PRACE POGLĄDOWE

advertisement
PRACE POGLĄDOWE
Adv Clin Exp Med 2004, 13, 3, 483–489
ISSN 1230−025X
EWA SOWIŃSKA, LIDIA USNARSKA−ZUBKIEWICZ
Aktywność przeciwnowotworowa
limfocytów T gamma−delta
w nieziarniczych chłoniakach złośliwych
i ich transformacja nowotworowa
Lymphocytes T Gamma−Delta Antitumor Activity
in non−Hodgin’s Lymphomas and Their Neoplastic Transformation
Streszczenie
Jednym z zadań układu odpornościowego człowieka jest obrona organizmu przed rozwojem nowotworu. Limfo−
cyty T gamma−delta (Tgd) Vgamma X/Vdelta1 charakteryzują się silną i selektywną cytotoksycznością w stosun−
ku do autologicznych komórek nowotworowych pochodzenia nabłonkowego. Najnowsze badania pokazują, że tak−
że limfocyty Tgd Vgamma9/Vdelta2 uczestniczą w mechanizmach przeciwnowotworowych, eliminując z organi−
zmu komórki niektórych linii chłoniakowych. Mogą jednak podlegać transformacji nowotworowej w nieziarnicze−
go chłoniaka złośliwego T gamma−delta (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, 483–489).
Słowa kluczowe: limfocyty T gamma−delta, nieziarniczy chłoniak złośliwy, aktywność przeciwnowotworowa,
transformacja nowotworowa.
Abstract
One of the main function of immunological system is to protect the organism against the cancer development. Lym−
phocytes T gamma−delta (Tgd) VgammaX/Vdelta1 mediated highly potent and selective cytotoxicity to autologous
epithelial tumor cells. Last laboratory examinations show, that lymphocytes Tgd Vgamma9/Vdelta2 also participa−
te in antitumor mechanisms in some lymphoma cell lines elimination from human body. On the other side they can
also transform into gamma−delta T−cell lymphomas (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, 483–489).
Key words: lymphocytes T gamma−delta, lymphoma malignum (non−Hodgin’s lymphoma), antitumor activity, neo−
plastic transformation.
Jednym z głównych zadań układu odporno−
ściowego człowieka jest obrona organizmu przed
rozwojem nowotworu przez wytwarzanie prze−
ciwciał przeciwko komórkom nowotworowym
oraz dzięki aktywności cytotoksycznej pobudzo−
nych makrofagów, neutrofilów, komórek NK
i limfocytów T [1].
Limfocyty T mają na powierzchni transbłono−
wy receptor TCR, zbudowany z dwóch łańcuchów
białkowych alfa i beta lub gamma i delta oraz czą−
steczki powierzchniowej CD3 niezbędnej do pra−
widłowego rozpoznawania obcych antygenów [2].
Ze względu na różną budowę receptora TCR wy−
różnia się dwie populacje limfocytów T: 1) limfo−
cyty T alfa−beta (TCR2) pomocnicze i supresoro−
we/cytotoksyczne oraz 2) limfocyty T gamma−del−
ta (TCR1) supresorowe/cytotoksyczne [3].
Limfocyty T gamma−delta (Tgd) wykorzystu−
ją różne segmenty zmienne łańcucha gamma
(VgammaX) do budowy receptora TCR, co wa−
runkuje ich powinowactwo do różnych tkanek.
Limfocyty Tgd o fenotypie receptora TCR Vgam−
ma1 są obecne w wątrobie i śledzionie, Vgamma4
we krwi obwodowej, śledzionie, węzłach chłon−
nych, płucach i gruczole mlecznym, Vgamma5
w skórze, Vgamma6 w macicy, pochwie i języku
oraz Vgamma7 w jelitach [4]. Wykorzystanie róż−
nych segmentów zmiennych łańcucha delta do bu−
dowy receptora antygenowego różnicuje limfocy−
ty Tgd pod względem funkcjonalnym. Wyodręb−
484
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ
nia się dwie populacje tych komórek: 1) limfocyty T
o fenotypie TCR VgammaX/Vdelta1, zdolne do
cytolizy autologicznych komórek nowotworo−
wych pochodzenia nabłonkowego, np. w raku płu−
ca, skóry, nerek, sutka, jajników, wątroby i trzust−
ki [2] oraz 2) limfocyty o fenotypie TCR Vgam−
ma9/Vdelta2, uczestniczące w reakcjach obron−
nych przed zakażeniami wirusowymi, bakteryjny−
mi i pasożytniczymi [5].
Najnowsze badania pokazują, że nie tylko lim−
focyty Tgd VgammaX/Vdelta1, ale także Vgam−
ma9/Vdelta2 uczestniczą w mechanizmach przeciw−
nowotworowych i eliminują z organizmu komórki
niektórych linii chłoniakowych. Mogą jednak pod−
legać także transformacji nowotworowej [2, 3].
Aktywność
przeciwnowotworowa
limfocytów T gamma−delta
w nieziarniczych
chłoniakach złośliwych
Limfocyty Tgd są komórkami nadzoru immu−
nologicznego, eliminującymi komórki nabłonka
zmienione nowotworowo [6]. Są to głównie limfo−
cyty o fenotypie TCR Vgamma9Vdelta2 CD4–
CD8– lub CD4–CD8+, w znikomym odsetku
CD4+CD8– [7]. Charakteryzują się dużą aktywno−
ścią przeciwnowotworową w stosunku do chłonia−
ków linii B,w tym komórek Daudi ludzkiego chło−
niaka Burkitta [8]. U szczurów z wszczepionymi
komórkami chłoniaka linii W439 cytotoksyczne
limfocyty Tgd o fenotypie CD2+ CD3+ CD4–CD5+
CD8+ CD45RB+ wykazują silną i selektywną cyto−
toksyczność względem komórek chłoniakowych,
bez wywierania litycznego wpływu na innego ro−
dzaju komórki nowotworowe, naturalne komórki
NK oraz komórki zdrowe [9]. Hamowanie wzro−
stu komórek Daudi przez limfocyty Tgd obserwu−
je się także u myszy ze złożonym niedoborem od−
porności, co może świadczyć o ich aktywności
przeciwnowotworowej szczególnie wtedy, gdy
wadliwa jest odporność humoralna [10]. Limfocy−
ty Tgd, wykazujące ekspresję powierzchniowej
cząstki CD16, będącej receptorem dla fragmentu
Fc IgG (Fc gamma RIII), uczestniczą ponadto
w zjawisku spontanicznej cytotoksyczności ko−
mórkowej zależnej od przeciwciał [11, 12]. Te im−
munoglobulinowoswoiste limfocyty Tgd o fenoty−
pie CD3+CD4–CD8–CD16+ rozpoznają determi−
nanty immunoglobulinowe znajdujące się na po−
wierzchni autologicznych komórek chłoniaka linii B
i eliminują je z taką samą skutecznością jak limfo−
cyty Tab w restrykcji z MHCI i II. Mogą więc zna−
leźć potencjalne zastosowanie w skutecznej im−
munoterapii przeciwnowotworowej, także u pa−
cjentów z hipogammaglobulinemią [13].
Badania hybryd limfocytów Tgd powstałych
z fuzji tymocytów noworodkowych z mysią linią
thymoma BW5147 dowodzą, że limfocyty Tgd
w dużym stopniu proliferują w obecności białka
HSP−60 i 65 [14]. Są zdolne do eliminowania ko−
mórek chłoniaka, charakteryzujących się wysoką
ekspresją białka HSP−65 lub homologów białek
HSP, tj. cząstek groEL na swojej powierzchni [8, 15].
Wiadomo, że limfocyty Tgd rozpoznają obce
antygeny przez receptor TCR, w kooperacji z tzw.
klasą antygenów Ib, do której zalicza się cząstki:
CD1, Qa oraz H2−M3. Nie ma natomiast restrykcji
w zakresie antygenów zgodności tkankowej MHC
koniecznej do aktywacji limfocytów Tab [3, 4].
Skuteczne hamowanie przeciwnowotworowej
aktywności cytotoksycznej przez przeciwciało an−
ty−CD3 wskazuje, że limfocyty Tgd o fenotypie
Thy−1+CD5+CD3+CD4–CD8+ rozpoznają komórki
chłoniakowe właśnie przez receptor TCR. Klasa
Ib antygenów zgodności tkankowej jest ponadto
kodowana przez region Qa genomu komórek chło−
niaka złośliwego. Na powierzchni tych komórek
znajduje się antygen Qa−Tla, co potwierdza możli−
wość eliminacji komórek nowotworowych przez
limfocyty Tgd bez restrykcji w zakresie MHC kla−
sy I i II [9, 16].
Limfocyty Tgd rozpoznają komórki nowotwo−
rowe także bez udziału receptora TCR [17] przez
liczne interakcje własnych cząsteczek powierzch−
niowych z cząsteczkami komórek chłoniaka. An−
tygeny limfocytowe z rodziny LFA: CD11a/CD18
(LFA−1), CD2 (LFA−2) i CD58 (LFA−3) uczestni−
czą w adhezji limfocytów Tgd do komórek nowo−
tworowych i w transdukcji „śmiertelnego” sygna−
łu do komórek chłoniaka [18]. Aktywność cytoli−
tyczna limfocytów Tgd zależy od interakcji mię−
dzy cząstką LFA−1 beta limfocytu Tgd a ICAM−1
(CD54) komórki nowotworowej [19].
