Leki przeciwbólowe ćwiczenia - Zakład Farmakologii i Toksykologii
advertisement
Leki przeciwbólowe ćwiczenia cz.I Dr n. med. Marta Jóźwiak-Bębenista Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny [email protected] Ból Nieprzyjemne doznanie czuciowe i emocjonalne związane z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek lub opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia IASP 1979 Definicja bólu doznanie czuciowe powstające wówczas, gdy mechaniczne, termiczne, chemiczne lub elektryczne bodźce przekroczą wartość progową (tzw. próg bólowy) i w wyniku tego prowadzą do uszkodzenia tkanek i uwolnienia mediatorów bólu. Ból (dolor) W mechanizmie powstawania bólu odgrywają rolę m.in. związki bólotwórcze: • Histamina • Serotonina • Bradykinina i inne peptydy • Prostaglandyny (zwłaszcza E1) • Leukotrieny • Substancja P – podstawowy mediator w drogach przewodzących Ból (dolor) Ból może też być wyzwolony przez silne pobudzenie przewodzących impulsy bólowe włókien nerwowych bez wywołania jednoczesnego uszkodzenia komórek. NOCYCEPCJA • Wywołanie, przewodzenie i ośrodkowe przetworzenie impulsów bólowych określa się mianem nocycepcji. Inaczej całość procesów związanych z odczuwaniem bólu, na które składają się 4 etapy: – Recepcja (inaczej transdukcja, oznacza zmianę energii bodźca na impuls nerwowy) – Przewodzenie – Modulacja – Percepcja Wstępujący układ nocyceptywny i zstępujący układ antynocyceptywny Ból (dolor) • Ból w organizmie wywołuje złożone zjawiska obejmujące reakcje: - psychiczne (cierpienie) - ruchowe (odruch obronny, skurcz mięśni w okolicy działania bodźca, grymas) - autonomiczne (przyspieszenie tętna, RR, przekrwienie, pot) - hormonalne (uwalnianie A, innych hormonów) Rodzaje bólu • Nocyceptywny – fizjologiczny – patologiczny • Neuropatyczny Ostry Przewlekły Somatyczny – powierzchniowy – głęboki wisceralny Podział bólu - kryterium czasu • Ból ostry: czas trwania < 3 miesięcy • Ból przewlekły: czas trwania > 3 miesięcy • Ból przetrwały: dolegliwości bólowe występują pomimo wygojenia się tkanek Ból nocyceptywny Ból patologiczny nocycept. Ból fizjologiczny nocycept. • Powstaje jako system ostrzegawczy • powstaje w następstwie uszkodzenia lub zapalenia przy działaniu mechanicznych (np. ucisk), chemicznych (np. kwasy) lub tkanki termicznych (np. gorąco) bodźców na zdrową tkankę. Reakcja bólowa jest wyzwolona przez pobudzenie zakończeń czuciowych nocyceptorów (receptorów bólu). Ból szybki, ostry przewodzony włoknami A-δ. Ból neuropatyczny powstaje wtedy, gdy nerwy obwodowe zostają uszkodzone przez zmiażdżenie, ucisk, przecięcie (amputacja), zapalenie (np. w półpaścu) lub zaburzenia metaboliczne (cukrzyca) Ból neuropatyczny • • • • Leki przeciwdepresyjne – TLPD • Amitryptylina • Nortryptylina – NSRI • Wenlafaksyna • Duloksetyna Leki przeciwpadaczkowe Pregabalina Gabapentyna Karbamazepina Opioidy – Tramadol – Morfina LA – Lidokaina -5% plastry Ze względu na miejsce powstawania ból dzieli się na: • Somatyczny: • Narządowy (wisceralny lub trzewny) - ból powierzchniowy pochodzi ze skóry - ból głęboki pochodzi z mięśni, stawów, kości i tkanki łącznej Związany z podrażnieniem odpowiednich zakończeń nerwowych na skutek procesów zapalnych lub urazu Ból trzewny (wisceralny) związany jest z procesami chorobowymi w obrębie narządów wewnętrznych. W powstawaniu bólów trzewnych odgrywa rolę niedokrwienie, rozciąganie ścian trzewi, skurcz mięśni gładkich, związki bólotwórcze, podrażnienie zakończeń nerwowych w otrzewnej, opłucnej lub osierdziu. Ból fantomowy odczuwanie przez chorego bólu w obrębie amputowanych kończyn lub ich części. Bóle szczególnie ciężkie i trudne do leczenia. Fibromialgia • Przewlekły uogólniony ból mięśniowostawowy • Bolesność w typowych punktach uciskowych • Zaburzenie snu • zmęczenia, uczucie sztywności • Lęk i depresja Nerwoból (neuralgia) jest związany z uszkodzeniem nerwu obwodowego. Ma charakter ostry, rwący, promieniuje wzdłuż okolicy unerwionej przez dany nerw. Ból psychogenny W niektórych nerwicach, zwłaszcza w histerii oraz w depresji chorzy odczuwają rozmaite bóle bez ustalonego podłoża organicznego. – Rozpoznanie