Leki biologiczne

Co powinniśmy wiedzieć o „lekach biopodobnych”
What should we know about „biosimilars”
Paweł Grieb
Zakład Farmakologii Doświadczalnej
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej
im. M Mossakowskiego PAN
Zasadnicze nieporozumienie:
Czy lek biologiczny i lek biopodobny to tak,
jak czekolada i wyrób czekoladopodobny
albo ser i produkt seropodobny?
?
=
Prawda jest taka:
Leki biopodobne są lekami biologicznymi
Ze względu na wymogi rejestracyjne leki biologiczne dzielą
się na:
Leki biologiczne innowacyjne
Leki biologiczne biopodobne
Dlaczego, jak i po co doszło do ustanowienia tej nowej
drogi rejestracji leków biologicznych?
Pierwszymi lekami biologicznymi były wyodrębnione z tkanek zwierzęcych
insulina i heparyna, odkryte na na początku XX wieku…
…które wpierw były produkowane
w Toronto, w uniwersyteckim
Laboratory Connaught…
… i produkcję wkrótce przeniesiono do firm…
Leki biologiczne (Biologicals):
Definicja – 4 atrybuty:
• substancje czynne to organiczne polimery lub agregaty
makromolekularne o MW > 1.000 Da (najczęściej peptydy, białka,
przeciwciała, ale także polisacharydy)
• przy obecnym stanie techniki wytwarzane tylko przez żywe
komórki
• podawane parenteralnie (iniekcyjnie) [z bardzo nielicznymi
wyjątkami]
• działają na organizm za pośrednictwem procesów rozpoznawania
molekularnego
Leki biologiczne
Tworzą continuum o wzrastającym stopniu komplikacji:
Insulina
(51aa, 5,8kD)
….
szczepionki
(np. z rekombinowanymi
wirusami)
Erytropoetyna
(165aa, ~34kD)
Komórki stosowane
w celach leczniczych
(nawet własne)
Przeciwciało
(~165kDa)
….
Leki biologiczne
naturalne
- Insulina (wieprzowa, wołowa)
- Heparyna wieprzowa
- Interferony (alfa, beta)
z ludzkich limfocytów
- Streptokinaza (bakteryjna)
…..
Ochrona patentowa
obejmować może jedynie
sposób wyodrębniania
zmienione/wytworzone
przez człowieka
- Heparyny niskocząsteczkowe
(depolimeryzowane)
- Białka rekombionowane (produkowane
przez bakterie, grzyby, komórki
owadów, itp. – po wprowadzeniu
do nich transgenu)
- naturalne (np. insulina, erytropoetyna,
GM-CSF, albumina, itp.)
- zmienione/zaprojektowane
(np. darbopoetyna, analogi insulin,
białka fuzyjne, itp.)
- przeciwciała monoklonalne
Objęte ochroną patentową
ROZWÓJ KAŻDEGO NOWEGO LEKU jest obecnie procesem bardzo długim…
… i bardzo, bardzo kosztownym!
Wydatki [mln USD]
1 200
802
231
54
1976
1987
2001
2012
… przy czym większość kosztów generują badania kliniczne
Obecnie wg niektórych ocen koszt wprowadzenia nowego leku do obrotu
wynosi już średnio 1,6 USD!
Niezbędnym atrybutem substancji która ma stać się
lekiem innowacyjnym jest ochrona patentowa jej wzoru
chemicznego, sposobu wytwarzania i/lub zastosowania w
lecznictwie, która trwa lat 20 od daty pierwszeństwa.
W okresie wyłączności chronionej patentem cena leku
innowacyjnego jest wysoka, gdyż jego sprzedaż musi
zwrócić producentowi koszty rozwoju leku.
W okresie objętym ochroną patentową nie ma związku
pomiędzy kosztami wytwarzana leku innowacyjnego a jego
ceną na rynku.
Cenę leku innowacyjnego ogranicza jedynie zdolność/chęć
płatnika (ubezpieczyciela publicznego lub prywatnego).
Dopiero po zakończeniu okresu ochrony patentowej
konkurencyjni producenci mogą wytwarzać kopie tego leku.
Kiedy wygasa ochrona patentowa leku innowacyjnego,
możliwa staje się produkcja i sprzedaż leków generycznych
(odtwórczych).
LEK GENERYCZNY jest odpowiednikiem leku oryginalnego,
posiada:
• taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych
• taką samą postać farmaceutyczną
• równoważność biologiczną wobec oryginalnego produktu
leczniczego (potwierdzoną, jeżeli to niezbędne, badaniami
biorównoważności)
Przy rejestracji generycznych odpowiedników leków syntetycznych
(niskocząsteczkowych) nie trzeba powtarzać badań przedklinicznych
i klinicznych badań, ponieważ leki te zawierają dobrze zdefiniowane,
znane i bezpieczne substancje.
Również ze względów etycznych nie powtarza się badań
skuteczności leczniczej tych samych substancji na pacjentach.
Koniec ochrony patentowej: lek innowacyjny -> lek referecyjny
– zyski producenta i koszty konsumentów idą w dół
Leki generyczne są źródłem wielkich oszczędności
w systemach sużby zdrowia.