Nieziarnicze chłoniaki
złośliwe T gamma−delta
Limfocyty T mogą podlegać transformacji no−
wotworowej w nieziarnicze chłoniaki złośliwe
T komórkowe (NHL−T). Jest to pod względem hi−
stopatologii i lokalizacji pierwotnej guza hetero−
genna grupa rozrostów limforetikularnych, do
której zalicza się trzy typy chłoniaków: 1) z limfo−
cytów T alfa−beta (NHL−Tab), 2) z komórek NK
(NHL−T NK) oraz 3) z limfocytów T gamma−del−
ta (NHL−Tgd) [20–22].
Wśród nieziarniczych chłoniaków złośliwych
T−komórkowych gamma−delta (NHL−Tgd) wyróż−
485
Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta
nia się: 1) węzłowe NHL−Tgd [23] i 2) pozawęzło−
we NHL−Tgd naciekające wątrobę i śledzionę,
skórę, jamę nosową i szpik kostny [24–27]. Zacho−
rowania występują w dzieciństwie i wieku dojrza−
łym. W większości przypadków przebieg choroby
jest agresywny z krótkim czasem przeżycia [28].
Rozsiany NHL−Tgd występuje rodzinnie i dziedzi−
czy się w sposób autosomalny dominujący. U cho−
rych członków rodziny w badaniu histopatologicz−
nym stwierdza się duże limfoidalne komórki, wy−
kazujące angiotropizm i ekspresję antygenów
CD3+ CD45RO+ CD56+, a reakcja łańcuchowej po−
limerazy wskazuje na klonalny rozrost limfocytów
Tgd o receptorze typu TCR Vgamma9Vdelta2
[27]. Nieziarnicze chłoniaki Tgd−komórkowe roz−
wijają się w tkankach, które są naturalnym rezer−
wuarem limfocytów Tgd. Obecne w skórze limfo−
cyty Tgd o fenotypie receptora TCR Vdelta2 mogą
podlegać transformacji nowotworowej w skórnego
chłoniaka Tgd−komórkowego. Występujące w wą−
trobie i śledzionie limfocyty Tgd, mające receptor
TCR Vdelta1, mogą proliferować w chłoniaka wą−
trobowo−śledzionowego [28].
Ze względu na ekspresję na komórkach chło−
niakowych różnych antygenów powierzchnio−
wych wyodrębnia się trzy podtypy wątrobowo−śle−
dzionowego nieziarniczego chłoniaka złośliwego
T gamma−delta HTCL (hepatosplenic T gamma−
−delta cells lymphoma): 1) HTCL−1 o fenotypie
CD2+ CD3+ CD4– CD5– CD7– CD8– CD56– [23],
2) HTCL−2 o fenotypie CD2+ CD3+ CD4– CD5+
CD7+ CD8– CD56+ [28] oraz 3) HTCL−3 CD2+
CD3+ CD4– CD5– CD7–CD8+/– CD56+ [29], różnią−
ce się symptomatologią w chwili rozpoznania
i przebiegiem klinicznym choroby (tab. 1).
Skórne chłoniaki Tgd−komórkowe CTCL (cu−
taneous T−cell lymphoma) występują w podeszłym
wieku [26]. Rokowanie jest złe, szczególnie gdy
towarzyszy im zespół hemofagocytozy [34].
CTCL szybko tworzą przerzuty do piersi, mięśni,
przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu
nerwowego [24]. Obraz kliniczny może przypomi−
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna podtypów wątrobowo−śledzionowego nieziarniczego chłoniaka złośliwego
T gamm−delta komórkowego (HTCL)
Table 1. Clinical characterization of hepatosplenic gamma−delta T−cell lymphoma subtypes (HTCL)
Podtyp
Charakterystyka kliniczna w chwili rozpoznania
Clinical characterization at diagnosis
HCTL
Rokowanie
(Prognosis)
Cytogenetyka
(Cytogenetics)
i7(q10),
trisomia 8
powiększenie
(HCTL wątroby
Subtype) ( hepoato−
megaly)
powiększenie
śledziony
(spieno−
megaly)
obwodo−
we węzły
chłonne
(peripheral
lymph
nodes)
naciek
objawy
szpiku
układowe
kostnego (systemic
(bone
symptoms)
marrow in−
filtration)
morfologia
krwi obwo−
dowej
(peripheral
blood
morphology)
HCTL−1
[21, 27,
30–33]
++
++
–
–
–
prawidłowa
złe, szybka
progresja
w kierunku
transformacji
blastycznej,
RC(–), prze−
rzuty do prze−
wodu pokar−
mowego,
nerek, o.u.n.
