OXODIL PPH – siła nacisku Grzybice ciągle
advertisement
suplement 2013 OXODIL PPH – siła nacisku ••• Grzybice ciągle groźne Suplement OXODIL PPH – siła nacisku dr n. med. Adam Rafał Poliwczak, adiunkt Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Wydział Wojskowo-Lekarski Uniwersytet Medyczny w Łodzi, kierownik: prof. dr hab. n. med. Marlena Broncel P Prawidłowa terapia, zwłaszcza w przypadku chorób przewlekłych, jakimi są astma i POChP, wymaga systematycznego przyjmowania leków w odpowiednich dawkach. Ważny jest tzw. compliance, czyli właściwa współpraca lekarza z pacjentem, czego efektem jest sumienność i systematyczność w przestrzeganiu zaleceń, dawkowaniu, nie opuszczaniu dawek leków. Wpływa na niego wiele czynników związanych zarówno ze sposobem farmakoterapii, jak i uwarunkowaniami zależnymi od samego pacjenta. Im większa złożoność terapii i bardziej skomplikowane dawkowanie oraz trudność w podawaniu leku, tym większe prawdopodobieństwo błędu lub odstąpienia od leczenia. Może to skutkować niepowodzeniem leczenia i groźnymi powikłaniami. W przypadku leków wziewnych nawet niewielkie różnice w budowie systemu podawania leku, inna konstrukcja inhalatora lub sposób jego obsługi mogą mieć duże znaczenie i ułatwić lub utrudnić jego użycie. Tabela 1 K Preparat I (K-I) B Siła [N] Praca [N*mm] Siła [N] Praca [N*mm] Siła [N] Praca [N*mm] Siła [N] Praca [N*mm] Foradil 24,3 9,5 22,3 9,4 2,0 0,1 21,6 10,7 Oxodil PPH 23,1 7,6 22,5 7,5 0,6 0,1 5,9 3,7 Zafiron 26,2 8,2 22,1 7,6 4,1 0,6 3,9 3,1 K –Praca/siła potrzebna do przekłucia kapsułki przez igły elementu przekłuwającego kapsułkę (inhalator z umieszczoną kapsułką) [N*mm]; I – Praca/siła potrzebna do ściśnięcia elementu przekłuwającego kapsułkę (pusty inhalator) [N*mm]; (K-I) – Praca/siła potrzebna do przekłucia kapsułki przez kompletny inhalator [N*mm]; B – Praca/siła potrzebna do przekłucia kapsułki przez igłę/igły inhalatora (inhalator pozbawiony sprężyn) [N*mm]; 2 Suplement/2013 2 1 0 0 1 2 3 4 Suplement Distance (mm) Ryc. 1. W artość pracy (zależność przyłożonej siły nacisku w funkcji odległości) ściskania denka kapsułki. Wraz ze wzrostem odległości, na którą zostaje wciśnięta igła przekłuwająca, rośnie stosowana siła – przez cały czas najmniejsza dla Oxodilu PPH. Force (N) 2 11 10 9 8 F Fo rce 7 6.6705N 6 5 Zafiron Foradil Foradil denko gr_5 Oxodil denko gr_5 Oxodil PPH Zafiron denko gr_4 4 3 2 1 0 0. 00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2. 00 Distance (mm) Do podstawowych rodzajów systemów podawania wziewnego leków należą inhalatory suchego proszku (DPI). Są stosunkowo łatwe w obsłudze oraz bezpieczne w użyciu. Zapewniają odpowiednią depozycję substancji inhalowanej w drzewie oskrzelowym, a w przypadku długotrwałej sterydoterapii oraz podawania długo działających leków beta2-adrenomimetycznych (LABA – long acting beta agonist) ograniczają ich ogólnoustrojowe działania niepożądane. Wśród producentów leków wziewnych zauważa się ciągły postęp w konstrukcji inhalatorów oraz poprawę właściwości podawanych leków. Dzieje się tak w wypadku nowych leków, jak i coraz większej ilości preparatów odtwórczych, dla których przy zachowaniu biorównoważności następuje poprawa ich właściwości użytkowych. Jednym z takich preparatów jest Oxodil PPH – inhalator suchego proszku zawierający formoterol, firmy Polpharma S.A. Zwrócimy uwagę na pewne nowe aspekty stosowania tego preparatu. Zastosowany w Oxodilu PPH inhalator suchego proszku (Miat single pin Monodose Inhaler) posiada, w przeciwieństwie do referencyjnego preparatu Foradil, pojedynczą igłę przekłuwającą