Ból

Mechanizmy czucia bólu i ich modulacja
fizjologiczna
Jakub Dobruch
Definicja bólu:
IASP 1979
„Pain is an unpleasant sensory and emotional
experience associated with actual or potential
tissues damage or described in terms of such
damage”
Teorie czucia bólu
Teoria swoistości:
Descartes 1664, Muler 1840
Ból jako wynik stymulacji specyficznych receptorów czucia bólu
(nocyceptorów), które przekazują informacje bezpośrednio do
mózgu
Ból jako wyłącznie aferentne czuciowe doznanie
Teoria intensywności:
Ból jest wynikiem nadmiernej stymulacji jakiegokolwiek receptora
czuciowego
Ulega sumowaniu na wysokości rogów grzbietowych rdzenia
kręgowego
Jakkolwiek, intensywna stymulacja niektórych zakończeń
(niektóre narządy) i uszkodzenia OUN nigdy nie doprowadzają do
czucia bólu
Teorie czucia bólu
Teoria wzorca:
Nafel 1934
Ból jako wynik sumowania się bodźców zarówno w czasie jak i w
przestrzeni
Wszystkie zakończenia czuciowe są jednakowe
Teoria bramkowania:
Melzack i Wall 1965
Zasugerowano rolę substancji galaretowatej jako modulatora i bramki,
w której inne doznania czuciowe mogą modyfikować czucie bólu
Podział bólu
Ból fizjologiczny:
1) Można go wyraźnie odróżnić od uczucia dotyku
2) Ma zadanie ochronne
3) Ostrzega przed potencjalnym urazem (bodziec termiczny,
mechaniczny)
4) Ma charakter przejściowy
5) Jest dobrze zlokalizowany
6) Bodziec uszkadzający wywołuje specyficzną odpowiedź (wzór)
Ból patologiczny (kliniczny):
1) Patologiczny – związany z procesem chorobowym (zapalenie, neuropatia)
2) Związany zarówno ze stymulacją receptorów Aβ jaki i C oraz Aσ
3) Prowadzi do nadwrażliwości obwodowej i ośrodkowej
4) Czas trwania przekracza czas trwania bodźca
5) Odczuwany jest w miejscach „nieuszkodzonych”
6) Może być krótkotrwały (aktualne uszkodzenie tkanek) lub długotrwały
(przewlekły proces chorobowy)
Podział bólu
Kryteria subiektywne:
Ból szybki (pierwotny):
1) Ostry, uderzający
2) Zlokalizowany
3) Nie trwa długo (mniej niż 1 m-c?, po 20 min.-↑ekspr. nowych genów,
mobilizacja dróg zstępujących zapobiega przekształceniu w ból kliniczny )
4) Jest wynikiem pobudzenia receptorów unimodalnych
Ból wolny (wtórny):
1) Piekący
2) Uporczywy
3) Długotrwały
4) Towarzyszą mu reakcje emocjonalne, behawioralne i wegetatywne
5) Jest wynikiem pobudzenia receptorów polimodalnych
Rozłożenie neurotransmitterów
Odbiór informacji
(receptory)
Receptory bólowe (Nocyceptory):
1) Szeroko rozpowszechnione w organiźmie – trzewne i somatyczne
a) reagują na bodźce mechaniczne, termiczne i chemiczne
b) ciała komórkowe zlokalizowane są w rogach grzbietowych rdzenia
kręgowego
2) Skórne nocyceptory
a) za pośrednictwem włókien Aσ: zmienilizowane, szybkie, przewodzą
informacje przede wszystkim dotyczącą bodźców mechanicznych, rzadziej
termicznych, zwane unimodalnymi
b) za pośrednictwem włókien C: polimodalne, przewodzą informacje dotyczącą
zarówno bodźców termicznych, mechanicznych jak i chemicznych, ból ma
charakter tępy, żle zlokalizowany
c) znane są inne rodzaje – np. reagujące na dotyk ale wraz ze wzrostem
natężenia zwiększają częstotliwość wyładowań prowadząc do odczuwania bólu
Odbiór informacji
(receptory)
1) Włókna Aσ
a) zmienilizowane, średnicy 2-5 µm, 6-30 m/s
b) synapsy tworzą w warstwach I, V, X
c) uwalniają kwas glutaminowy
2) Włókna C
a) niezmienilizowane, średnicy 2 µm, 0.5-2 m/s
b) synapsy tworzą w warstwie II, V
c) oprócz glutaminianu mogą uwalniać SP, CGRP, NPY, SS,
GAL)
d) pobudzenie włókien autonomicznych i uwalnianie NA (efapsy)
3) Trzewne nocyceptory
a) przewodzą informacje z narządów wewnętrznych
b) za pośrednictwem neuronów układu autonomicznego (gł. NTS)
c) posiadają duże pola receptorowe (źle zlokalizowany ból)
d) ból odniesiony (konwergują na drugich neuronach drogi
czucia bólu somatycznego)
4) „Ciche” nocyceptory
a) w warunkach fizjologicznych nieaktywne
b) niezmielinizowane
c) ulegaja pobudzeniu poprzez obecność stanu zapalnego lub przez
różne czynniki chemiczne
d) odpowiedź jest nieadekwatna (za duża) w stosunku do bodźca
Mechanizm pobudzenia receptorów
bólowych
Uraz prowadzi do uwolnienia następujących substancji z uszkodzonych
komórek:
jony potasu, bradykinina, histamina, serotonina, prostaglandyny
URAZ
NACZYNIA
WZROST
KRWIONOŚNE
POBUDLIWOŚCI
OBRZĘK, WZROST
NOCYCEPTORÓW (próg,
PRZEPUSZCZALNOŚCI wzrost wrażliwości)
BRADYKININA
(m.in. akt. n. aut.