HCTL−2
[26]
+
+
+
+
+
niedokrwis−
tość +
małopłytko−
wość
lepsze niż
delecja
w HCTL−1
chromosomu
i 3, RC(+),
11, 22, Y
mimo transfor−
macji blasty−
cznej w chwili
rozpoznania
HCTL−3 +
[29]
+
+
+/–
++
niedokrwis−
tość +
małopłytko−
wość lub
pancytopenia
złe, RC(–) lub i7(q10),
krótkotrwała
trisomia 8
RC z wczesną
wznową
HCTL−1 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 1.
HCTL−2 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 2.
HCTL−3 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 3.
o.u.n. – ośrodkowy układ nerwowy, RC(+) – remisja całkowita obecna, RC (–) – remisja całkowita nieobecna, i – izo−
chromosom.
486
nać zapalenie tkanki podskórnej (panniculitis) lub
siatkowicę pagetoidalną (pagetoid reticulosis).
W CTCL podobnym do panniculitis zmiany obej−
mują głównie tkankę podskórną; składa się z ko−
mórek o fenotypie CD2++ CD3++ CD4+/– CD5+/–
CD7+/– CD8+/– CD43++ CD45RO++ CD56++ [28].
W pagetoid reticulosis podobnym CTCL dochodzi
do nacieczenia naskórka i naczyń krwionośnych
położonych w głębszych warstwach skóry przez
atypowe, średniej wielkości komórki limfoidalne
o fenotypie CD2– CD3+ CD4– CD5+ CD7+ CD8–
CD25– CD30– CD27+ CD29+ CD43+ CD44+ CD45+
CD45RA+ CD69+ HLA−DR–. Występują nacieki
w postaci rumieniowo−złuszczających się plam
i wrzodziejących, bolesnych guzków w różnych
częściach ciała. W początkowej fazie choroby nie
ma powiększenia wątroby i śledziony oraz obja−
wów układowych. Morfologia krwi obwodowej
i szpik kostny są prawidłowe. Mimo stosowania
psoralenów i ultrafioletu A (PUVA) z chemiotera−
pią, choroba nasila się i powstają przerzuty w płu−
cach [35].
Węzłowy NHL−Tgd (wNHL−Tgd) występuje
rzadko. Histologicznie jest to chłoniak pleomor−
ficzny z komórek dużych lub średnich rozmiarów,
z azurochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie.
Wyróżnia się 2 podtypy węzłowego NHL−Tgd: 1)
wNHL−Tgd CD4– [33] i 2) wNHL−Tgd CD4+ [36].
Węzłowy NHL−Tgd CD4– charakteryzuje się
bardzo dużym powiększeniem obwodowych wę−
złów chłonnych, niewielkiego stopnia hepatosple−
nomegalią, znacznie nasilonymi objawami ukła−
dowymi, tj. gorączką, wzrostem potliwości i spad−
kiem masy ciała oraz pancytopenią obwodową
i nacieczeniem szpiku kostnego. Badaniem immu−
nohistochemicznym stwierdza się ekspresję po−
wierzchniowych antygenów: CD1– CD2+ CD3+
CD4– CD5– CD7+/– CD8+/– CD10– CD16– CD20–
CD21– CD25– CD30– CD56–CD57– HLA−DR+ be−
taF1– TCRgd+ [23, 33]. Węzłowy NHL−Tgd CD4+
(pełny fenotyp: CD2++ CD3+ CD4+ CD5++ CD7–
CD8– CD25– CD30+ CD69+ CD71– HLA−DR+
TCRgd+) ma łagodniejszy przebieg kliniczny niż
NHL−Tgd CD4–. Prawdopodobnie jest to związa−
ne z mniejszą aktywnością cytotoksyczną limfocy−
tów Tgd CD4+CD8–, które w tym podtypie chło−
niaka ulegają klonalnej proliferacji [36] oraz bra−
kiem antygenu CD71 na komórkach chłoniako−
wych, którego ekspresja koreluje z agresywnym
przebiegiem choroby [20]. Charakteryzuje się ni−
skim stadium zaawansowania klinicznego w chwi−
li rozpoznania. Występuje powiększenie obwodo−
wych węzłów chłonnych bez hepatosplenomegalii
i nacieczenia szpiku kostnego oraz brak objawów
układowych. Zauważa się dodatnią odpowiedź na
chemio− i radioterapię z krótkim okresem remisji
całkowitej [36].
