Hormony tarczycy
advertisement
Część 1. Glikokortykosteroidy. Autorzy: Agata Joanna Ordon Michał Oszczygieł Część 2. Farmakologia hormonów tarczycy. Leki stosowane w leczeniu osteoporozy. Antykoncepcja i hormonalna terapia zastępcza. Autorzy: Anna Baruch Mateusz Kamecki Agata Joanna Ordon, Michał Oszczygieł, Wydział Lekarski, rok akademicki 2015/2016 • Parzysty gruczoł wydzielania wewnętrznego, położony na górnym biegunie każdej z nerek. • Składa się z: KORY (cortex) wydzielającej mineralo- i glikokortykosteroidy RDZENIA (medulla) wydzielającego aminy katecholowe (adrenalina, noradrenalina i dopamina) • Praktycznie stanowi zwój współczulny, którego neurony zazwojowe stały się komórkami wydzielniczymi. • Hormony rdzenia to: – adrenalina – noradrenalina – dopamina • Hormony te nie są niezbędne do życia, ale ułatwiają przygotowanie oraz funkcjonowanie w sytuacjach kryzysowych. • Składa się z trzech warstw: – kłębowatej – pasmowatej – siatkowatej • Wydziela: – MINERALOKORTYKOSTEROIDY (aldosteron) – GLIKOKORTYKOSTEROIDY (kortyzol, kortykosteron) – hormony płciowe (androgeny – testosteron, dehydroepiandrosteron) • Kontrola wydzielania hormonów kory odbywa się głównie poprzez ACTH (wydzielany przez przedni płat przysadki), ponadto mineralokortykosteroidy podlegają niezależnej kontroli przez czynniki krążące we krwi, głównie przez angiotensynę II. • układ kontrolujący produkcję i wydzielanie glikokortykosteroidów w rytmie dobowym • oś działa zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego • dziennie zdrowy człowiek wydziela 15-60 mg kortyzolu • w odpowiedzi na stres następuje znaczny wzrost stereoidogenezy, nawet do 240 mg kortyzolu na dobę Stężenie kortyzolu jest najwyższe między 4 a 10 rano, najniższe wieczorem . PRZECIWZAPALNE • hamowanie syntezy COX-2 oraz syntezy prostaglandyn i leukotrienów • hamowanie syntezy mediatorów zapalenia PRZECIWALERGICZNE • stabilizacja błony komórkowej komórek tucznych → zmniejszenie uwalniania histaminy IMMUNOSUPRESYJNE • zmniejszenie proliferacji limfocytów T oraz syntezy IL-2 i innych cytokin • zmniejszenie migracji leukocytów do miejsca infekcji • Metabolizm węglowodanów • ↑ glukoneogenezy • ↑ insulinooporności • ↓ zużycia glukozy w tkankach • Metabolizm lipidów • ↑ lipolizy • ↓ syntezy trójglicerydów • Metabolizm białek • ↑ syntezy protein w wątrobie • ↑ proteolizy pozawątrobowej • ↓ sekrecji i działania ADH (wazopresyny) • ↑ retencji sodu i wody • ↑ wydalania potasu • ↑ GFR (glomerular filtration rate – współczynnik przesączania kłębuszkowego) • • • • • • • • ↑ liczby erytrocytów ↑ stężenia hemoglobiny ↑ liczby leukocytów wielojądrzastych ↑ liczby płytek krwi ↓ liczby limfocytów T i B ↓ liczby eozynofilów ↓ liczby bazofilów ↓ liczby monocytów • Efekty widoczne przy niedoborach lub za dużym stężeniu GKS • Niestabilność emocjonalna (depresja, euforia) • Upośledzenie pamięci • Wydłużenie czasu czuwania • Skrócenie fazy REM snu, wydłużenie fazy snu wolnofalowego GKS KRÓTKODZIAŁAJĄCE (8-12 godzin) • HYDROKORTYZON • KORTYZON Stosowane w terapii substytucyjnej. GKS O ŚREDNIM CZASIE DZIAŁANIA (12-36 godzin) • PREDNIZON • METYLOPREDNIZOLON • FLUDROKORTYZON (terapia substytucyjna) Stosowane przeciwzapalnie, przeciwalergicznie, immunosupresyjnie. GKS DŁUGODZIAŁAJĄCE (24-72 godzin) • BETAMETAZON • DEKSAMETAZON Stosowane przeciwzapalnie, immunosupresyjnie oraz w poważnych stanach. DAWKI RÓWNOWAŻNE (p.o., i.v.) [mg] LEK Leki krótkodziałające Hydrokortyzon 20 Kortyzon 25 Leki o średnio długim czasie działania Prednizon 5 Prednizolon 5 Metylprednizolon 4 Leki długodziałające Betametazon 0,6 Deksametazon 0,75 Wprowadzenie atomu fluoru do cząsteczki prednizolonu nasila bardzo znacznie właściwości przeciwzapalne tak uzyskanych glikokortykosteroidów. Fluorowe pochodne prednizolonu mają nie tylko spotęgowane działanie przeciwzapalne kortyzolu, ale jednocześnie mają znacznie mniejsze niepożądane działania ,,mineralokortykosteroidowe” oraz działania metaboliczne. Przykładowo deksametazon w równoważnej dawce przeciwzapalnej działa 5-krotnie słabiej na zatrzymywanie chlorku sodowego w organizmie niż kortyzol. Polecane do miejscowego leczenia astmy oskrzelowej i zapalnych chorób skórnych. o BETAMETAZON o DEKSAMETAZON o TRIAMCYNOLON o FLUOCYNOLON o FLUTIKAZON DZIAŁANIE P/ZAPALNE RETENCJA SODU KORTYZOL 1 1 KORTYZON 0,8 0,8 PREDNIZON 4 0,8 PREDNIZOLON 4 0,8 FLUDROKORTYZON 10 125 TRIAMCYNOLON 5 0 BETAMETAZON 25 0 DEKSAMETAZON 25 0 GKS Spotęgowane działanie przeciwzapalne Brak retencji chlorku sodu w organizmie TERAPIA ZASTĘPCZA (substytucyjna) TERAPIA POZASUBSTYTUCYJNA (farmakodynamiczna) • choroba Addisona • wtórna niewydolność nadnerczy • przeciwzapalna • przeciwuczuleniowa • immunosupresyjna CHOROBA ADDISONA GLIKOKORTYKOID (KORTYZOL LUB KORTYZON) + MINERALOKORTYKOID (FLUDROKORTYZON) WTÓRNA NIEWYDOLNOŚĆ NADNERCZY GLIKOKORTYKOID GKS o długim czasie działania • 1 dawka rano GKS o krótkim i średnio długim czasie działania • 2 lub 3 dawki • 2/3 dawki dobowej rano + 1/3 dawki dobowej ok. 15:00 • 50% dawki dobowej rano + 30% dawki dobowej ok. 13:00 + 20% dawki dobowej ok. 18:00 2/3 dawki dobowej rano + 1/3 dawki dobowej popołudniu ok. 15:00 (hydrokortyzon 15 mg + 5 mg lub 20 mg + 10 mg) 50% dawki dobowej rano + 30% dawki dobowej ok. 13:00 + 20 % dawki dobowej ok. 18:00 (hydrokortyzon 15 mg + 10 mg + 5 mg) w sytuacjach stresowych zwiększyć dawkę dobową o 10-30 mg przy nadciśnieniu i obrzękach – można zastąpić hydrokortyzon prednizolonem w równoważnej dawce nie stosować rutynowo innych syntetycznych analogów kortyzolu! Stwardnienie rozsiane Zespół nefrotyczny Choroby układu oddechowego – astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, zachłystowe zapalenie płuc Choroby reumatoidalne – reumatyczne zapalenie stawów, osteoarthritis Przeszczepy tkanek i narządów stan astmatyczny wstrząs anafilaktyczny ostra niewydolność kory nadnerczy śpiączka hipoglikemiczna neurologiczne powikłania w przebiegu chorób zakaźnych • ASTMA – wziewnie lub pozajelitowo. NIE są skuteczne w stanach ostrych • CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE (choroby tkanki łącznej, zapalne choroby jelit, skazy krwotoczne) • REAKCJE ALERGICZNE – nie hamują reakcji antygen-przeciwciało, obniżają wrażliwość na czynniki wywołujące zapalenie • ZAPOBIEGANIE ODRZUTOM PRZESZCZEPÓW • STANY ZAPALNE SKÓRY, OCZU, USZU, NOSA, STAWÓW itd. • HAMUJĄ WCZESNE REAKCJE ZAPALNE (ból, obrzęk, zaczerwienienie, wzrost temperatury) • HAMUJĄ GOJENIE RAN, POWSTAWANIE BLIZN I REAKCJE ROZPLEMOWE towarzyszące przewlekłym procesom zapalnym • Działanie niezależne od przyczyny zapalenia (chemiczna, mechaniczna, uczuleniowa), WYŁĄCZNIE OBJAWOWE! Większość jest aktywna po podaniu doustnym Podawanie pozajelitowe o domięśniowo o dożylnie Podawanie miejscowe o krople do oczu i nosa o preparaty na skórę (maści, kremy) o aerozole o wstrzyknięcia dostawowe Terapia substytucyjna pierwotnej i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy: o HYDROKORTYZON o DEKSAMETAZON Przewlekła kortykoterapia pozasubstytucyjna: o BETAMETAZON o DEKSAMETAZON o METYLPREDNIZOLON o PREDNIZOLON o PREDNIZON o TRIAMCYNOLON Diagnostyka i Interwencyjna różnicowanie kortykoterapia nadczynności kory pozasubstytucyjna nadnerczy (test (wstrzyknięcia) - obrzęk hamowania wydzielania mózgu, osłona zabiegów kortykotropiny): neurochirurgicznych, stany bezpośredniego zagrożenia życia: o DEKSAMETAZON o HYDROKORTYZON o DEKSAMETAZON o PREDNIZOLON Zapalenia pochewek Gościec stawowy ścięgien i kaletek zwyradniający maziowych (domięśniowo i (dotorebkowo): dostawowo): o BETAMETAZON o METYLPREDNIZOLON o METYLPREDNIZOLON HYDROKORTYZON Corhydron 25, 100, proszek + rozpuszczalnik do przygotowania roztworu do wstrzyknięć lub wlewów dożylnych, 0,025; 0,1 PREDNIZON Encorton tabletki, 0,001; 0,005; 0,01; 0,02 METYLPREDNIZOLON Metypred tabletki, 0,004, 0,016 g Depo-Medrol z lignokainą zawiesina do wstrzyknięć i.m.; do/okołostawowych ( 0.04g octanu metylprednizolonu i 0.01g lignokainy) Solu-Medrol ( wodorobursztynian metylprednizolonu) proszek + rozpuszczalnik do przygotowania roztworu do wstrzyknięć i.m; i.v., 0.04; 0.125; 0.25; 1.0g BETAMETAZON Diprophos ampułki o o o o o BEKLOMETAZON FLUNIZOLID BUDEZONID FLUTIKAZON MOMETAZON BUDEZONID Buderhin aerosol do nosa o o o o BEKLOMETAZON BUDEZONID FLUTIKAZON CYKLEZONID BUDEZONID Pulmicort turbuhaler, proszek do inhalacji, 100 i 200μg/dawkę; Miflonide proszek do inhalacji w kapsułkach, 200 i 400 μg/dawkę; FLUTIKAZON Flixotide aerozol, 50; 125 i 500 μg/dawkę; Flixotide Dysk proszek do inhalacji, 50; 100; 250; 500μg/dawkę; Flixotide roztwór nebulizacji, 0,5 i 2mg CYKLEZONID Alvesco aerozol do inhalacji, 80; 160 μg/dawkę; PREPARATY ZŁOŻONE z GKS i ß2 - MIMETYKA Fostex - Beklometazon + Formoterol (100 µg Beklometazonu, 6 µg Formoterolu/dawkę) – aerozol do inhalacji o o o o o DEKSAMETAZON OCTAN HYDROKORTYZONU PREDNIZOLON FLUOROMETOLON FLUDROKORTYZON Kortykosterydy w połączeniach z lekami przeciwzakaźnymi: o o o o o o GENTAMYCYNA NEOMYCYNA POLIMYKSYNA B CHLORAMFENIKOL TOBRAMYCYNA SULFACETAMID Kortykosteroidy o słabym działaniu: o o OCTAN HYDROKORTYZONU PREDNIZOLON o o o o MAŚLAN HYDROKORTYZONU FLUMETAZON TRIAMCYNOLON DEKSAMETAZON Kortykosteroidy o silnym działaniu: o o o Kortykosteroidy o umiarkowanie o silnym działaniu: o BETAMETAZON FLUOCYNOLON MOMETAZON METYLPREDNIZOLON FLUTIKAZON Kortykosteroidy o bardzo silnym działaniu: o KLOBETAZOL HYDROKORTYZON Hydrocortisonum krem 1% MAŚLAN HYDROKORTYZONU Laticort 0,1% maść, krem PIWALAN FLUMETAZONU + KWAS SALICYLOWY Lorinden A maść OCTAN HYDROKORTYZONU + CHLOROWODOREK OKSYTETRACYKLINY Oxycort maść, aerozol na skórę CLOBETAZON Dermovate krem, maść, płyn na skórę PIROŚLUZAN MOMETAZONU Elocom maść, płyn do stosowania na skórę - Uaktywnienie utajonych zakażeń, zwiększone ryzyko infekcji - Zmiany nastroju - Osłabienie - Opóźnienie procesu gojenia ran - Bezsenność - Zwiększony apetyt, wzrost masy ciała („kark bawoli”, „twarz – księżyc w - Trądzik posterydowy pełni”) - Zaburzenia miesiączkowania - Hiperglikemia, ujawnienie utajonej cukrzycy - Retencja sodu i wody Układ mięśniowo-szkieletowy - Zahamowanie wzrostu u dzieci - Osteoporoza - Miopatie Oczy - Zaćma - Jaskra - Owrzodzenia, perforacje rogówki Układ nerwowy - Zmniejszenie napędu - Zmiany nastroju i osobowości - Psychozy - Depresja - Zaburzenia snu - Objawy guza rzekomego mózgu u dzieci Oś HPA - Supresja Układ pokarmowy - Nieżyt żołądka - Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy - Zapalenie trzustki Skóra - Hirsutyzm - Atrofia - Hiperpigmentacja - Trądzik posterydowy Metabolizm - Hiperglikemia - Hiperlipidemia - Hipokaliemia - Hipokalcemia - Otyłość - Rozstępy skórne - Upośledzenie - Trądzik posterydowy procesów gojenia ran i - Zapalenie okołoustne owrzodzeń - Odbarwienia i - Zapalenie mieszków przebarwienia skóry włosowych - Nadmierne owłosienie - Ziarniniak pieluszkowy - Teleangiektazje niemowląt po (rozszerzenie naczyń) stosowaniu na skórę krocza Stosować tylko w koniecznych przypadkach Preferować krótko i średnio długo działające GKS Stosować minimalną skuteczna dawkę Stosować przez jak najkrótszy okres czasu Preferowane jest podanie 1 raz na dobę W miarę możliwości stosować GKS miejscowo Stosować leki umożliwiające obniżenie dawki GKS Stopniowo zmniejszać dawkę GKS pod koniec terapii DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE ZAPOBIEGANIE DZIAŁANIOM NIEPOŻĄDANYM Zahamowanie osi przysadka-nadnercza Stopniowe zmniejszanie dawki Osteoporoza Suplementacja wapnia i witaminy D Wzrost masy ciała Dieta niskoenergetyczna Hipokaliemia Suplementacja elektrolitów Owrzodzenie przewodu pokarmowego Unikanie stosowania NLPZ i antykoagulantów Wzrost ciśnienia tętniczego Dieta niskosodowa Rozstępy, zmiany zanikowe, trudno gojące się rany Z rozwagą przepisywać GKS na szczególnie wrażliwe okolice skóry (twarz, pachwiny) oraz miejsca zgięciowe; stosować cienką warstwę preparatu Chrypka, ból gardła, suchość w jamie ustnej, wzrost ryzyka grzybic i pleśniawek (GKS wziewne) Płukać jamę ustną wodą po każdej inhalacji, przerwać objawy infekcji za pomocą leków p/grzybiczych (np. Nystatyny) Poniższe parametry należy zmierzyć przed rozpoczęciem terapii oraz monitorować w trakcie jej trwania: MASA CIAŁA CIŚNIENIE TĘTNICZE WZROST (u dzieci) CZĘSTOŚĆ ODDECHÓW PROFIL LIPIDOWY POZIOM GLUKOZY STĘŻENIE ELEKTROLITÓW JASKRA CZYNNA CHOROBA WRZODOWA ŻOŁĄDKA LUB DWUNASTNICY GRZYBICE (głównie układowe) OSTEOPOROZA PSYCHOZY NIEKONTROLOWANA CUKRZYCA CZYNNA GRUŹLICA CHOROBY WIRUSOWE W STADIUM WIREMII (bez skojarzonego leczenia przyczynowego) NADCIŚNIENIE TĘTNICZE O CIĘŻKIM PRZEBIEGU Nie stosować 8 tygodni przed i 2 tygodnie po szczepieniach ochronnych ! Klasa leków Efekt PRZECIWDRGAWKOWE (karbamazepina, fenobarbital) ↓ ekspozycji na