulacji, a także powstrzymaniem
zagnieżdżenia się zapłodnionej komórki jajowej z tego
powodu znalazł swoje zastosowanie w tzw.
antykoncepcji ratunkowej w ciągu pierwszych 5 dni od
odbycia stosunku płciowego bez zabezpieczenia
Metoda jednofazowa
 Przyjmowanie przez 21 dni połączenia
estrogenu z gestagenem, po czym następuje 7
dni przerwy
 Mniej więcej 3-4 dni po odstawieniu preparatu
następuje krwawienie z odstawienia, którego
nie należy mylić z fizjologiczną miesiączką
 Polecane są preparaty zawierające małe dawki
estrogenów, tzw. mikropigułki (<50 µg
estrogenów)
Metoda jednofazowa – mechanizm
działania
 Hamuje owulację w wyniku efektu
przeciwgonadotropowego
 Jeżeli mimo jej stosowania dojdzie do owulacji, to
zapobiega zagnieżdżeniu się zapłodnionej komórki
jajowej (nie dochodzi do pełnego wydzielniczego
przekształcenia się endometrium)
 Hamuje zdolność penetracji plemników w wyniku
zwiększenia lepkości śluzu
Metoda dwufazowa
 W pierwszej fazie cyklu podaje się tylko estrogeny lub
estrogeny z małą dawką gestagenu.*
 W drugiej fazie cyklu podaje się typowe połączenie
estrogenu z gestagenem
 *W pierwszym przypadku mówi się o preparatach
sekwencyjnych, a w drugim przypadku te preparaty są
nazywane dwustopniowymi
Metoda sekwencyjna – mechanizm
działania
 Polega głównie na hamowaniu owulacji
 Nie wpływa na śluz szyjkowy, nie są więc tak skuteczne
jak klasyczne preparaty złożone
Metoda trójfazowa
 Preparaty są dostosowane do cyklu miesiączkowego
(jeszcze bardziej niż w metodzie dwufazowej)
 Odpowiednio do zmiany stężenia hormonów w
przebiegu cyklu tabletki przeznaczone do stosowania
w czasie pierwszych 6 dniu po rozpoczęciu krwawienia
zawierają małą dawkę estrogenu i gestagenu, a
przeznaczone do stosowania w czasie następnych 5 dni
większą dawkę estrogenu i gestagenu, natomiast w
okresie pozostałych 10 dni dawki estrogenu są
zmniejszone do wartości początkowej i ponownie jest
zwiększona dawka gestagenu
Metoda trójfazowa
 Preparaty są dostosowane do cyklu miesiączkowego
(jeszcze bardziej niż w metodzie dwufazowej)
Skuteczność działania dwu- i
trójfazowych środków
 Jest podobna do skuteczności działania preparatów
jednofazowych, dotyczy to również gestagenów
podawanych pozajelitowo oraz doustnie w dużych
dawkach
System transdermalny
 Plastry zawierające etynyloestradiol i norelgestromil, które
dziennie uwalniają ilość hormonów zabezpieczającą przed
zajściem w ciążę
 Plastry zmienia się co 7 dni, a po 21 dniach stosowania
następuje 7 dni przerwy
 Skuteczność jest porównywalna z preparatami doustnymi
System transdermalny
Pierścień dopochwowy
 Zawierający etynyloestradiol i etonogestrel
 Pierścień należy założyć przed upływem 5. dnia cyklu
miesiączkowego i pozostawić w pochwie na 21 dni
 Uwalniana ilość hormonu jest wystarczająca przy stabilnych
cyklach miesiączkowych
Preparaty gestagenowe
 Podaje się tylko gestagen w małych dawkach w sposób
ciągły, przez cały cykl (są to tzw. minipigułki)
 W postaci tzw. zastrzyku trzymiesięcznego podaje się
octan medoksyprogesteronu lub enantan
noretysteronu i.m. co 3 miesiące
 Implanty podskórne zawierające etonogestrel
uwalniają substancję czynną zapewniając ochronę
antykoncepcyjną przez 3 lata
Minipigułki – mechanizm działania