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ
Najnowsze badania pokazują też, że w zależ−
ności od lokalizacji pierwotnej guza, komórki
NHL−Tgd CD2+ CD3+ TCR gamma/delta1+ be−
taF1– wykazują ekspresję różnych markerów ak−
tywnej cytotoksyczności, jak: wewnątrzkomórko−
wego restrykcyjnego antygenu TIA−1, granzymu B,
perforyny lub Fas ligandu (FasL). Komórki chło−
niaka wątrobowo−śledzionowego są TIA+, perfory−
no–, granzymB–, innych typów pozawęzłowych
TIA+, perforyno+ i granzymB+, a chłoniaka węzło−
wego są w większości TIA−1+, perforyno+/–, gran−
zymB+/–, FasL+. Duża ekspresja perforyny i gran−
zymu B koreluje z indukcją aktywności cytolitycz−
nej komórek chłoniakowych. Im więcej różnych
antygenów aktywności cytolitycznej znajduje się
na komórkach chłoniakowych, tym choroba ma
bardziej agresywny przebieg kliniczny, a leczenie
cytostatyczne jest mniej skuteczne [21, 23].
W NHL−Tgd obserwuje się różne zmiany cyto−
genetyczne. Geny łańcuchów gamma i delta recepto−
ra TCR znajdują się odpowiednio na chromosomie 7
i 14 [2], dlatego w większości komórek NHL−Tgd są
obecne aberracje strukturalne tych chromosomów.
Izochromosom 7 i(7)(q10), występujący razem
z trisomią chromosomu 8, charakterystyczny dla
HTCL−1 i HCTL−3, jest związany z utratą jednej
kopii genu dla łańcucha gamma receptora TCR,
zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromoso−
mu 7 (7p15) oraz duplikacją genu dla łańcucha be−
ta receptora TCR, mieszczącego się na ramieniu
długim chromosomu 7 (7q35) [29, 32]. W HCTL−
2 występują delecje chromosomów 11, 22 i Y [26].
Translokacja t(7;9) (p15;q13) pojawia się u pa−
cjentów, u których chłoniak T−komórkowy gam−
ma−delta rozwinął się po przeszczepieniu nerek
[37]. Translokacja t(7,14)(p13;q11) jest ściśle
związana z ekspresją nieprawidłowego receptora
antygenowego TCR na komórkach skórnego
chłoniaka Tgd−komórkowego [36]. W CTCL
spotyka się też t(1;2) (q11;q35), t(2;1;14)
(q35;q11−q32;q22) oraz inwersję chromosomu 7
(7) (p13:q22) i delecję 12 [38]. W podtypie
wNHL−Tgd CD4– występują translokacje między
chromosomami 1, 4, 5, 6, 8, 15, 22 i X, np: 45X,X−
,t(4,6)(q35;q14)add
(22)(p10)]
[23]
oraz
t(X,5,1)(q13;q13;p22) i t(6,15,8)(p22;q26;q13)
[33]. We wznowie NHL−Tgd komórki szpiku kost−
nego mają kariotyp 46XX/45XX,−17 del (5)(q11)
[30]. Dla wNHL−Tgd CD4+ charakterystyczna jest
delecja ramienia krótkiego chromosomu 1 [del
1(p11)] i izochromosom 17 i(17q), który często
występuje razem z hiperploidalnym kariotypem
limfoidalnych komórek nowotworowych. Zabu−
rzenia hipotetraploidalne są drugorzędowymi
aberracjami chromosomalnymi, związanymi ra−
czej z szybką progresją nowotworu niż pierwotną
inicjacją karcinogenezy [36].
Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta
Analiza genotypu komórek NHL−Tgd wyka−
zuje dwa typy rearanżacji genów dla łańcuchów
gamma i delta receptora TCR: 1) klonalną, pro−
duktywną rearanżację genów prowadzącą do eks−
presji pełnego receptora TCR na powierzchni ko−
mórek chłoniakowych oraz 2) nieproduktywną,
bez ekspresji receptora TCRgd. Nieproduktywna
rearanżacja genów dla łańcuchów gamma i delta
występuje nie tylko w komórkach NHL−Tgd, ale
także w komórkach NHL−Tab [20, 21, 36], dlatego
rozpoznanie chłoniaka z limfocytów Tgd powinno
być oparte raczej na immunofenotypowaniu niż
badaniu genotypu [26, 33, 36]. W nawrocie NHL−
−Tgd może dochodzić do braku ekspresji łańcucha
delta receptora TCR na komórkach nowotworo−
wych. Pojawienie się komórek chłoniakowych
o fenotypie TCRg+d– CD3– wiąże się z progresją
choroby nowotworowej i źle rokuje [21]. Badania
genetyczne, w tym hybrydyzacja in situ, wskazują
również na istnienie ścisłej korelacji między wy−
stępowaniem w organizmie aktywnej replikacji
wirusa Epstein−Barr (EBV) a zachorowaniem na
węzłowego i pozawęzłowego NHL−Tgd. Wyjątek
stanowi typ wątrobowo−śledzionowy, w którym
487
nie wykrywa się współtowarzyszącego zakażenia
EBV [21, 23, 33]. Przypuszcza się, że chłoniak
Tgd−komórkowy rozwija się w miejscu rezerwua−
rowym wirusa EBV [39]. Wirus ten indukuje pro−
liferację nowotworową cytotoksycznych limfocy−
tów Tgd [23]. Ekspresja antygenu cytotoksyczno−
ści mdr−1, towarzysząca zakażeniu EBV w nawra−
cajacych NHL−Tgd, wiąże się z szybszą progresją
choroby i wzrostem oporności na chemioterapię
[40].
Limfocyty Tgd są zdolne do eliminowania
z organizmu komórek nowotworowych, choć mo−
gą także podlegać transformacji w nieziarniczego
chłoniaka złośliwego. Wprowadzenie do standar−
dowego leczenia NHL−Tgd, megachemioterapii
z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego
oraz przeciwciał monoklonalnych anty−TCRgd
[26] prawdopodobnie pozwoli w niedalekiej przy−
szłości na uzyskanie lepszych wyników terapeu−
tycznych w nieziarniczych chłoniakach złośliwych
Tgd−komórkowych. Szybki rozwój immunologii
może doprowadzić do lepszego wykorzystania
właściwości cytotoksycznych limfocytów Tgd
w immunoterapii różnych nowotworów.
Piśmiennictwo
[1] Jakóbisiak M, Lasek W: Immunologia nowotworów. W: Immunologia: Red. Jakóbisiak M. Wydawnictwo Nau−
kowe PWN, Warszawa 2000, wyd 3, 34, 619–652.
[2] Bartkowiak J, Błoński J: Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma delta. Post Hig Med Dośw
2000, 54, 1, 35–51.
[3] Haas W, Pereira P, Tonegawa S: Gamma/delta cells. Annu Rev Immunol 1993, 11, 637– 685.
[4] Szczepanik M, Gryglewski A: Limfocyty gamma delta. Przegl Lek 1995, 52, 8, 400–402.
[5] Porcelli SA, Morita CT, Modlin RL: T−cell recognision of nonpeptide antigens. Curr Opin Immunol 1996, 8,
510–516.
[6] O’Brien RL, Born WK: Direct evidence for an immunological role of lymphocytes bearing T cell receptor gam−
ma, delta. Year Immunol 1990, 6, 51–54.
[7] Songtao Y, Wei H, Juan C, Fang Z, Denian B: Expansion and Immunological Study of Human Tumor Infiltra−
ting Gamma/Delta T Lymphocytes in vitro. Int Arch Allergy Immunol 1999, 119, 31–37.
[8] Sturm E, Braakman E, Fisch P, Vreugdenhil RJ, Sondel P, Reinder L, Bolhuis H: Human Vgamma9−Vdel−
ta2 T cell receptor−gamma/delta lymphocytes show specificity to Daudi Burkitt’s Lymphoma cells. J Immunol
1990, 145, 10, 3202–3208.
[9] Ericsson PO, Hansson J, Dohlsten M, Sjogren HO, Hedlund G: In vivo induction of gamma/delta T cells with
highly potent and selective anti−tumor cytotoxicity. Eur J Immunol 1991, 21, 2797–2802.
[10] Malkovska V, Cigel FK, Armstrong N, Strober BE, Hong R: Antilymphoma activity of human gamma/delta
T−cells in mice with severe combined immune deficiency. Cancer Res 1992, 52, 5610–5616.
[11] Van de Griend RJ, Tax WJM, Van Krimpen BA, Vreudgenhil RJ, Ronteltap CPM, Bolhuis RLH: Lysis of
tumor cells by CD3+4–8–16+ T cell receptor alpha/beta– clones, regulated via CD3 and CD16 activation sites, re−
combinant interleukin 2 and interferon beta. J Immunol 1987, 138, 1627–1633.
[12] Kuziel WA, Lewis J, Nixon−Fulton J, Tigelaar RE, Tucker P: Murine epidermal gamma−delta T cells express
Fc gamma receptor II encoded by the FcgRa gene. Eur J Immunol 1991, 21, 1563–1566.