GKS ↓ skuteczności GKS ANTYKOAGULANTY (np. warfaryna) ↓ efektu antykoagulacyjnego ↑ ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego HIPOGLIKEMIZUJĄCE dysregulacja glikemii ↓ efektu leków PRZECIWGRZYBICZE (np. ketokonazol) ↑ ekspozycji na GKS i wzrost toksyczności ANTYBIOTYKI (makrolidy) DIURETYKI ↑ hipokaliemii NLPZ ↑ ryzyka krwawień z przewodu pokarmowego METYRAPON * blokuje w warstwie pasmowatej kory nadnerczy przemianę 11-deoksykortyzolu do kortyzolu, a deoksykortykosteronu do kortykosteronu tym samym obniża stężenie kortyzolu i poprzez sprzężenie zwrotne zwiększa wydzielanie ACTH, który stymuluje syntezę steroidów nadnerczowych. * - niezarejestrowany w Polsce MITOTAN Działa bezpośrednio cytotoksycznie na komórki kory nadnerczy poprzez toksyczny wpływ na mitochondria. Działanie to jest selektywne, postępujące i dotyczy wyłącznie warstwy siatkowatej i pasmowatej kory nadnerczy, które odpowiadają za produkcję glikokortykosteroidów. Nie wpływa na warstwę kłębkową, produkującą aldosteron. Hamuje syntezę kortyzolu poprzez rozrywanie łańcucha cholesterolu, który jest prekursorem wszystkich hormonów steroidowych, oraz 11-β-hydroksylację – etap niezbędny podczas syntezy steroidów. Autorzy: Anna Baruch Mateusz Kamecki Wydział Lekarski Rok akademicki 2015/2016 Tarczyca wytwarza: A) Hormony wpływające na przemianę materii -Trójjodotyronina = liotyronina= T3 -Tetrajodotyronina = (lewo)tyroksyna= T4 B) Hormon biorący udział w regulacji stężenia wapnia -Kalcytonina Tyreoglobulina To glikoproteina odgrywająca główną rolę w syntezie i magazynowaniu T3 i T4. Składa się z dwóch podjednostek zawierających po 70 reszt tyrozynowych. Główne etapy syntezy JODOWANIE. Tyreocyty wychwytują i transportują jon jodkowy wbrew gradientowi stężeń do swego wnętrza. JODYZACJA. Jony jodu w tyreocytach pod wpływem peroksydazy ulegają utlenieniu do elementarnego jodu. Jod zostaje wbudowany do niejodowanej tyreoglobuliny = prowadzi to do powstania monojodozwiązków i dijodozwiązków. Procesy oksydacji z wykorzystaniem peroksydazy przekształcające monojodozwiązki i dijodozwiązki do T3 i T4. T3 i T4 magazynowane są w postaci związanej z białkami, w świetle tyreocytów. Uwalnianie T3 i T4 Tyreoglobulina ulega proteolizie lizosomalnej w wyniku czego do krwi uwalniane są T3 i T4 w stostunku 1:10. Większość zawartej we krwi T3 nie pochodzi bezpośrednio z tarczycy, lecz powstaje w tkankach obwodowych w wyniku odjodowania T4. Mechanizm działania Aktywnym metabolicznie hormonem jest T3! T3 wiąże się ze swoistym receptorem jądrowym, a następnie kompleks hormon-receptor wiąże się ze swoistymi sekwencjami DNA. Wpływa to na ekspresję genów stanowiąc ważny regulator transkrypcji i biosyntezy białek Pod wpływem T3 dochodzi do wzmożonego wytwarzania zależnej od ATP-azy pompy Na+/K+ oraz enzymów mitochondrialnych Działanie T3 w organizmie Lokalizacja Działanie Cały organizm Przemian energetycznych Zużycia O2 Tworzenie ciepła (z wyjątkiem mózgu) Lipolizy w osoczu, lipogenezy w tkance tłuszczowej i w wątrobie (fizjologicznie przeważa lipoliza) Wątroba Glikogenolizy antagonistycznie w stosunku do insuliny Glukoneogenezy Liczby receptorów LDL Serce Gęstości receptorów β1 Mięśnie W zależności od dawki: a) fizjologicznie: działa anabolicznie w stosunku do białek b) w większych dawkach nasila rozkład białek Działanie hormonów tarczycy HT (=hormony tarczycy) są potrzebne do różnicowania i rozwoju wielu tkanek, przede wszystkim OUN (tworzenie wypustek nerwowych i ich mielinizacja) Są niezbędne do prawidłowego wzrostu kości na długość Warunkują prawidłowy przebieg dojrzewania płciowego Regulacja stężenia HT Układ podwzgórze-przysadka TRH = tyreoliberyna = hormon uwalniający tyreotropinę TSH = tyreotropina pobudzanie hamowanie zwrotne Lewotyroksyna = T4 Po podaniu p.o. wchłania się w 80% (pokarm wyraźnie zmniejsza odsetek wchłoniętej tyroksyny) Stężenie we krwi wynosi 6-12 µg/100ml 0,05% występuje w postaci wolnej, pozostała występuje w postaci związanej z białkami: 60% z TBG (=globulina wiążąca tyroksynę) 30% z TBPA (=prealbumina wiążącą tyroksynę) 10% z albuminami T1/2 = 3-7 dni (w eutyrozie) Działanie terapeutyczne rozpoczyna się po 1-2 tygodniach, a utrzymuje się do 3 tygodni po przerwaniu leczenia Liotyronina = T3 Po podaniu p.o. wchłania się w 90-100% 0,5% występuje w postaci wolnej (10 razy więcej niż T4) T1/2 = 24-48h Wskazania do stosowania Leczenie substytucyjne we wszystkich rodzajach niedoczynności tarczycy (łącznie z chorobą Hashimoto) W profilaktyce nawrotu wola po strumektomii W połączeniu z lekami tyreostatycznymi przy leczeniu nadczynności tarczycy w celu zapobiegania rozwojowi jatrogennej niedoczynności tarczycy Wskazania do stosowania Lekiem z wyboru z powodu wyrównanego stężenia hormonu wskutek długiego czasu działania jest lewotyroksyna = T4 w monoterapii lub terapii łączonej z jodkami Wskazania do stosowania T3 Jeżeli konieczne jest szybkie wyrównanie niedoboru HT np. w śpiączce metabolicznej, to stosuje się leki zawierające T3 (25 µg T3 odpowiada 100 µg T4) W Polsce preparaty zawierające czyste T3 nie są dostępne, w sprzedaży znajdują się preparaty zawierające łączone T3 z T4 w proporcji 1:5 Znajduje zastosowanie w testach diagnostycznych (test hamowania wydzielania TSH i test tłumienia jodochwytności tarczycy) Działania niepożądane T3 i T4 Jeśli dawkowanie jest prawidłowe nie powinny pojawić się działania niepożądane przedawkowanie prowadzi do wystąpienia objawów nadczynności tarczycy: m.in. tachykardii, zaburzeń rytmu serca, biegunki, bólów głowy, zmniejszenia masy ciała, pobudzenia psychoruchowego, uczucia niepokoju, bezsenności, zaburzeń miesiączkowania i leukopenii rzadko mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości takie jak wysypka czy świąd Interakcje tyreomimetyków Substancja Opis Pochodne kumaryny Tyreomimetyki nasilają ich działanie oraz wydłużają czas protrombinowy Insulina i doustne leki hipoglikemizujące Tyreomimetyki osłabiają ich działanie Cholestyramina = żywice jonowymienne Cholestyramina zmniejsza lub całkowicie hamuje działanie lewotyroksyny Karbamazepina i fenytoina Nasilają metabolizm hormonów tarczycy i mogą wypierać je z połączeń z białkami w osoczu Salicylany i furosemid w dużych dawkach Mogą wypierać tyroksynę z połączeń z białkami w osoczu Interakcje tyreomimetyków Substancja Opis Estrogeny Zwiększają stężenie TBG -> w związku