–PGE2, cytokiny),
HISTAMINA, SP,
CGRP
PGE2, NPY (fibrobl., K.
Schw.-↑eks. SP,CGRP), NKA
(trans. obj. – hip.wtórna),
cytokiny (Il-1)
RDZEŃ
KRĘGOWY
SP, KWAS
GLUTAMINOWY, CGRP
TKANKI
PROSTAGLANDYNY,
LEUKOTRIENY
K. TUCZNE
DEGRANULACJA
SP (odruch włók.wzrost NO, 5-HT,
brad.)
Organizacja neuronów przewodzących czucie
bólu na poziomie rdzenia kręgowego
10 warstw, ułożonych w kolejności od rogu grzbietowego
I : “marginal zone”, rola w nocycepcji, tworzy projekcje do
wzgórza, pnia mózgu i móżdżku
II : substancja galaretowata, małe, gęsto „spakowane” komórki,
otrzymujące informacje z komórek niezmielinizowanych
Organizacja neuronów przewodzących czucie
bólu na poziomie rdzenia kręgowego
Włókna nocyceptywne tworzą synapsy z:
1) Neurony projekcyjne
2) Interneurony pobudzające
3) Interneurony hamujące
Neuroprzekaźnik – kwas glutaminowy
Receptory AMPA – ból fizjologiczny
Receptory NMDA aktywowane (odłączenie Mg) podczas
pobudzenia receptora NK1 dla SP uwolnionej z zakończeń C –
hiperalgezja ośrodkowa, ograniczane przez inhibitory NMDA:
ketamine, MK-801 (silne dz.n.)
Organizacja dróg wstępujących przewodzenia
czucia bólu
Drogi rdzeniowo-wzgórzowe:
1) Rozpoczynają się w warstwach I, V, VI, IX
„Neospinothalamic tract” – projekcje do VPL, VPM, głównie z
Aσ, tworzy synapsy i dalsze projekcje do kory czuciowej,
nowa filogenetycznie, mało receptorów dla opiatów
„Paleospinothalamic tract” – z głębszych warstw (gł. V),
głównie z C, projekcje do jądra środkowego bocznego (CL)
wzgórza, ale również do podwzgórza i pnia mózgu (twór
siatkowaty, PAG) następnie np. do jąder podstawy czy kory
czołowej (komponenta afektywna)
2) Droga skrzyżowana, organizacja somatotopowa
3) Znaczenie
Głównie o wysokim progu pobudliwości, dobrze zlokalizowany
ból
NeoSpinothalamic tract
Organizacja dróg wstępujących przewodzenia
czucia bólu
Drogi rdzeniowo-siatkowate:
1) Projekcje do jąder siatkowatych mostu i rdzenia
2) Mają związek z odpowiedzią afektywną towarzyszącą bólowi
3) Wstępują przyśrodkowo wobec dróg rdzeniowo-wzgórzowych
4) Przewodzą także inne informacje czuciowe
Drogi rdzeniowo-śródmózgowiowe
1) Rozpoczyna się w warstwach I i V
2) Droga skrzyżowana
3) Projekcje do tworu siatkowatego śródmózgowia, włączając PAG
4) Znaczenie w hamowaniu czucia bólu
Organizacja dróg wstępujących przewodzenia
czucia bólu
Drogi rdzeniowo-podwzgórzowe:
1) Projekcje do bocznej części podwzgórza, stąd do PVN
Drogi czucia trzewnego
1) Informacja biegnie gł. nn IX, X do NTS
2) Stacja przekaźnikowa to jądra kompleksu okołoramieniowego
3) Ostatecznie trafia do jj śródblaszkowych wzgórza i kory
mózgowej (ukł. Limbiczny)
Zstępujące drogi czucia bólu
Badania na zwierzętach – stymulacja elektryczna lub chemiczna (infuzja
opiatów) wielu obszarów OUN wykazuje działanie analgetyczne.