[13] Wright A, Lee JE, Link MP, Smith SD, Carroll W, Levy R, Clayberger C, Krensky AM: Cytotoxic T lympho−
cytes specyfic for self tumor immunoglobulin express T cell receptor delta chain. J Exp Med 1989, 169, 1557–1564.
[14] O’Brien R, Happ MP, Dallas A, Palmer E, Kubo R, Born WK: Stimulation of a major subset of lymphocytes
expressing T cell gamma/delta receptor by an antigen derived from Mycobacterium tuberculosis. Cell 1989, 57,
667–674.
[15] Fisch P, Malkovsky M, Kovats S, Sturm E, Braakman E, Klein BS, Voss SD, Morrissey LW, De Mars R,
Welsch WJ, Bolhuis RLH, Sondel P: Recognition by human Vgamma9/Vdelta2 T cells of a gro−EL homolog on
Daudi Burkitt’s lymphoma cells. Science 1990, 250, 1269–1273.
[16] Simonet−Martin MT, Marini V, Ricciardi−Castagnoli P, Astier−Gin T, Greimers R, Boniver J, Schaaf−Lafon−
488
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
[30]
[31]
[32]
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ
taine N: A RadLV−induced gamma−delta T cell lymphoma displaying an antitumoral cytotoxicity. Scand J Immu−
nol 1994, 40, 144–150.
Philips JH, Weiss A, Gemlo TB, Rayner AA, Lanier L: Evidence that the T cell antigen receptor may not be in−
volved in cytotoxicity mediated by gamma−delta and alpha−beta thymic cell lines. J Exp Med 1987, 166, 1579–1582.
Sanchez−Madrid F, Krensky AM, Ware CF, Robbins E, Strominger JL, Burakoff SJ: Three distinct antigens
associated with human T−lymphocyte−mediated cytolysis: LFA−1, LFA−2 and LFA−3. Proc Natl Acad Sci USA
1982, 79, 7489–7493.
Ensslin AS, Formby B: Comparison of Cytolytic and Proliferative Activities of Human gamma−delta and alpha−
−beta T Cells from Peripheral Blood Againts Various Human Tumor Cell Lines. J Natl Cancer Inst 1991, 83,
1564–1569.
Fallini B, Flenghi L, Fagioli M, Martelli MF, Pileri S, Grignani F, Beltrami A, Novero D, Pelicci PG: T−lym−
phoblastic lymphomas expressing the non−disulfide−linked form of the T−cell receptor gamma/delta: Characteriza−
tion with monoclonal antibodies and genotypic analysis. Blood 1989, 74, 2501–2507.
Farcet JP, Gaulard P, Marolleau JP, Le Couedic JP, Hanni T, Gourdin MF, Divine M, Haioun C, Zafrani S,
Goossens M, Hercend T, Reyes F: Hepatosplenic T−cell lymphoma: sinusal/sinusoidal localization of malignant
cells expressing the T−cell receptor gamma−delta. Blood 1990, 75, 2213–2219.
Jaffe ES, Krenacs L, Raffeld M: Classification of T−cell and NK−cell neoplasms based on the REAL classifica−
tion. Ann Oncol 1997, 8, S17–S24.
Ohshima K, Suzumiya J, Sugihara M, Kanda M, Shimazaki K, Kawasaki C, Haraoka S, Kikuchi M: Clini−
cal, immunological and phenotypic features of aggressive nodal cytotoxic lymphomas including alpha/beta, gam−
ma/delta T−cell and natural killer cell types. Virchows Arch 1999, 435, 92–100.
Fujita M, Miyachi Y, Furukawa F, Toichi E, Furukawa I, Nakajima N, Imamura S: A case of cutaneous
T−cell lymphoma expressing gamma/delta T−cell receptors. J Am Acad Dermatol 1993, 28, 355–360.
Ohno T, Komada F, Yamaguchi M, Oka K, Nishii K, Tsuda M, Katsuta K, Yamaguchi T, Kita K, Shiraka−
wa S: Gamma/delta T−cell lymphoma with hepatosplenomegaly: report of a case. Int J Hematol 1993, 57,
269–276.
Wong KF, Chan JKC, Matutes E, McCarthy K, Ng CS, Chan CH, Ma SK: Hepatosplenic gamma−delta T−cell
lymphoma. A distinctive aggresive lymphoma type. Am J Surg Pathol 1995, 19, 6, 718–726.
Donadieu J, Canioni D, Cuenod B, Fraitag S, Bodemer C, Stephan JL, Sigaux F, LeDeist F, Schraub S, Ran−
fraing E, Griscelli C, Brousse N: A familial T−cell lymphoma with gamma/delta phenotype and an original loca−
tion. Cancer 1996, 77, 1571–1577.