z tym zmniejszają stężenie wolnej tyroksyny Leki sympatykomimetyczne Tyroksyna może nasilać ich działanie TLPD Tyroksyna zwiększa reakcję organizmu na TLPD Związki zawierające glin lub żelazo Zmniejszają wchłanianie tyroksyny GKS, propylotiouracyl oraz β-blokery Hamują obwodową konwersję T4 do T3 Do tyreostatyków zaliczamy: Tioamidy β-blokery Preparaty jodu Tioamidy Najczęściej stosuje się tiamazol, wyjątkowo propylotriouracyl (wyłącznie jako lek II wyboru, z uwagi na doniesienia o przypadkach uszkodzenia wątroby) Leki te hamują syntezę hormonów tarczycy poprzez hamowanie peroksydazy (począwszy od etapu jodyzacji) Propylotiouracyl zmniejsza obwodową konwersję T4 do T3 W przypadku choroby Gravesa-Basedova tioamidy wykazują działanie immunosupresyjne Jodki i jod elementarny W dużych dawkach działają krótkotrwale jako tyreostatyki, wywołując przejściowe zmniejszenie aktywności enzymów proteolitycznych uwalniających hormony tarczycy z tyreoglobuliny. W następstwie tego zwiększa się gromadzenie hormonów tarczycy w koloidzie oraz zmniejsza się wielkość i ukrwienie wola nadczynnego. Jod promieniotwórczy 131 I T1/2 = 8 dni, ulega rozpadowi emitując promieniowanie β i γ Gromadzony w tarczycy w taki sam sposób jak jod nieradioaktywny Efekty terapeutyczne widoczne są po upływie 2 do 4 miesięcy β-blokery Stosuje się je w leczeniu uzupełniającym. Korzystny efekt występuje w razie przyspieszonej czynności serca i zaburzeń rytmu. Ma znaczenie również dla ustąpienia retrakcji powiek, drżenia rąk i wzmożonej potliwości. Najczęściej zaleca się popranolol. Uważa się, że blokowanie konwersji T4 do T3 wymieniane wśród zalet propranololu nie ma znaczenia terapeutycznego ;) Metody leczenia nadczynności tarczycy – objaśnienia do tabeli Skróty użyte w tabeli: BB – β-bloker Op – operacja tarczycy 131 I – leczenie jodem promieniotwórczym T – tioamidy (z wyboru Tiamazol) Oznaczenia kolorystyczne metod leczenia użyte w tabeli: Brak wskazań do użycia metody Metoda uzupełniająca Metoda stosowana Metoda preferowana Metoda przeciwwskazana Metody leczenia nadczynności tarczycy – objaśnienia do tabeli c.d. Skróty użyte w tabeli: a. W celu osłony przed nasileniem orbitopatii podaje się GKS p.o. b. Po leczeniu operacyjnym raka na ogół konieczne jest podanie 131 I c. Leczenie 131 I jest dopuszczalne także w razie podejrzenia nowotworu pęcherzykowego w BAC, o ile nie ma klinicznych cech złośliwości. Ryzyko raka w prawdziwym pojedynczym guzku gorącym wynosi 2% (należy go odróżnić od pojedynczego obszaru autonomii w wolu guzkowym toksycznym) d. W zależności od typu, w typie I często wskazane jest dołączenie nadchloranu sodu, w typie II stosuje się przede wszystkim GKS e. Różnicuj z tyreotoksykozą ciążową, która rzadko wymaga leczenia f. W znacznie mniejszych dawkach, w I trymestrze ciąży – można propylotiouracyl g. Tylko jeżeli wskazania do operacji wynikają z ucisku lub rozpoznania wola złośliwego Przyczyna niedoczynności tarczycy Choroba Gravesa i Basedova BB T 131 Pierwszy rzut Kolejny rzut Jawna orbitopatia tarczycowa a Ciężka orbitopatia tarczycowa (wytrzeszcz złośliwy) a Z rozpoznanym lub podejrzanym guzkiem złośliwym b Nawrót ChBG po wcześniejszym leczeniu operacyjnym Wole guzkowe toksyczne Niewielkie wole bez ucisku dróg oddechowych, łagodne Duże wole, po biopsji zmian ogniskowych - łagodne Wole z rozpoznanym lub podejrzanym guzkiem złośliwym b I Op Przyczyna niedoczynności tarczycy Pojedynczy guzek autonomiczny Nadczynność tarczycy indukowana jodem BB T 131 BAC – zmiana łagodna lub podejrzenie nowotworu pęcherzykowego bez czynników ryzyka złośliwości c Rozpoznanie raka tarczycy (bardzo rzadko) b Poamiodaronowa nadczynność tarczycy I Op d Inne przypadki Podostre Zapalenie tarczycy Ciche lub poporodowe Na początku choroby Hashimoto Nadczynność tarczycy u kobiet w ciąży e Subkliniczna nadczynność tarczycy f g Działania niepożądane tioamidów Nudności Zaburzenia węchu i smaku Reakcje alergiczne, gorączka, wysypka, świąd Niebezpieczeństwo działania mielotoksycznego: przejściowa granculocytopenia w 1-5%, małopłytkowość <1% przypadków Bóle stawów Interakcje tioamidów Jodki mogą upośledzać ich działanie (w tym środki cieniujące stosowane w radiologii) Niedobór jodu nasila działanie tioamidów Działania niepożądane jodków W przypadku przekroczenia dawki dobowej może wystąpić nadczynność tarczycy Łagodne podrażnienie błony śluzowej nosa i gardła Działania niepożądane 131 I Ryzyko rozwoju hipotyreozy po wielu latach stosowania Małe ryzyko raka tarczycy lub białaczki, czy uszkodzenia gonad Przeciwwskazania dla Ciąża Okres karmienia piersią Okres wzrostu 131 I Działania niepożądane β-blokerów na przykładzie Propranololu Bradykardia Zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo- komorowego Hipotonia Zawroty, bóle głowy Depresja, zaburzenia snu Biegunka, zaparcia, nudności, wymioty Nasilenie dolegliwości związanych z zespołem Reynaud’a Przełom tarczycowy (PT) Stan nagłego i gwałtownego załamania homeostazy ustrojowej rozwijający się na podłożu nierozpoznanej lub niedostatecznie leczonej nadczynności tarczycy i przebiegający z zaburzeniami świadomości do śpiączki włącznie, z niewydolnością serca i objawami wstrząsu oraz wysoką temperaturą ciała Rozwija się często w związku z zakażeniem lub podczas operacji, gdy chory nie został wystarczająco przygotowany Śmiertelność wynosi 30-50% Objawy prodromalne PT Bezsenność Znaczne zmniejszenie masy ciała Nasilenie drżenia mięśniowego Gorączka Nudności Wymioty Pełnoobjawowy PT Nagłe nasilenie objawów tyreotoksykozy ze strony układu krążenia (znaczna tachykardia, migotanie przedsionków, niewydolność serca aż do wstrząsu) i układu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha) Gorączka powyżej 38-40℃ Odwodnienie, często poprzedzone wzmożoną potliwością Pobudzenie, a czasem odwrotnie – wzmożona senność i apatia, a nawet śpiączka Leki w leczeniu przełomu tarczycowego 1. 2. 3. 4. 