kapsułkę z lekiem. Przekłada się to na zmniejszenie siły potrzebnej do wyzwolenia zawartości kapsułki do komory inhalacyjnej. Potwierdzeniem tego jest badanie, którego celem było porów- www.farmacjapraktyczna.pl nanie właściwości fizycznych inhalatorów, kapsułek i proszków do inhalacji preparatów Foradil, Oxodil PPH i Zafiron, czyli najczęściej wykorzystywanych w Polsce DPI zawierających formoterol1. Badanie wykonano przy użyciu aparatu TA XT plus Texture Analyser firmy Stable Micro Systems, UK. Pozwoliło ono na określenie takich parametrów, jak praca potrzebna do ściśnięcia elementu przekłuwającego kapsułkę (pusty inhalator) oraz praca potrzebna do przekłucia kapsułki przez igły inhalatora (inhalator z umieszczoną kapsułką) – symulacja użycia inhalatora przez pacjenta (tabela 1). W przeprowadzonym badaniu wykazano, że inhalatory jednoigłowe preparatów Oxodil PPH i Zafiron wymagały niższej pracy niezbędnej do ściśnięcia elementu przekłuwającego kapsułkę, w porównaniu do inhalatora wieloigłowego preparatu referencyjnego Foradil. Praca ta była z kolei zbliżona dla obydwu inhalatorów jednoigłowych. Podobnie proces przekłuwania kapsułki jedną igłą, co powodowało uwolnienie zawartości kapsułki z lekiem do komory inhalacyjnej, wymagał od pacjenta nakładu istotnie mniejszej siły niż przekłuwanie kapsułek preparatu referencyjnego. Kapsułki Oxodilu PPH najłatwiej ze wszystkich badanych ulegały przekłuciu. Co ciekawe i zarazem bardzo istotne, w trakcie badania nie zaobserwowano kruszenia się kapsułek Oxodilu PPH 3 Suplement Ryc. 2. Wartość pracy (zależność przyłożonej siły nacisku w funkcji odległości) ściskania wieczka kapsułki. Wraz ze wzrostem odległości, na którą zostaje wciśnięta igła przekłuwająca, rośnie stosowana siła – przez cały czas najmniejsza dla Oxodilu PPH. Force (N) 3 12 2 11 F Fo rce 9.4848N 10 9 8 7 Zafiron Foradil wieczko gr_5 6 Foradil Oxodil wieczko gr_5 Oxodil PPH 5 Zafiron wieczko gr_5 4 3 2 1 0 0. 00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 Distance (mm) % w przeciwieństwie do kapsułek Zafironu. Takie właści- układu oddechowego, a szczególnie w POChP, w której wości kapsułek mogą wynikać z ich unikalnej budowy, to jedną z ważnych cech jest postępujące osłabienie do której wykorzystano hydroksypropylometylocelulozę i zaniki mięśni szkieletowych, w tym oddechowych oraz (HPMC), w przeciwieństwie do stosowanych w innych obręczy barkowej2. preparatach twardych kapsułek żelatynowych. Kapsułki z HPMC zawierają znacznie mniejsze ilości wody i cechu- Także w astmie oskrzelowej obserwuje się zmniejszenie ją się obniżoną adchezyjnością do zawartej w ich wnę- masy mięśniowej, co może być spowodowane między trzu mieszaniny inhalacyjnej. Ponadto zapewniają one over innymi przewlekłą sterydoterapią3. W przypadku pacjenCE Diameter (µm) smoothed 50 points większą trwałość, odporność na działanie światła tów, szczególnie w bardziej zaawansowanych stadiach, 1.0 oraz odkształcanie, nawet w temperaturze 80°C. nawet niewielkie zmniejszenie siły potrzebnej do użycia 0.9 Dzięki temu, iż jest to substancja pochodzenia ro- inhalatora może decydować o kontynuowaniu przez 0.8 ślinnego, nie ma narażenia na transmisję chorób niech skutecznej terapii. Dla osób starszych i mniej spraw0.7 wywoływanych przez priony. W dalszej części badania nych bardzo ważna jest także jak najprostsza technika 0.6 porównano właściwości samych kapsułek. Ocenie pod- użycia inhalatora, a ze względu na osłabienie mięśni odlegała przede dechowych, ograniczenie konieczności osiągnięcia du0.5 wszystkim ich odporność na ściskanie, czyli