 Polega głównie na zwiększeniu lepkości śluzu
szyjkowego
 Nie hamują owulacji, w wyniku tego wskaźnik
nieskuteczności jest znacznie wyższy niż dla
preparatów jedno- i dwufazowych
Antykoncepcja wewnątrzmaciczna
 Spirala wewnątrzmaciczna zawierająca gestageny, które
uwalniają przez dłuższy okres małe ilości hormonów
 Niektóre spirale zawierają lewonorgestrel, który zgodnie
z nowymi danymi charakteryzuje się znacznym
ryzykiem niektórych powikłań
Mechanizm działania antykoncepcji
wewnątrzmacicznej
 Zapobiegają zapłodnieniu przez zagęszczenie śluzu
szyjkowego, a ponad to zaburzają strukturę
endometrium
 Działają miejscowo, ich skuteczność jest duża
Środki postkoitalne
 Są to metody antykoncepcyjne po stosunku płciowym,
czyli tzw. pigułka „po”, polegające na tym, że w ciągu 5
dni po stosunku należy przyjąć 30 mg octan ulipristalu
 Metoda ta nie może być stosowana jako rutynowa
antykoncepcja
Środki postkoitalne –
mechanizm działania
 Hamują owulacje i zagnieżdżenie jaja płodowego
 Wskaźnik nieskuteczności wynosi 3%
Wskaźnik Pearla
 Oznacza liczbę ciąż (odsetek niepowodzeń) wśród stu
kobiet stosujących daną metodę antykoncepcyjną w ciągu 1
roku
 "Typowe stosowanie" oznacza, że metoda nie zawsze była
stosowana prawidłowo lub nie podczas wszystkich
stosunków (np. zapomniana pigułka prowadząca do
zapłodnienia) lub była stosowane prawidłowo, ale mimo to
zawiodła
 "Idealne stosowanie" oznacza, że metoda zawsze była
stosowana prawidłowo i podczas każdego stosunku, a
pomimo to zawiodła (np. pojawiająca się ciąża choć
tabletka antykoncepcyjna była prawidłowo stosowana)
Metoda
Wskaźnik Pearla
dla „typowego
stosowania”
Wskaźnik Pearla
dla „idealnego
stosowania”
Prezerwatywa męska 1
14
3
Diafragma 2
20
6
Gąbka dopochwowa (u nierodzącej
uprzednio)3
20
9
Gąbka dopochwowa (u rodzącej uprzednio)3
40
20
Kapturek naszyjkowy (u nierodzącej
uprzednio)2
20
9
Kapturek naszyjkowy (u rodzącej uprzednio)2
40
26
Prezerwatywa kobieca
21
5
Chemiczne: (pianki, żele, globulki)
26
6
Stosunek przerywany
19
4
Naturalne Metody Planowania Rodziny
(kalendarzyk, termiczna, objawowa)
25
1-9
Bez stosowania antykoncepcji
85
85
Mechaniczne:
Metody naturalne:
Metoda
Wskaźnik Pearla
dla „typowego
stosowania”
Wskaźnik Pearla
dla „idealnego
stosowania”
Sterylizacja męska
0.15
0.10
Sterylizacja kobieca
0.5
0.5
0.09
0.09
0.3
0.3
Tabletki antykoncepcyjne
(Estrogen/Progesteron)
5
0.1
Minipigułki (Cerazette)
5
0.5
0.8
0.6
2
1.5
Sterylizacja:
Antykoncepcja hormonalna:
Implanty (Norplant)
Iniekcje hormonalne (Depo-Provera)
Wkładki wewnątrzmaciczne (IUDs):
Copper T
Progesterone T
Na podstawie: Pregnancy Rates for Birth Control Methods by FDA
1
Używane bez dodatków środków plemnikobójczych
Używane w połączeniu ze środkami plemnikobójczymi
3 Zawiera środki plemnikobójcze
2
Porównanie środków antykoncepcyjnych
Metoda
Zalety
Ważne działania
niepożądane
Skuteczność jest
zmniejszania
przez…
Uwagi
Doustne środki
antykoncepcyjne;
szczególnie < 50µg
etynyloestradiolu
(mikropigułki)
Odwracalne, pewne
(wskaźnik Pearla 0.10.9), dobra kontrola
cyklu
Często zakrzepica,
szczególnie przy
nadciśnieniu i
paleniu tytoniu
(ryzyko bardzo
wzrasta przy 50 µg
etynyloestradiolu)
Induktory
enzymatyczne np.