5. Leki p/tarczycowe (tiamazol) podawane i.v. (40-80 mg 3x dziennie), p.o. przez zagłębnik żołądkowy lub p.r. β-blokery (propranolol) ostrożnie i.v. 2mg w ciągu 2 minut Hydrokortyzon i.v. 50-100mg 4x dziennie Antybiotyki i.v. – zastosować przy najmniejszym podejrzeniu zakażenia Leki sedatywne i p/drgawkowe w razie potrzeby Pozostałe sposoby leczenia PT Tlen 2l/min Wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych Obniżanie temperatury ciała Profilaktyka p/zakrzepowa Intensywne leczenie choroby, która wywołała PT Plazmafereza Ogólna charakterystyka Hormon peptydowy wytwarzany przez komórki C tarczycy W warunkach fizjologicznych działa częściowo antagonistycznie w stosunku do parathormonu Hamuje uwalnianie wapnia i fosforanów z tkanki kostnej, a jednocześnie wzmaga ich wbudowywanie w tkankę kostną oraz powoduje szybkie obniżenie stężenia jonów wapnia we krwi (efekt częściowo uwarunkowany zmniejszeniem aktywności osteoklastów) Ogólna charakterystyka W nerkach wywołuje nieznaczny wzrost wydalania wapnia i fosforanów, a także sodu, potasu i magnezu Wraz z parathormonem wykazują synergistyczny, hamujący wpływ na resorpcję zwrotną fosforanów w nerkach Wykazuje działanie analgetyczne Uwalnianie kalcytoniny zależy od stężenia jonów wapnia w przestrzeni pozakomórkowej (zwiększenie stężenia wapnia powoduje zwiększenie wydzielania hormonu) Ogólna charakterystyka Po spożyciu pokarmu uwalnianie kalcytoniny jest pobudzane przez hormony przewodu pokarmowego np. gastrynę Zastosowania terapeutyczne kalcytoniny Ciężka hiperkalcemia Choroba Pageta Drugie i trzecie stadium zespołu Sudecka Dolegliwości bólowe spowodowane osteoporozą lub przerzutami do kości Objawowe leczenie osteolizy spowodowanej chorobą nowotworową Charakterystyka choroby Schorzenie kości uwarunkowane zaburzeniami przebudowy tkanki kostnej, które prowadzi do uogólnionego lub rzadziej miejscowego zmniejszenia masy kostnej przypadającej na jednostkę objętości (gęstość mineralna) oraz do zaburzenia mikroarchitektury tkanki kostnej W wyniku tego często dochodzi do złamań kości, przede wszystkim kręgów, szyjki kości udowej, oraz kości przedramienia Charakterystyka choroby Jest najczęstszym zaburzeniem kości. W Polsce choruje na nią 2-3 milionów osób, w tym 80% stanowią kobiety. Rodzaje osteoporozy a) pierwotna b) wtórna Osteoporoza pierwotna Bardzo rzadko pojawiająca się jako osteoporoza młodzieńcza, rozwija się w okresie dojrzewania i ustępuje spontanicznie, jej przyczyna nie jest znana. Wynikająca z zaniku czynności jajników i spadku stężenia estrogenów we krwi powoduje w następstwie zmniejszenie wydzielania kalcytoniny i uwrażliwienie osteoklastów na parathormon – osteoporoza pomenopauzalna Osteoporoza starcza – masa kostna istoty gąbczastej i istoty zbitej zmniejsza się w takim samym stopniu Osteoporoza wtórna Stanowi tylko około 5% zachorowań Jest spowodowana m.in. przez zaburzenia endokrynologiczne (hiperkortyzolemię, hipertyreozę), unieruchomienie, przyjmowanie GKS lub cytostatyków oraz niedożywienie W odróżnieniu od osteoporozy pierwotnej, osteoporoza wtórna jest stwierdzana częściej u mężczyzn Leczenie osteoporozy Zwalczanie lub unikanie modyfikowalnych czynników ryzyka osteoporozy. Zapewnienie optymalnego stężenia 25-OH-D w surowicy i zalecanej podaży wapnia w diecie Stosowanie leków p/resorpcyjnych lub stymulujących tworzenie tkanki kostnej Zapobieganie upadkom Ćwiczenia fizyczne, rehabilitacja Walka z bólem i poprawa komfortu życia Odżywianie Optymalne leczenie wymaga przyjmowania wapnia i witaminy D w odpowiednich ilościach Najlepszym źródłem wapnia (zalecane 1g/dzień) i fosforu w diecie jest mleko i jego przetwory Odpowiednie spożycie białka (1-2 g/kg m.c.), potasu i magnezu Należy ograniczać pokarmy, które zmniejszają wchłanianie wapnia m.in. szpinak, jarzyny zawierające kwas szczawiowy, duże ilości ziaren zbóż (otręby pszenne), prawdopodobnie herbatę ze względu na zawarte w niej taniny Leczenie farmakologiczne Wapń. W postaci węglanu wapnia p.o. razem z posiłkami 1-1,4 g/dzień 2. Witamina D. U dorosłych bez niedoboru stosuje się w dawce 800-2000 I.U/dzień 3. Bisfosfoniany. Łączą się z hydroksyapatytami kości tworząc wiązania oporne na hydrolizę enzymatyczną, dzięki czemu ulega zahamowaniu resorpcja tkanki kostnej. Podawane p.o. są lekami z wyboru w leczeniu osteoporozy pierwotnej u kobiet po menopauzie, u mężczyzn, i osteoporozy związanej ze stosowaniem GKS. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia i witaminy D. 1. Leczenie farmakologiczne 4. Ranelinian strontu. Hamuje resorpcje i prawdopodobnie pobudza tworzenie kości. Stosowany p.o. w dawce 2g/dzień (z wapniem i witaminą D), zmniejsza ryzyko złamań kręgów i innych kości 5. Denosumab. Ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko RANKL i zapobiegające aktywacji receptora RANK na powierzchni osteoklastów i prekursorów osteoklastów. 6. Teryparatyd. Rekombinowany fragment cząsteczki parathormonu, wykazuje jego aktywność, pobudza tworzenie kości poprzez wpływ na osteoblasty. Zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach, zwrotne wchłanianie wapnia w cewkach nerkowych. Zwiększa wydalanie fosforanów. Zwiększa grubość warstwy korowej i średnicę beleczek kostnych. Stosowany we wstrzyknięciach s.c. Leczenie farmakologiczne 7. Kalcytonina łososiowa. Hamuje resorpcję kości, ale zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, przez co obecnie nie zaleca się jej stosowania. Krótkotrwale stosowana po złamaniach w celu wykorzystania jej efektu p/bólowego. 8. Raloksyfen. Selektywny modulator receptora estrogenowego. Wywiera działanie antagonistyczne na ten receptor (w gruczole piersiowym i błonie śluzowej macicy), zaś w tkance kostnej agonistyczne. Zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi. 9. Hormonalna terapia zastępcza (opisana dalej) Estrogeny 1. Estradiol – najbardziej aktywny hormon 2. Estron 3. Estriol Synteza estrogenów Zachodzi w komórkach osłonki i komórkach ziarnistych jajników. Pod wpływem LH (=hormonu luteinizującego, lutropiny) komórki osłonki nabłonka pęcherzykowego syntetyzują testosteron, który w pobliskich komórkach ziarnistych pod wpływem FSH (folitropiny) zostaje przekształcony w estradiol U kobiet w wieku rozrodczym dziennie wydzielane jest 25-100 µg estrogenów (zależnie od fazy cyklu). Po menopauzie ta ilość zmniejsza się do 5-10 µg dziennie. Synteza estrogenów Estradiol zostaje przekształcony do słabiej działających estronu i estriolu Działanie estrogenów Estrogeny (przede wszystkim estradiol) są czynnikami wzrostowymi, które działają głównie na narządy płciowe Pobudzają wzrost żeńskich narządów płciowych Determinują żeńskie drugorzędowe cechy płciowe Zwiększają podskórne magazynowanie tłuszczu (kobieca sylwetka) Zwiększają ilość receptorów dla progesteronu (umożliwiają w ten sposób działanie