to, od0.4 czego bezpośrednio zależy wartość siły, jakiej żych prędkości przepływu powietrza w drogach oddenależy użyć do ich przekłucia. Zarówno dla denka kap- chowych. Optymalnym przepływem dla Oxodilu PPH, jak 0.3 sułki (ryc. 1), jak i dla wieczka (ryc. 2) preparatu i Foradilu, jest 100 litrów/minutę. Wtedy to zapewniona 0.2 Oxodil PPH, do ich przekłucia wymagana jest dużo jest pełna depozycja leku w odpowiednich piętrach drze0.1 mniejsza siła, jak i nakład pracy, w porównaniu z pozo- wa oskrzelowego, tj. 3,5 i 3,7 μg fumaranu formoterolu. 0.0 stałymi badanymi preparatami. Przekłada się to na ła- Specyficzny skład mieszaniny inhalacyjnej Oxodilu PPH 0.1 1 10 1000 10000 twość uwolnienia kolejnej dawki leku oraz mniejszy na- 100 zawierającej dwa rodzaje cząsteczek laktozy (bezwodnej CE Diameter (µm) kład siły konieczny do wydatkowania ze strony pacjenta. i jednowodnej) stanowiącej nośnik substancji czynnej, Jest to szczególnie ważne w przewlekłych chorobach poprawia jej właściwości lotne. W obrazie mikroskopu Record 12: Foradil 4 Record 13: Zafiron Record 15: Oxodil Suplement/2013 Suplement elektronowego nie stwierdzono istotnych różnic w kształcie cząsteczek nośnika (laktozy). Na ryc. 3 przedstawiono obraz mieszaniny inhalacyjnej Oxodilu PPH. Jedynie 30% mieszaniny, jaki stanowi laktoza jednowodna, stanowi właściwe podłoże do osadzania się cząsteczek fumaranu formoterolu. Ich jak najbardziej izomorficzny kształt (wyrażony wysokim stosunkiem szerokości do długości – 0,75, najwyższy z ocenianych preparatów) odgrywa dużą rolę w zapewnieniu tego efektu. Dzięki takiemu kształtowi przepływ wdechowy rzędu jedynie 30 litrów/min wystarcza do depozycji ponad 2 μg formoterolu w miejscu docelowym, co zapewnia w dalszym ciągu znamienny klinicznie efekt. Jest on porównywalny dla Oxodilu PPH i Foradilu. Także spadek depozycji płucnej wraz ze zmniejszaniem się przepływu wdechowego jest niewielki i zbliżony dla obu form formoterolu. Przyczyniają się do tego także nieznacznie mniejsze cząstki laktozy zastosowane w Oxodilu PPH. Natomiast cząsteczki substancji czynnej, czyli fumaranu formoterolu, są zbyt małe, by miały istotny wpływ na właściwości mieszaniny inhalacyjnej. Depozycja Oxodilu PPH w miejscu docelowym (3,5 μg) przekłada się na odpowiedni efekt terapeutycz- ny, jakim jest rozszerzenie oskrzeli i zapewnienie maksymalnej, możliwej do uzyskania wymiany gazowej. Parametrem, który ilustruje stopień rozszerzenia oskrzeli, jest głównie wartość FEV1. W dostępnych badaniach wykazano, że nie ma istotnych różnic w FEV1 po zastosowaniu Oxodilu PPH oraz Foradilu4. Także czas utrzymywania się efektu terapeutycznego nie różnił się w sposób istotny statystycznie. Wszystkie te cechy wskazują na większą łatwość posługiwania się inhalatorem preparatu Oxodil PPH i jego większą ergonomiczność, przy zachowaniu całkowitej biorównoważności z preparatem referencyjnym. Możliwość stosowania go przez osoby z osłabieniem mięśni, w cięższych i bardziej zaawansowanych stadiach POChP i astmy oskrzelowej, także mniejsza siła konieczna do wyzwolenia mieszaniny inhalacyjnej, przyczyniają się do zwiększenia spektrum pacjentów, którzy odniosą korzyści z terapii. Po raz kolejny można podkreślić, że preparat generyczny, nie musi oznaczać kopii pierwowzoru. Unowocześnianie produktu przynosi nowe ulepszone właściwości, które ułatwiają terapię i zwiększają compliance. Ryc. 3. Obraz z elektronowego mikroskopu skaningowego preparatu Oxodil PPH. Piśmiennictwo: 1. Materiał wewnętrzny firmy Polpharma S.A. 2012 r. 2. Thorax 2006; 61:1–3 3. Pneumonol. Alergol. Pol. 