Kora mózgowa
1) Za pośrednictwem dróg korowo-rdzeniowych
2) Charakter hamujący lub pobudzający dotyczący także innego
rodzaju czucia
Hypothalamus
1) Otrzymuje bogate połączenia włączając – NTS, PAG, LC, PBN, NR
2) Szerokie unerwienie zwrotne
3) Bezpośrednie projekcje do warstwy I
4) Droga hamująca może ulec przełączeniu w opuszce
5) PVN – kluczowe dla odpowiedzi na ból (oś przysadka-podwz.,
aktywacja ukł. Autonomicznego)
Modulacja zstępująca
Zstępujące drogi czucia bólu
Istota szara okołowodociągowa śródmózgowia
(Periaquecductal gray PAG).
- Posiada liczne połączenia aferentne (podwzgórze, jądro łukowate,
wzgórze, LC, jądra siatkowate pnia mózgu) i eferentne (okolice LC,
NMR, PGi)
- stymulacja elektryczna i morfina wywołują bardzo silny efekt
przeciwbólowy
- Efekt p/bólowy związany z projekcją do NMR (serotonina) i LC, PGi
(NA)
PAG – hamujące działanie gł. przez NRM
- Neurony uwalniają w tych obszarach Glut
Jądro miejsca sinawego (LC) i jądro przyolbrzymiokomórkowe (PGi)
- neurony zawierające NA
- szeroko unerwiają wiele obszarów OUN
-Drogi zstępujące do rdzenia kręgowego hamują przewodnictwo
bólowe za pośrednictwem receptorów α2 pobudzając interneuron
enkefalinargiczny
Jądro wielkie szwu (NMR)
-uwalniają serotoninę w rdzeniu kręgowym (I, V warstwa)
-5-HT1A hamuje postsynaptycznie II neuron
-stymulacja interneuronów enkefalinergicznych, rola GABA?
Podsumowanie
Endorfiny
Endogenne peptydy opioidowe
1) Powstają z proopiomelanokortyny (POMC) w podwzgórzu i w
przysadce (płat pośredni)
2) Neurony zawierające endorfiny zlokalizowane są w PAG, w pniu
mózgu (jądra NA)
3) Wysokie powinowactwo do rec. mu
4) Związane oprócz modulowania czucia bólu także w generowanie
popędów (głód, sex, pragnienie)
Enkefaliny
1) Powstają z proenkefaliny
2) Neurony enkefalinergiczne występują w rdzeniu kręgowym (I, II
warstwa), PAG i przednio-brzusznej części rdzenia przedłużonego
3) Wysokie powinowactwo do rec. delta i mu (słabiej)
Dynorfiny
1) Powstają z prodynorfiny
2) Występują w rdzeniu kręgowym (I, II warstwa), PAG i przedniobrzusznej części rdzenia przedłużonego
3) Wysokie powinowactwo do rec. kappa
Receptory dla opioidów
Identyfikacja – 1973, wciąż brak opioidu o efektywności morfiny ale
bez jej dz.n.
Receptory metabotropowe, stymulacja za pośrednictwem białka Gi
hamuje aktywność cyklazy adenylanowej zmniejszając stężenie cAMP.
Hiperpolaryzacja zależy od otwarcia kanałów K+ i zahamowania
napływu Ca2+
Receptory mu
stymulacja – analgezja, sedacja, zwężenie źrenic (n.III), euforia,
zaparcia, depresja oddechowa (PBN), uzależnienie fizyczne.
Głównie PAG, rdzeń kręgowy (enkefaliny)
1) Dwa podtypy mu1 i mu2
2) Mu1 – ponadrdzeniowa kontrola bólu
3) Mu2 – depresja oddechowa (PBN)
Receptory kappa
Stymulacja - analgezja, miosis, sedacja, dysforia
1) Trzy podtypy
Receptory delta
Efekt p/bólowy
1) Dwa podtypy
Metody badania bólu
100
Trzy wymiary charakteryzujące ból
1. Czuciowy – dyskryminujący
- zależny od szybko przewodzących dróg rdzeniowych
2. Motywujący – afekt
- układ limbiczny i siatkowaty
3. Poznawczy – oceniający
- zależny od kory mózgowej