gestagenów) Działanie estrogenów Estrogeny wraz z gestagenami wywołują cykliczne zmiany błony śluzowej macicy oraz zmiany lepkości wydzieliny szyjkowej Wpływają na procesy przemiany materii zachodzące w: wątrobie - wzmożona synteza białek osocza, HDL, czynników krzepnięcia VII, VIII, X, XII, fibrynogenu, białek C i S, antytrombiny, LDL jelitach - wchłanianie wapnia tkance kostnej - wbudowanie wapnia do kości, nasilają wzrost kości oraz zarastanie chrząstek przynasadowych Hamują proliferację sebocytów Obniżają opór naczyń obwodowych ( syntezy NO) Działanie estrogenów Estrogeny w dużych dawkach zatrzymują w organizmie NaCl i wodę Nasilają syntezę receptorów serotoninowych Wykazują działanie pobudzające Ważne! Estrogeny podlegają efektowi pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym ich dostępność biologiczna wynosi tylko około 5 do 7 %! Mechanizm działania receptorowego Działają za pośrednictwem receptorów wewnątrzkomórkowych. Głównymi podtypami receptorów są ERα i ERβ, które są aktywowanymi ligandem czynnikami transkrypcyjnymi ERα występuje przede wszystkim w macicy, jajnikach, gruczołach sutkowych i podwzgórzu ERβ występuje w jajnikach i tkance kostnej, (gruczoł krokowy, płuca, naczynia i mózg) Mechanizm działania receptorowego Jeżeli w danej komórce występuje zarówno ERα jak i ERβ, to ERβ hamuje działanie większość efektów wywoływanych przez Erα Estrogeny mogą wywierać wpływ na komórkę za pomocą trzech głównych mechanizmów: przez bezpośredni wpływ na ekspresję genów za pomocą jądrowych receptorów estrogenowych przez pośredni wpływ na ekspresję genów za pomocą jądrowych receptorów estrogenowych przez oddziaływanie na receptory estrogenowe obecne w rejonie błony komórkowej Środki terapeutyczne zawierające estrogeny Estrogeny o działaniu nieswoistym narządowo: a) Ludzkie estrogeny (estradiol i estriol) b) Estry estradiolu c) Etynyloestradiol d) Koniugowane estrogeny wyizolowane z moczu klaczy (koński estrogen; siarczan estronu ekwilin i dihydroekwilin) Siła działania estrogenów Estron – działa słabiej niż estradiol Etynyloestradiol – działa silniej niż estradiol (na ośrodkowe receptory, dzięki czemu skutecznie hamuje uwalnianie gonadotropin) Wskazania do stosowania estrogenów Hipoplazja macicy i jej następstwa Niedobór estrogenów spowodowany niewydolnością jajników, przede wszystkim po ich chirurgicznym usunięciu lub kastracji radiologicznej oraz podczas klimakterium lub w okresie pomenopauzalnym Pierwotny i wtórny brak miesiączki (w połączeniu z gestagenami) Pierwotne hamowanie laktacji i wtórne zmniejszanie laktacji Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM) Różnią się od uprzednio wymienionych leków, tym że wywołują jedynie część działania estrogenowego jednocześnie hamując inne efekty np. raloksyfen, wspominany już przy leczeniu osteoporozy, dość selektywnie hamuje resorpcję tkanki kostnej oraz tamoksyfen stosowany jako terapia adjuwantowa po terapii podstawowej w raku sutka Tybolon To pochodna 19-nortestosteronu Jest przekształcany do metabolitów wykazujących działanie estrogenowe, gestagenowe i androgenne np. 3-hydroksytybolon hamuje resorpcję kości, natomiast w przeciwieństwie do estrogenów nie powoduje wzrostu gruczołów sutkowych Wskazany w zespole niedoboru estrogenów w okresie pomenopauzalnym Antyestrogeny Substancje, które znoszą działanie estrogenów Są zazwyczaj częściowymi antagonistami Do tej grupy należy np. klomifen, który powoduje wzmożone uwalnianie gonadoliberyny i w wyniku tego zwiększone wydzielanie gonadotropin → u kobiet z cyklami bezowulacyjnymi może to pozwolić na wywołanie owulacji, z tego powodu jest stosowany w czynnościowej niepłodności żeńskiej będącej następstwem dysfunkcji podwzgórzowo-przysadkowej z niewydolnością lutealną Antyestrogeny Czystym antyestrogenem, który wykorzystuje się w terapii raka sutka jest fulwestrant. W leczeniu raka sutka stosowane są także inhibitory aromatazy, które zmniejszają stężenie estrogenów. Fitoestrogeny Związki organiczne zawarte w roślinach działające w organizmie ludzkim na podobieństwo estrogenów Siłę ich działania ocenia się na 1 do 2‰ estradiolu Działają na zasadzie wiązania się z receptorem estrogenowym ER, niektóre można również zakwalifikować do SERM. Jednak występujące w roślinach substancje czynne nie zostały dokładnie opisane, a ich składniki są intensywnie metabolizowane w świetle jelita oraz w wątrobie Skuteczność pozostaje mocno dyskusyjna Progesteron Jedyny czynny fizjologicznie gestagen Syntetyzowany w jajnikach, a poza tym z cholesterolu w łożysku, korze nadnerczy i jądrach Odgrywa ważną rolę jako substancja pośrednia w syntezie hormonów kory nadnerczy Głównymi źródłami progesteronu we krwi są ciałko żółte oraz łożysko W drugiej połowie cyklu ciałko żółte wydziela około 20 mg dziennie, zaś podczas ciąży aż do 250 mg dziennie Progesteron Po podaniu doustnym działa słabo z powodu efektu pierwszego przejścia, jego dostępność biologiczna wynosi 10%, zaś okres półtrwania wynosi ok. 5 minut Działanie progesteronu Jest aktywny tylko u kobiet. Zmniejsza ilość receptorów dla estrogenów Hamuje zależną od estrogenów proliferację błony śluzowej macicy i pobudza przemianę wydzielniczą endometrium Zwiększa lepkość śluzu szyjkowego Hamuje owulację przez hamowanie uwalniania LH w przysadce Pobudza tworzenie gruczołów w sutkach Działanie progesteronu Podnosi spoczynkową temperaturę ciała o około 0,5 °C Jako tzw. hormon ciążowy jest niezbędny do utrzymania ciąży (hamuje kurczliwość macicy i krwawienia miesiączkowe) Wzmaga działanie estrogenów na układ szkieletowy W dużych dawkach działa katabolicznie Mechanizm działania progesteronu Podobnie jak inne hormony steroidowe wzmaga ekspresję genów docelowych Łączy się z dwoma podtypami receptorów – A i B Środki terapeutyczne zawierające gestageny Podobnie jak estradiol progesteron po podaniu pozajelitowym działa krótko, zaś po podaniu doustnym wywołuje niewielkie działanie ze względu na efekt pierwszego przejścia, z tego powodu stworzono pochodne progesteronu, które mogą być wykorzystywane jako leki. Przedłużenie dzialania uzyskuje się dzięki hydroksylacji w pozycji 17 Pochodne 17α-hydroksyprogesteronu to m.in.: octan megestrolu, octan chlormadinonu oraz octan cyproteronu Środki terapeutyczne zawierające gestageny Otrzymuje się je również przez wprowadzenie grup etylenowych przy C17 testosteronu lub 