2007; 75: 113–114 4. Materiał wewnętrzny firmy Polpharma S.A. 2011 r. www.farmacjapraktyczna.pl 5 Suplement Grzybice ciągle groźne dr n. med. Adam Rafał Poliwczak, adiunkt Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Wydział Wojskowo-Lekarski Uniwersytet Medyczny w Łodzi, kierownik: prof. dr hab. n. med. Marlena Broncel T Terapia zakażeń wywoływanych przez grzyby chorobotwórcze stanowi coraz większe wyzwanie. Od kilkudziesięciu lat obserwuje się systematyczny wzrost częstości zachorowań, zarówno na grzybice powierzchniowe, jak i głębokie lub układowe. Infekcje powierzchniowe dotyczą przede wszystkim skóry lub błon śluzowych, natomiast głębokie mogą przybierać postać posocznicy z istotną fungemią bądź dotykać określonego narządu, bądź całego układu. Wzrost częstości infekcji grzybiczych jest niejako związany z postępem medycyny. Infekcje grzybicze rzadko dotyczą całkowicie uprzednio zdrowych osób1. Tylko niewiele gatunków grzybów jest też bezwzględnie chorobotwórczych – głównie z rodzaju Blastomyces i Histoplasma. Większość zachorowań występuje u osób z innymi ciężkimi chorobami, po urazach, u pacjentów oddziałów intensywnej terapii oraz chorych z zaburzeniami odporności. Szczególnie predysponowane są osoby z neutropenią, długotrwałą limfopenią, w tym po przeszczepach narządów, przyjmujące leki immunosupresyjne, glikokortykosteroidy, bądź pacjenci poddawani chemio- lub radioterapii. Także osoby chore na cukrzycę, z niewydolnością nerek, wątroby, POChP i wyniszczone są znacznie bardziej podatne. Długotrwała antybiotykoterapia, przede wszystkim antybiotykami o szerokim spektrum działania, stanowi kolejny istotny czynnik ryzyka. Dzieje się tak poprzez wywoływanie dysbakteriozy, co sprzyja kolonizacji przez różne szczepy grzybów. W tych wypadkach patogena- 6 mi są głównie grzyby saprofityczne, obecne na stałe w organizmie. Do najczęstszych zaliczamy te z rodzaju Aspergillus i Candida. Diagnostyka zakażeń grzybiczych jest często bardzo trudna, a przez to opóźniona, co przyczynia się niejednokrotnie do znacznego zaawansowania zakażenia. Wykorzystuje się tu praktycznie wszystkie dostępne metody diagnostyczne, w tym badania obrazowe, mikroskopowe – z odpowiednimi rodzajami barwienia, immunologiczne oraz metody molekularne. Niestety, często decyzja o rozpoczęciu terapii musi być podejmowana jedynie na podstawie danych klinicznych, bez pełnej i pewnej identyfikacji patogenu. Także terapia grzybic jest niejednokrotnie trudna, a szczególnie długotrwała i obarczona wieloma możliwymi powikłaniami. W większości dostępne obecnie leki przeciwgrzybicze zaliczamy do jednej spośród czterech grup: leków polienowych (np. amfoterycyna), azoli (np. ketokonazol), antymetabolitów (np. flucytozyna) oraz echinokandyn (np. kaspofungina). Niestety, terapia tymi lekami, szczególnie starszych generacji, wiąże się z wieloma działaniami niepożądanymi. Z tego też względu część z nich, np. amfoterycyna B, zarezerwowana jest do leczenia tylko ciężkich grzybic układowych. Ma ona duże właściwości nefro- i hepatotoksyczne. A w trakcie terapii obserwuje się dreszcze, gorączkę, niestabilność ciśnienia tętniczego. Także nowsze, bezpieczniejsze leki, jak Suplement/2013 Suplement z grupy imidazoli, nie są pozbawione całkowicie takich działań. Przykładem takim może być ketokonazol, lek szeroko stosowany w leczeniu różnych rodzajów grzybic, zarówno powierzchniowych, w tym skóry głowy, jak i głębokich. W ostatnim czasie, głównie we Francji, pojawiły się doniesienia o jego znacznej hepatotoksyczności prowadzącej czasem do ciężkiej niewydolności