Przybylki GK, Wu H, Macon WR, Finan J, Leonard DBG, Felgar RE, DiGiuseppe JA, Nowell PC, Swer−
dlow SH, Kadin ME, Wasik MA, Salhany KE: Hepatosplenic and subcutaneous panniculitis−like gamma/delta
T−cell lymphomas are derived from different Vgamma subset of gamma/delta T lymphocytes. J Mol Diag 2000,
2, 11–19.
Francois A, Francois−Jean L, Stamatoullas A, Comos F, Lenormand B, Etienne I, Mendel I, Hemet J, Ba−
stard C, Tilly H: Hepatosplenic gamma/delta T−cell lymphoma. A report of two cases in immunocompromised
patients, associated with isochromosome 7q. Am J Surg Pathol 1997, 21, 7, 781–790.
Biondi A, Motta T, Garofalo A, Rossi V, Giudici G, Rizzo V, Pioltelli P, Corneo G, Barbui T, Parma A, Ram−
baldi A, Giavazzi R: Human T−cell lymphoblastic lymphoma expressing the T−cell receptor gamma/delta establi−
shed in immune−deficient (bg/nu/xid) mice. Leukemia 1993, 7, 2, 281–289.
Chan JK: Hepatosplenic gamma/delta T−cell Lymphoma. Am J Surg Pathol 1996, 20, 5, 641–642.
Jonveaux P, Daniel MT, Martel V, Maarek O, Berger R: Isochromosome 7q and trisomy 8 are consistent pri−
mary, non−random chromosomal abnormalities associated with hepatosplenic T gamma/delta lymphoma. Leuke−
mia 1996, 10, 1453–1455.
Kagami Y, Nakamura S, Suzuki R, Yatabe Y, Okada Y, Kobayasi T, Taniwaki M, Seto M, Ogura M, Suchi T: A no−
dal gamma/delta T−cell lymphoma with an association of Epstein−Barr virus. Am J Surg Pathol 1997, 21, 6, 729–736.
Gonzalez CL, Medeiros LJ, Braziel RM, Jaffe E.S: T−cell lymphoma involving subcutaneous tissue: a clinico−
pathologic entity commonly associated with hemophagocytic syndrome. Am J Surg Pathol 1991, 15, 17–27.
Berti E, Cerri A, Cavicchini S, Delia D, Soligo D, Alessi E, Caputo R: Primary cutaneous gamma/delta T−cell
lymphoma presenting as disseminated pagetoid reticulosis. J Invest Dermatol 1991, 96, 718–723.
Ichinohasama R, Miura I, Takahashi T, Yaginuma Y, Myers J, DeCoteau JF, Yef C, Kadin M.E, Mori S, Sa−
wai T: Peripheral CD4+CD8– gamma/delta T−cell lymphoma: a case report with multiparameter analysis. Hum Pa−
thol 1996, 27, 12, 1370–1377.
Ross CW, Schnitzer B, Sheldon S, Braun DK, Hanson CA: Gamma/delta T−cell post−transplantation lympho−
proliferative disorder primarily in the spleen. Am J Clin Pathol 1994, 102, 310–315.
Dyer MJ, Nacheva E, Fischer P, Heward JM, Labastide W, Karpas A: A new human T−cell lymphoma cell
line (karpas 384) of the T−cell receptor gamma/delta lineage with translocation t(7;14)(p13;q11.2). Leukemia
1993, 7, 1047–1053.
Kanavaros P, De Bruin PC, Briere J, Meijer CJ, Gaulard P: Epstein−Barr virus (EBV) in extranodal T−cell
non−Hodgkin’s lymphomas (T−NHL). Identification of nasal T−NHL as a distinct clinicopathological entity asso−
ciated with EBV. Leu Lymph 1995, 18, 27–34.
Cheng AL, Su IJ, Chen YC, Lee TC, Wang CH: Expression of P−glycoprotein and glutathione−S−transferase in
recurrent lymphomas: the possible role of Epstein−Barr virus, immunophenotypes, and other predisposing factors.
J Clin Oncol 1993, 11, 109–115.
Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta
Adres do korespondencji:
Ewa Sowińska
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM
Wybrzeże L. Pasteura 4
50−367 Wrocław
Praca wpłynęła do Redakcji: 9.05.2003 r.
Po recenzji: 3.07.2003 r.
Zaakceptowano do druku: 5.08.2003 r.
Received: 9.05.2003
Revised: 3.07.2003
Accepted: 5.08.2003
489
Download