19-nortestosteronu. W wyniku tego powstają związki wykazujące głownie właściwości gestagenów ale często także działanie androgenowe. Należą do nich m.in.: noretysteron, norgestrel czy lewonorgestrel Działania dodatkowe gestagenów Gestagen Działanie antyestrogenowe Działanie androgenowe Działanie antyandrogenowe Działanie antymineralokortykosteroido we Progesteron + - (+) + Octan medroksyprogesteronu + (+) - - Octan chlormadinonu + - + - Octan noretysteronu + + - - Dydrogesteron + - - (+) Legenda: + dodatkowe działanie (+) słabe dodatkowe działanie – brak dodatkowego działania Działania dodatkowe gestagenów Gestagen Działanie antyestrogenowe Działanie androgenowe Działanie antyandrogenowe Działanie antymineralokortykosteroido we Medrogeston + - - - Etonogestrel + + - - Lewonorgestrel + + - - Dienogest + - + - Drospirenon + - + + Legenda: + dodatkowe działanie (+) słabe dodatkowe działanie – brak dodatkowego działania Wskazania dla stosowania gestagenów Antykoncepcja Hormonalna terapia zastępcza w okresie pomenopauzalnym Hamowanie poporodowych krwawień Ponad to zaburzenia miesiączkowania, endometrioza, zaawansowane postaci raka macicy, sutka i nerek; można go wykorzystać również do hamowania miesiączkowania u kobiet uprawiających sport Antygestageny Hamują prawidłowy cykl rozwojowy błony śluzowej macicy Jedynym dostępnym obecnie preparatem jest Mifepriston Podanie w pierwszych tygodniach ciąży prowadzi u większości kobiet do poronienia, dlatego jest wykorzystywany jako środek poronny do 49 dnia ciąży Selektywne modulatory receptorów progesteronowych (SPRM) Pochodna mifepristonu – octan ulipristalu Jego działanie związane jest ze spowolnieniem lub przyspieszeniem owulacji, a także powstrzymaniem zagnieżdżenia się zapłodnionej komórki jajowej z tego powodu znalazł swoje zastosowanie w tzw. antykoncepcji ratunkowej w ciągu pierwszych 5 dni od odbycia stosunku płciowego bez zabezpieczenia Metoda jednofazowa Przyjmowanie przez 21 dni połączenia estrogenu z gestagenem, po czym następuje 7 dni przerwy Mniej więcej 3-4 dni po odstawieniu preparatu następuje krwawienie z odstawienia, którego nie należy mylić z fizjologiczną miesiączką Polecane są preparaty zawierające małe dawki estrogenów, tzw. mikropigułki (<50 µg estrogenów) Metoda jednofazowa – mechanizm działania Hamuje owulację w wyniku efektu przeciwgonadotropowego Jeżeli mimo jej stosowania dojdzie do owulacji, to zapobiega zagnieżdżeniu się zapłodnionej komórki jajowej (nie dochodzi do pełnego wydzielniczego przekształcenia się endometrium) Hamuje zdolność penetracji plemników w wyniku zwiększenia lepkości śluzu Metoda dwufazowa W pierwszej fazie cyklu podaje się tylko estrogeny lub estrogeny z małą dawką gestagenu.* W drugiej fazie cyklu podaje się typowe połączenie estrogenu z gestagenem *W pierwszym przypadku mówi się o preparatach sekwencyjnych, a w drugim przypadku te preparaty są nazywane dwustopniowymi Metoda sekwencyjna – mechanizm działania Polega głównie na hamowaniu owulacji Nie wpływa na śluz szyjkowy, nie są więc tak skuteczne jak klasyczne preparaty złożone Metoda trójfazowa Preparaty są dostosowane do cyklu miesiączkowego (jeszcze bardziej niż w metodzie dwufazowej) Odpowiednio do zmiany stężenia hormonów w przebiegu cyklu tabletki przeznaczone do stosowania w czasie pierwszych 6 dniu po rozpoczęciu krwawienia zawierają małą dawkę estrogenu i gestagenu, a przeznaczone do stosowania w czasie następnych 5 dni większą dawkę estrogenu i gestagenu, natomiast w okresie pozostałych 10 dni dawki estrogenu są zmniejszone do wartości początkowej i ponownie jest zwiększona dawka gestagenu Metoda trójfazowa Preparaty są dostosowane do cyklu miesiączkowego (jeszcze bardziej niż w metodzie dwufazowej) Skuteczność działania dwu- i trójfazowych środków Jest podobna do skuteczności działania preparatów jednofazowych, dotyczy to również gestagenów podawanych pozajelitowo oraz doustnie w dużych dawkach System transdermalny Plastry zawierające etynyloestradiol i norelgestromil, które dziennie uwalniają ilość hormonów zabezpieczającą przed zajściem w ciążę Plastry zmienia się co 7 dni, a po 21 dniach stosowania następuje 7 dni przerwy Skuteczność jest porównywalna z preparatami doustnymi System transdermalny Pierścień dopochwowy Zawierający etynyloestradiol i etonogestrel Pierścień należy założyć przed upływem 5. dnia cyklu miesiączkowego i pozostawić w pochwie na 21 dni Uwalniana ilość hormonu jest wystarczająca przy stabilnych cyklach miesiączkowych Preparaty gestagenowe Podaje się tylko gestagen w małych dawkach w sposób ciągły, przez cały cykl (są to tzw. minipigułki) W postaci tzw. zastrzyku trzymiesięcznego podaje się octan medoksyprogesteronu lub enantan noretysteronu i.m. co 3 miesiące Implanty podskórne zawierające etonogestrel uwalniają substancję czynną zapewniając ochronę antykoncepcyjną przez 3 lata Minipigułki – mechanizm działania Polega głównie na zwiększeniu lepkości śluzu szyjkowego Nie hamują owulacji, w wyniku tego wskaźnik nieskuteczności jest znacznie wyższy niż dla preparatów jedno- i dwufazowych Antykoncepcja wewnątrzmaciczna Spirala wewnątrzmaciczna zawierająca gestageny, które uwalniają przez dłuższy okres małe ilości hormonów Niektóre spirale zawierają lewonorgestrel, który zgodnie z nowymi danymi charakteryzuje się znacznym ryzykiem niektórych powikłań Mechanizm działania antykoncepcji wewnątrzmacicznej Zapobiegają zapłodnieniu przez zagęszczenie śluzu szyjkowego, a ponad to zaburzają strukturę endometrium Działają miejscowo, ich skuteczność jest duża Środki postkoitalne Są to metody antykoncepcyjne po stosunku płciowym, czyli tzw. pigułka „po”, polegające na tym, że w ciągu 5 dni po stosunku należy przyjąć 30 mg octan ulipristalu Metoda ta nie może być stosowana jako rutynowa antykoncepcja Środki postkoitalne – mechanizm działania Hamują owulacje i zagnieżdżenie jaja płodowego Wskaźnik nieskuteczności wynosi 3% Wskaźnik Pearla Oznacza liczbę ciąż (odsetek niepowodzeń) wśród stu kobiet stosujących daną metodę antykoncepcyjną w ciągu 1 roku "Typowe stosowanie" oznacza, że metoda nie zawsze była stosowana prawidłowo lub nie podczas wszystkich stosunków (np. zapomniana pigułka prowadząca do zapłodnienia) lub była stosowane prawidłowo, ale mimo to zawiodła "Idealne stosowanie" oznacza, że metoda zawsze była stosowana prawidłowo i podczas każdego stosunku, a pomimo to