Wg danych EGA (European Generic Medicines Association):
- Lek generyczny jest tańszy od innowacyjnego (o 20% do 90%)
- Ilościowo sprzedaż leków generycznych to 50% całkowitej
sprzedaży leków
- Ale wartościowo pochłania ona tylko 10% wydatków na leki
- W Unii Europejskiej używanie generyków przynosi oszczędności
oceniane na 35 Euro rocznie
- Zaoszczędzone środki mogą być przeznaczane na inne cele, w tym
na zakup leków innowacyjnych
Mimo postępu technik analitycznych metodologia „leków generycznych”
nie może być zastosowana do leków biologicznych:
po pierwsze - gdyż niecałkowicie wiemy w jaki sposób szczegóły struktury
leku biologicznego (np. konformacja białka) determinują jego własności
terapeutyczne (farmakokinetykę, farmakodynamikę);
po drugie - gdyż niecałkowicie wiemy, w jak sposób atrybuty jakościowe
leku biologicznego (np. izoformy, zanieczyszczenia, agregaty)
determinują jego własności terapeutyczne (skuteczność i bezpieczeństwo)
oraz trwałość
Czy to oznacza, że leki biologiczne muszą być rejestrowane jako leki
innowacyjne nawet wtedy, kiedy nie są „nowe”?
Koncepcja „produktu definiowanego przez proces” obowiązywała
do połowy pierwszej dekady bieżącego stulecia.
Główny argument za:
- znane bezpieczeństwo i skuteczność leku biologicznego
mimo niepełnego rozumienia związku pomiędzy jego
atrybutami nieklinicznymi a klinicznymi
Główny argument przeciw:
- gdy proces produkcji leku biologicznego ulega zmianie,
to jego właściwości kliniczne też mogą ulec zmianie
– ale zwykle nie wymaga się wykonania porównawczych
badań klinicznych, bo lek biologiczny przed zmianą
i po zmianie procesu produkcji są do siebie „biologicznie
podobne” („biosimilar”)
Po wielu dyskusjach opracowano i wprowadzono w życie w Unii
Europejskiej w 2005 roku przepis stanowiący rozwiązanie tego problemu:
Wytyczną o lekach biopodobnych (bionastępczych) [ang. Biosimilar drugs]
Zgodnie z tą wytyczną producent ubiegający się o rejestrację leku
biologicznego będącego wariantem leku biologicznego innowacyjnego
obecnego już na rynku ma do wyboru dwie drogi:
- przedłożyć wyniki pełnych badań
przedklinicznych i klinicznych
tak jak dla leku innowacyjnego
(tzw. Stand-alone application)
lub
-przedłożyć wyniki badań porównawczych
(chemicznych i farmaceutycznych)
oraz badań klinicznych (skróconych)
wykazujące biopodobieństwo swojego leku
i leku innowacyjnego
Wymagania dot. dokumentacji leku biopodobnego,
czyli – na czym polega skrót?
Charakterystyka fizykochemiczna
i biologiczna (jakość leku)
Wymagania jak dla leku innowacyjnego
+ porównanie z lekiem referencyjnym
Badania przedkliniczne
Skrócone badania in vitro i in vivo,
ale wymagane porównanie
Badania kliniczne
z lekiem referencyjnym
Skrócony program badań,
wymagane porównanie z lekiem referencyjnym
farmakokinetyki oraz skuteczności
(oddzielnie dla każdego mechanizmu działania)
Farmakowigilancja
Plan monitorowania skuteczności
i bezpieczeństwa stosowania leku
- Leki „biopodobne” (biosimilars) są w takim samym stopniu lekami
biologicznymi jak leki biologiczne „referencyjne”
- Pod kilkoma względami leki biologiczne „biopodobne” różnią się
jednak od leków biologicznych „referencyjnych”:
(a). ponieważ zostały opracowane później – mogą (choć nie muszą)
być wytwarzane nowocześniejszymi technikami
(b). przy rejestracji zwracano szczególną uwagę na jakość, wymagając
przedstawienia wyników badań porównawczych z lekiem
referencyjnym
(c) lek biologiczny biopodobny i odpowiadający mu lek biologiczny
referencyjny są do siebie „najbardziej podobne” w czasie
wykonywania badań porównawczych – lecz po rejestracji
każdy z nich „żyje swoim własnym życiem”
Wpływ upowszechnienia leków odtwórczych na cenę
INNOWACYJNE
INNOWACYJNE
+ ODTWÓRCZE
Cena leku
Leki biologiczne
Leki syntetyczne
(drobnocząsteczkowe)
-30% Leki
biopodobne
-70% Leki
generyczne
Pierwsza rejestracja
(10-12 lat po patencie)
8-10 lat
(data wygaśnięcia patentu)
Czas
Wprowadzenie w 2005 r. wytycznej EMEA dotyczącej leków
biopodobnych otworzyło więc drogę do dużych oszczędności
Dpo marca 2009r. w krajach UE dopuszczone zostały do
obrotu następujące leki biologiczne biopodobne:
Wg ocen EGA 20% obniżenie ceny tylko tych kilku leków
biologicznych po zakończeniu ich ochrony patentowej
przynieść miało krajom Unii Europejskiej oszczędności >1,6
miliarda Euro rocznie
Jest to szczególnie istotne dla naszego kraju
ze względu na dynamiczny wzrost długości życia,
a co za tym idzie wzrost liczby pacjentów, których trzeba leczyć