wątroby. Na tej podstawie w dniu 26 lipca 2013 roku Europejska Agencja Leków (EMA) zaleciła zawieszenie pozwoleń na dopuszczanie do obrotu doustnych leków zawierających ketokonazol2. Jak z tego wynika, konieczne jest poszukiwanie leków i sposobów terapii o udowodnionej skuteczności, a jednocześnie zadowalającym bezpieczeństwie dla pacjentów. Lekami takimi być może są inne pochodne azolowe – triazole, w tym przede wszystkim flukonazol oraz pochodne. Jego spektrum działania obejmuje większość grzybów będących przyczynami infekcji głębokich i układowych, a także grzybicy paznokci, skóry oraz błon śluzowych. Mechanizm działania polega na zaburzeniu syntezy ste- roli wytwarzanych przez komórkę grzyba, szczególnie ergosterolu, stanowiącego podstawowy budulec błony komórkowej. Natomiast w dużych stężeniach może nasilać saturację kwasów tłuszczowych w błonach komórkowych komórki grzyba, co prowadzi do jego lizy. Obecnie na rynku dostępnych jest wiele preparatów flukonazolu przeznaczonych do podawania doustnego, zarówno postać oryginalna (preparat Diflucan), jak i formy generyczne. Jednym z takich preparatów jest Flucofast firmy Medana. Występuje on w postaci kapsułek zawierających 150 mg, 100 mg oraz 50 mg flukonazolu. W trakcie procesu rejestracji tej formy leku zostało wykonane badanie biorównoważności z lekiem oryginalnym – Diflucan. Zgodnie z obowiązującymi przepisami, ocenie poddano kapsułkę 150 mg flukonazolu3. Przeprowadzono je w Oddziale Nefrologii Centralnego Szpitala Klinicznego WAM w Warszawie. Miało ono charakter typowy, skrzyżowany z podaniem jednej dawki porównywanych preparatów i okresem wypłukiwania wynoszącym 14 dni. Kolejne oznaczania stężeń fluko- Tabela 1. Porównanie parametrów biodostępności preparatu Flucofast i preparatu referencyjnego (Diflucan) Kapsułka 150 mg Badany parametr wartości średnia/SD Flucofast Lek referencyjny 3,82/0,020 3,80/0,020 Tmax [h] 2,0 2,0 T0,5 [h] 17,05/0,350 16,38/0,240 MRT [h] 28,48 27,88 AUC(0-∞) [µg x h/ml] 101,86/1,565 101,59/0,902 AUC(0-t) [µg x h/ml] 95,36/1,172 95,85/0,811 100,21 – Cmax [µg/ml] EBA [%] (wyliczone z AUC (0-t)) Cmax – stężenie maksymalne; Tmax – czas osiągnięcia maksymalnego stężenia leku; AUC – pole powierzchni pod krzywą zależności zmian stężenia leku od czasu; T0,5 – biologiczny okres półtrwania; MRT – średni czas trwania leku w organizmie; EBA – biodostępność względna; SD – odchylenie standardowe www.farmacjapraktyczna.pl 7 Suplement Ryc. 1. Profile uwalniania substancji czynnej z badanych preparatów. Flukonazol 100 mg (0,1 N HCI, 25 RPM, łopatki) % uwolnienia substancji leczniczej 120 100 Flumycon 80 Flucofast 60 Fluconazole 40 20 -5 0 5 15 25 35 45 55 65 Czas [min] nazolu wykonywano w ciągu 72 godzin. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono biorównoważność badanych preparatów. Wartości poszczególnych parametrów farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. Wyliczona względna dostępność biologiczna wyniosła 100,21 proc. Świadczy to o doskonałym podobieństwie do preparatu referencyjnego, a co za tym idzie możliwości odniesienia badań lekowrażliwości i bezpieczeństwa terapii prowadzonych na preparacie referencyjnym do Flucofastu. Terapia przeciwgrzybicza musi niejednokrotnie być prowadzona w sposób długotrwały. W leczeniu grzybic układowych trwa kilka tygodni, a nawet miesięcy. Dotyczy ona często ludzi starszych, cierpiących na wiele chorób współistniejących. Wiąże się to z koniecznością przyjmowania wielu innych leków. Bardzo ważne jest w tych przypadkach unikanie możliwości szkodliwych i niebezpiecznych interakcji