zawiodła (np. pojawiająca się ciąża choć tabletka antykoncepcyjna była prawidłowo stosowana) Metoda Wskaźnik Pearla dla „typowego stosowania” Wskaźnik Pearla dla „idealnego stosowania” Prezerwatywa męska 1 14 3 Diafragma 2 20 6 Gąbka dopochwowa (u nierodzącej uprzednio)3 20 9 Gąbka dopochwowa (u rodzącej uprzednio)3 40 20 Kapturek naszyjkowy (u nierodzącej uprzednio)2 20 9 Kapturek naszyjkowy (u rodzącej uprzednio)2 40 26 Prezerwatywa kobieca 21 5 Chemiczne: (pianki, żele, globulki) 26 6 Stosunek przerywany 19 4 Naturalne Metody Planowania Rodziny (kalendarzyk, termiczna, objawowa) 25 1-9 Bez stosowania antykoncepcji 85 85 Mechaniczne: Metody naturalne: Metoda Wskaźnik Pearla dla „typowego stosowania” Wskaźnik Pearla dla „idealnego stosowania” Sterylizacja męska 0.15 0.10 Sterylizacja kobieca 0.5 0.5 0.09 0.09 0.3 0.3 Tabletki antykoncepcyjne (Estrogen/Progesteron) 5 0.1 Minipigułki (Cerazette) 5 0.5 0.8 0.6 2 1.5 Sterylizacja: Antykoncepcja hormonalna: Implanty (Norplant) Iniekcje hormonalne (Depo-Provera) Wkładki wewnątrzmaciczne (IUDs): Copper T Progesterone T Na podstawie: Pregnancy Rates for Birth Control Methods by FDA 1 Używane bez dodatków środków plemnikobójczych Używane w połączeniu ze środkami plemnikobójczymi 3 Zawiera środki plemnikobójcze 2 Porównanie środków antykoncepcyjnych Metoda Zalety Ważne działania niepożądane Skuteczność jest zmniejszania przez… Uwagi Doustne środki antykoncepcyjne; szczególnie < 50µg etynyloestradiolu (mikropigułki) Odwracalne, pewne (wskaźnik Pearla 0.10.9), dobra kontrola cyklu Często zakrzepica, szczególnie przy nadciśnieniu i paleniu tytoniu (ryzyko bardzo wzrasta przy 50 µg etynyloestradiolu) Induktory enzymatyczne np. karbamazepinę, fenobarbital, primidon, fenytoinę, ryfampicynę, wyciąg z dziurawca, także cholestyraminę, penicyliny o szerokim zakresie i tetracykliny Przeciwwskazane przy chorobach sercowonaczyniowych oraz ich czynnikach ryzyka, a także raku sutka przed mniej niż 5 laty Plastry hormonalne Stałe niskie stężenie hormonów, zmieniane co tydzień, dobra kontrola cyklu (wskaźnik Pearla 0.9) Często zakrzepica, podrażnienie skóry przez plaster Jak mikropigułka poza penicylinami o szerokim zakresie Jak mikropigułka Porównanie środków antykoncepcyjnych Metoda Zalety Ważne działania niepożądane Skuteczność jest zmniejszania przez… Uwagi Pierścień dopochwowy Zakładany raz w miesiącu, jak mikropigułka dobra kontrola cyklu (wskaźnik Pearla 0.65) Często zakrzepica, trądzik Jak mikropigułka poza penicylinami i tetracyklinami Jak mikropigułka Minipigułki Małe dawki gestagenów; może być stosowana przy karmieniu piersią i przy przeciwwskazaniach dla estrogenów Ryzyko zakrzepicy nieznacznie podwyższone, zła kontrola cyklu Ograniczona skuteczność (wskaźnik Pearla 0.5-3), szczególnie gdy błąd czasu podania >3h Szczególnie dla kobiet nietolerujących estrogenów Porównanie środków antykoncepcyjnych Metoda Zalety Ważne działania niepożądane Skuteczność jest zmniejszania przez… Uwagi Gestageny (duże dawki) Odwracalne i pewne (wskaźnik Pearla 0.14); można stosować w czasie karmienia piersią Zwiększone ryzyko zakrzepicy, zaburzenia krwawienia, trądzik - - Gestageny w formie depot (zastrzyki trzymiesięczne) Zapobiegają ciąży przez 3 miesiące (wskaźnik Pearla 0.88), brak problemów z przestrzeganiem zaleceń, brak miesiączki i związanych z nią dolegliwości Nie zwiększają ryzyka zakrzepicy, spadek gęstości mineralnej kości przy octanie medroksyprogestero nu - Alternatywnie, gdy nie jest możliwe stosowanie innych metod Porównanie środków antykoncepcyjnych Metoda Zalety Ważne działania niepożądane Skuteczność jest zmniejszania przez… Uwagi Hormonalne implanty podskórne Pewna ochrona przez 3 lata (wskaźnik Pearla <0.1) Zwiększone ryzyko zakrzepicy, często krwawienia śródcykliczne, trądzik - - Spirala hormonalna Odwracalna, pewna ochrona przez 5 lat (wskaźnik Pearla 0.16) Ryzyko zakrzepicy nieznacznie podwyższone, krwawienia śródcykliczne - Zwiększone ryzyko raka sutka, ciąży ektopowej Porównanie środków antykoncepcyjnych Metoda Zalety Ważne działania niepożądane Skuteczność jest zmniejszania przez… Uwagi Spirala zawierająca miedź Ochrona przez 5 lat bez zaburzania czynności układu hormonalnego (wskaźnik Pearla 0.9-3) Upławy, zapalenie przydatków, endometrioza, obfite miesiączki - Tylko czasowo, gdy niemożliwe jest stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych Pigułka po stosunku (octan ulipristalu) Skuteczna po współżyciu bez zabezpieczeń w ciągu następnych 120 godzin Często nudności, wymioty, zaburzenia cyklu, krwawienia śródcykliczne Induktory CYP3A4 i leki podwyższające wartość pH soku żołądkowego Przeciwwskazana przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby i w ciężkich postaciach astmy Przeciwwskazania do stosowania antykoncepcji hormonalnej Odnotowana w wywiadzie rodzinnym zakrzepica (w przypadku preparatów zawierające gestageny w monoterapii, dotyczy tylko niedawnej zakrzepicy) Zapalne zwyrodnieniowe choroby naczyń Ciężkie zaburzenia wątroby Estrogeny nie powinny być stosowane w okresie karmienia piersią Definicja Terapia suplementująca hormony płciowe w okresie perimenopauzy u kobiet. Korzyści HTZ Zmniejsza nasilenie zaburzeń wazomotorycznych („uderzenia gorąca”) Zmniejsza objawy psychiczne i objawy atroficzne w układzie moczowo-płciowym Zapobiega resorpcji tkanki kostnej i osteoporozie Zagrożenia HTZ Powikłania sercowo-naczyniowe a zwłaszcza udary mózgu i choroba niedokrwienna serca oraz zatorowość płucna występują istotnie częściej u kobiet przyjmujących estrogen łącznie z gestagenem, dlatego estrogeny powinny być podawane w jak najmniejszych dawkach Monoterapia z użyciem estrogenu zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe w mniejszym stopniu, ale zwiększa ryzyko raka macicy w większym stopniu niż terapia łączona estrogenu z gestagenem, dlatego monoterapia estrogenem jest zalecana tylko u kobiet po histerektomii Zagrożenia HTZ Terapia skojarzona estrogenu z gestagenem zwiększa ryzyko raka piersi Źródła prezentacji Interna Szczeklika - Podręcznik chorób wewnętrznych 2015, pod red. Piotra Gajewskiego. Wyd. 7. Kraków: Medycyna Praktyczna 2015 Farmakologia i toksykologia Mutschlera IV wydanie 2015, pod red. Marka Droździka, Ivana Kocić, Dariusza Pawlaka. Wyd. 4. Wrocław: MedPharm 2015 Aplikacja eMPendium Obrazki: http://wikipedia.pl//; Internet Dziękujemy za uwagę!