karbamazepinę,
fenobarbital,
primidon, fenytoinę,
ryfampicynę, wyciąg
z dziurawca, także
cholestyraminę,
penicyliny o
szerokim zakresie i
tetracykliny
Przeciwwskazane
przy chorobach
sercowonaczyniowych oraz
ich czynnikach
ryzyka, a także raku
sutka przed mniej
niż 5 laty
Plastry
hormonalne
Stałe niskie stężenie
hormonów,
zmieniane co
tydzień, dobra
kontrola cyklu
(wskaźnik Pearla
0.9)
Często zakrzepica,
podrażnienie skóry
przez plaster
Jak mikropigułka
poza penicylinami o
szerokim zakresie
Jak mikropigułka
Porównanie środków antykoncepcyjnych
Metoda
Zalety
Ważne działania
niepożądane
Skuteczność jest
zmniejszania
przez…
Uwagi
Pierścień
dopochwowy
Zakładany raz w
miesiącu, jak
mikropigułka dobra
kontrola cyklu
(wskaźnik Pearla
0.65)
Często zakrzepica,
trądzik
Jak mikropigułka
poza penicylinami i
tetracyklinami
Jak mikropigułka
Minipigułki
Małe dawki
gestagenów; może
być stosowana przy
karmieniu piersią i
przy
przeciwwskazaniach
dla estrogenów
Ryzyko zakrzepicy
nieznacznie
podwyższone, zła
kontrola cyklu
Ograniczona
skuteczność
(wskaźnik Pearla
0.5-3), szczególnie
gdy błąd czasu
podania >3h
Szczególnie dla
kobiet
nietolerujących
estrogenów
Porównanie środków antykoncepcyjnych
Metoda
Zalety
Ważne działania
niepożądane
Skuteczność jest
zmniejszania
przez…
Uwagi
Gestageny (duże
dawki)
Odwracalne i pewne
(wskaźnik Pearla
0.14); można
stosować w czasie
karmienia piersią
Zwiększone ryzyko
zakrzepicy,
zaburzenia
krwawienia, trądzik
-
-
Gestageny w
formie depot
(zastrzyki
trzymiesięczne)
Zapobiegają ciąży
przez 3 miesiące
(wskaźnik Pearla
0.88), brak
problemów z
przestrzeganiem
zaleceń, brak
miesiączki i
związanych z nią
dolegliwości
Nie zwiększają
ryzyka zakrzepicy,
spadek gęstości
mineralnej kości
przy octanie
medroksyprogestero
nu
-
Alternatywnie, gdy
nie jest możliwe
stosowanie innych
metod
Porównanie środków antykoncepcyjnych
Metoda
Zalety
Ważne działania
niepożądane
Skuteczność jest
zmniejszania
przez…
Uwagi
Hormonalne
implanty
podskórne
Pewna ochrona
przez 3 lata
(wskaźnik Pearla
<0.1)
Zwiększone ryzyko
zakrzepicy, często
krwawienia
śródcykliczne,
trądzik
-
-
Spirala
hormonalna
Odwracalna, pewna
ochrona przez 5 lat
(wskaźnik Pearla
0.16)
Ryzyko zakrzepicy
nieznacznie
podwyższone,
krwawienia
śródcykliczne
-
Zwiększone ryzyko
raka sutka, ciąży
ektopowej
Porównanie środków antykoncepcyjnych
Metoda
Zalety
Ważne działania
niepożądane
Skuteczność jest
zmniejszania
przez…
Uwagi
Spirala zawierająca
miedź
Ochrona przez 5 lat
bez zaburzania
czynności układu
hormonalnego
(wskaźnik Pearla
0.9-3)
Upławy, zapalenie
przydatków,
endometrioza,
obfite miesiączki
-
Tylko czasowo, gdy
niemożliwe jest
stosowanie
doustnych środków
antykoncepcyjnych
Pigułka po
stosunku (octan
ulipristalu)
Skuteczna po
współżyciu bez
zabezpieczeń w
ciągu następnych
120 godzin
Często nudności,
wymioty, zaburzenia
cyklu, krwawienia
śródcykliczne
Induktory CYP3A4 i
leki podwyższające
wartość pH soku
żołądkowego
Przeciwwskazana
przy ciężkich
zaburzeniach
czynności wątroby i
w ciężkich
postaciach astmy
Przeciwwskazania do stosowania
antykoncepcji hormonalnej
 Odnotowana w wywiadzie rodzinnym zakrzepica
(w przypadku preparatów zawierające gestageny w
monoterapii, dotyczy tylko niedawnej zakrzepicy)
 Zapalne zwyrodnieniowe choroby naczyń
 Ciężkie zaburzenia wątroby
 Estrogeny nie powinny być stosowane w okresie
karmienia piersią
Definicja
 Terapia suplementująca hormony płciowe w okresie
perimenopauzy u kobiet.
Korzyści HTZ
 Zmniejsza nasilenie zaburzeń wazomotorycznych
(„uderzenia gorąca”)
 Zmniejsza objawy psychiczne i objawy atroficzne w
układzie moczowo-płciowym
 Zapobiega resorpcji tkanki kostnej i osteoporozie
Zagrożenia HTZ
 Powikłania sercowo-naczyniowe a zwłaszcza udary
mózgu i choroba niedokrwienna serca oraz zatorowość
płucna występują istotnie częściej u kobiet
przyjmujących estrogen łącznie z gestagenem, dlatego
estrogeny powinny być podawane w jak najmniejszych
dawkach
 Monoterapia z użyciem estrogenu zwiększa ryzyko
sercowo-naczyniowe w mniejszym stopniu, ale
zwiększa ryzyko raka macicy w większym stopniu niż
terapia łączona estrogenu z gestagenem, dlatego
monoterapia estrogenem jest zalecana tylko u
kobiet po histerektomii
Zagrożenia HTZ
 Terapia skojarzona estrogenu z gestagenem zwiększa
ryzyko raka piersi
Źródła prezentacji
 Interna Szczeklika - Podręcznik chorób wewnętrznych
2015, pod red. Piotra Gajewskiego. Wyd. 7. Kraków:
Medycyna Praktyczna 2015
 Farmakologia i toksykologia Mutschlera IV wydanie
2015, pod red. Marka Droździka, Ivana Kocić, Dariusza
Pawlaka. Wyd. 4. Wrocław: MedPharm 2015
 Aplikacja eMPendium
 Obrazki: http://wikipedia.pl//; Internet
Dziękujemy za uwagę! 
Download