pomiędzy preparatami, w tym przeciwgrzybiczymi, a także jak największy compliance, czyli współpraca z chorym i jego świadomość konieczności systematycznego przyjmowania kolejnych dawek. Flukonazol jest stosunkowo bezpiecznym lekiem, jednak należy pamiętać, że nie całkowicie pozbawionym po- 8 tencjalnych interakcji. Wpływa on na metabolizm leków poprzez hamowanie aktywności izoenzymów cytochromu p-450, głównie CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, co może wiązać się z wydłużeniem odstępu QT i zwiększenia ryzyka arytmii komorowych. Szczególną ostrożność należy zachować u osób przyjmujących wysokie dawki flukonazolu, powyżej 400 mg na dobę. Z kolei duże bezpieczeństwo flukonazolu potwierdza to, iż jest on zarejestrowany w terapii dzieci, w tym niemowląt i noworodków. Samo połknięcie kapsułki lub tabletki leku może dla wielu osób stanowić problem. Dzieje się tak zwłaszcza w wypadku dzieci i osób starszych. Do chwili obecnej trwają dyskusje, która forma: tabletka czy kapsułka jest lepsza pod względem łatwości połykania, bezpieczeństwa i szybkości pasażu przełykowego. Jak dotąd nie ma spójnego stanowiska, a zdania zarówno badaczy, jak i pacjentów są podzielone. W badaniu przeprowadzonym w Danii przez A.B.A. Overguard i wsp. porównywano łatwość połykania kapsułek i tabletek przez pacjentów ośrodków leczenia bólu4. Jego wyniki wskazały na to, iż kapsułki żelatynowe są preferowane jako najłatwiejsze do przełknięcia w porównaniu z tabletkami, zarówno niepowlekanymi, jak Suplement/2013 Suplement i powlekanymi. Wybierało je 66 proc. biorących udział w badaniu, tabletki powlekane 18 proc., a niepowlekane preferowało jedynie 4 proc. badanych. Z kolei tabletki powlekane, szczególnie dwuwypukłe, były łatwiejsze do przełknięcia niż te bardziej płaskie i niepowlekane. Preferowanym kolorem leku, zarówno dla kapsułek, jak i tabletek, był biały. Także wcześniejsze badania wskazywały na rosnącą preferencję pacjentów w stosunku do kapsułek5. W 1976 roku wybierało je 44 proc. badanych, w 1983 roku – 54 proc., a w 2001 roku już 66 proc. Wśród wielu preparatów flukonazolu istnieją zarówno formy kapsułkowe, w tym prezentowany Flucofast, jak i tabletkowe, np. Fluconazole. W celu oceny ewentualnego wpływu postaci leku na właściwości farmakokinetyczne flukonazolu w kolejnym badaniu porównano wybrane właściwości trzech preparatów generycznych www.farmacjapraktyczna.pl flukonazolu: Flucofast kaps. 100 mg, Flumycon kaps. 100 mg oraz Fluconazole tabl. 100 mg6. Poza kształtem cząstek i oceną polimorfizmu substancji aktywnej, określano szybkość uwalniania substancji aktywnej. Obie formy kapsułkowe nie różniły się od siebie pod względem kształtu cząstek wypełniających, natomiast ich wielkość była istotnie większa w przypadku preparatu Flucofast. W około 90 proc. wynosiła ona maksymalnie 330 µm, natomiast dla preparatu Flumycon – 120 µm. Następnym badanym parametrem był czas rozpadu danej formy leku. W tym przypadku czas rozpadu był istotnie krótszy dla form kapsułkowych – najkrótszy dla Flumyconu, a zdecydowanie najdłuższy dla tabletki Fluconazole. Podczas rozpadu poszczególnych form leku obserwowano także rozkład objętościowy wielkości uwalnianych cząstek substancji czynnej. W ciągu pierwszych 60 minut 9 Suplement w środowisku kwaśnym kapsułki uwalniały cząstki flukonazolu o wielkości ok. 120 µm dla Flucofastu, 150 µm dla Flumyconu. Wielkość ta pozostawała stała w trakcie całego czasu obserwacji. Tabletka Fluconazole rozpadała się po ok. 10 minutach na nieregularnego kształtu cząstki o wielkości 200 µm, które z czasem zmniejszały swe wymiary do około 110 µm. Z kolei najszybsze uwalnianie substancji czynnej uzyskano dla kapsułek Flucofast, w następnej kolejności były to kapsułki Flumycon. Najwolniejszym uwalnianiem charakteryzowały się tabletki Fluconazole. Profile uwalniania flukonazolu z badanych preparatów przedstawiono na ryc. 1. Różnice w przedstawionych powyżej parametrach są niewielkie. Wpływać one jednak mogą na szybkość przyswajania substancji czynnej, jej wchłanianie oraz, co za tym idzie, na skuteczność kliniczną, która jest najważniejszą cechą danego leku. Wieloletnie doświadczenie ze stosowaniem flukonazolu, jego stosunkowo niewielkie działania niepożądane i duża skuteczność świadczą o korzystnym profilu terapeutycznym. Liczne badania oraz praktyka kliniczna wskazują na dużą skuteczność flukonazolu w leczeniu różnych rodzajów grzybic. Z kolei wysoka, wynosząca 100,21% biorównoważność preparatu Flucofast w stosunku do leku referencyjnego oraz najszybsze w porównaniu z innymi preparatami odtwórczymi uwalnianie substancji czynnej i forma łatwej w połyka- niu kapsułki daje mu przewagę nad pozostałymi preparatami. Może on stanowić pewną alternatywę, zarówno dla leku referencyjnego, jak i pierwszy wybór pośród preparatów generycznych. Farmacja Praktyczna® Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol, Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o., ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa Redaktor naczelny: Anna Dąbrowska Dyrektor projektu: Tomasz Opiela Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Patryk Starak, Wiktor Zajchowski. zdjęcia: shutterstock Redaktor Merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak Redaguje zespół: Dominika Bandurska, Lilianna Bartowska-Lewicka, Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak, Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski, 10 Piśmiennictwo: 1. Seferyńska I., Pałynyczko G., Warzocha K. „Układowe zakażenia grzybicze: etiologia, rozpoznanie i nowe możliwości lecznicze”. Acta Haematologica Polonica 2005; 36: 45-54. 2. http://www.urpl.gov.pl/aktualnosci/europejska-agencjalekow-zaleca-zawieszenie-pozwolen-na-dopuszczanie-doobrotu-dla-doustnych-lekow-zawierajacych-ketokonazol (30.11.2013 r.). 3. Materiał wewnętrzny firmy Medana Pharma S.A. 2000 r. 4. A.B.A. Overgaard, J. Højsted, R. Hansen, J. MøllerSonnergaard and L.L. Christrup: „Patient’s evaluation of shape, size and colour of solid dosage forms”. Pharmacy World & Science – Volume 2001, 23 [5]: 185-188. 5. http://capsugel.com/media/library/1000-patients-give-theiropinion-on-the-capsule.pdf 6. Materiał wewnętrzny firmy Polpharma S.A. 2013 r. Suplement/2013 Flucofast (Fluconazolum). stosowania: Wskazania do śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie. Flucofast jest wskazany do stosowania przeciwgrzybiczych. leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. 3 niezależnie od przyjmowanych posiłków. Przeciwwskazania: czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Działania niepożądane: Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej oraz wysypka. Podczas Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: bezsenność, senność. Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki, żółciowych: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi. Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny. pokrzywka, świąd, zwiększona potliwość. Rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, Podmiot odpowiedzialny: Medana Pharma S.A., 98-200 Sieradz, ul. Władysława Łokietka 10. 16,75; 60,84; 3,70. ChPL: 2012.09.24. FLU/187/11-2013