bólu psychogennego należy ustalać z dużą ostrożnością. Zwalczanie doznań bólowych za pomocą leków: • Zapobieganie nadwrażliwości nocyceptorów poprzez hamowanie syntezy PG za pomocą NSAIDs. • Obwodowe działanie p/bólowe uzyskiwane za pomocą opioidów • Zapobieganie powstawaniu pobudzeń nocyceptorów przez stosowanie powierzchniowo lub nasiękowo LA • Hamowanie przewodzenia w nerwach i drogach bólowych – LA • Hamowanie bólu za pomocą działania ośrodkowego – opioidy, NSAIDs lub leków p/depresyjnych • Wpływ na towarzyszące bólom przeżycia za pomocą opioidów, neuroleptyków i leków p/depresyjnych Podstawowe grupy leków przeciwbólowych: • • • • Opioidy NLPZ Leki znieczulające miejscowo Leki nieopioidowe działające na oun, np.: – przeciwdepresyjne (amitryptylina), anksjolityki (diazepam, hydroksyzyna), neuroleptyki (haloperidol, prochlorperazyna) – stosowane w szczególnych jednostkach chorobowych, np. karbamazepina (leczenie neuralgii nerwu trójdzielnego), ergotamina (leczenie migreny) Zasady stosowania leków przeciwbólowych • NSAIDs wskazane w patofizjologicznych bólach nocyceptywnych, u których podłoża leży proces zapalny • Opioidy w bólach pourazowych, pooperacyjnych i nowotworowych • Trójpierścieniowe leki p/depresyjne oraz niektóre leki przeciwdrgawkowe w leczeniu bólu neuropatycznego • Tryptany w znoszeniu bólów migrenowych. Leki wspomagające (adjuwanty): • Leki przeciwdepresyjne • Leki przeciwdrgawkowe • Środki znieczulenia miejscowego • Kortykosteroidy (dexametazon) • Blokery receptora NMDA (ketamina, dekstrometorfan) • • • • Leki przeciwlękowe i nasenne Leki przeciwwymiotne Przeczyszczające, rozkurczowe Leki przeciwświądowe Skale oceny stopnia natężenia bólu werbalna numeryczna wizualna (ang. Visual Analogue Score, VAS) Mechanizm działania NLPZ hamowanie aktywności cyklooksygenazy prostaglandynowej, niezbędnej do przemian metabolicznych kwasu arachidonowego Izoformy COX-1 i COX-2 Charakterystyka izoform enzymu cyklooksygenazy • COX-1 – enzym konstytutywny, rola „dobroczynna”, odgrywa fizjologiczną rolę w utrzymaniu homeostazy krążeniowej, cytoprotekcji w obrębie przewodu pokarmowego i nerek. • Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, toksyczny wpływ na nerki, działanie p/agregacyjne są wynikiem zahamowania COX-1. • COX-2 – enzym indukowany, powstaje w komórkach objętych procesem zapalnym, warunkuje syntezę PG odpowiedzialnych za podtrzymanie procesu zapalnego, indukowany również przez proces nowotworowy, uszkodzenie komórek, onkogeny, czynniki wzrostu, cytokiny prozapalne. • W momencie wystąpienia odczynu zapalnego jego aktywność może wzrosnąć do 80-100 x w porównaniu do stanu stacjonarnego. • Rola fizjologiczna (wyst. w śródbłonku naczyń, mózgu, nerkach, nadnerczach, prostacie, macicy): – Procesy gojenia ran – Odpowiada za prawidłowe funkcjonowanie śródbłonka (bierze udział w syntezie działającej ochronnie na naczynia PGI4) – Implantacja zarodka w macicy Działania PG i następstwa zahamowania syntezy PG Działanie PG Działanie inhibitorów syntezy PG Efekt kliniczny inhibitorów Uwrażliwianie nocyceptorów Zmniejszenie nadwrażliwości nocyceptorów Działanie p/bólowe ↓ wydzielania soku żołądkowego, cytoprotekcja (PGE2, PGI2) ↑ wytwarzania soku żołądkowego Uszkodzenie śluzówki, ewentualne wrzody ↑ wydalania sodu z moczem (PGE2, PGI2) ↓ wydalania sodu, zatrzymanie wody obrzęki ↑ agregacji płytek krwi przez tromboksan A2 ↓ agregacji płytek Zapobieganie udarom, zwiększone niebezpieczeństwo krwawień ↑ napięcia mięśniówki macicy ↓ nasilonego napięcia mięśniówki macicy Znoszenie bólu towarzyszącego miesiączkowaniu Osłabienie czynności motorycznej jelit Nasilenie motoryki jelit Biegunki DZIAŁANIA NIESTEROIDOWYCH LEKÓW PRZECIWZAPALNYCH • • • • przeciwzapalne przeciwbólowe przeciwgorączkowe przeciwagregacyjne = przeciwpłytkowe Działanie przeciwzapalne • NLPZ poprzez hamowanie aktywności COX-2 hamują rozwój procesu zapalnego blokując wytwarzanie cyklicznych nadtlenków oraz powstających z nich prostaglandyn • PG (PGE2, PGI2) indukują proces zapalny przez rozszerzenie drobnych naczyń i zwiększoną ich przepuszczalność, powstawanie obrzęku, zwiększanie wrażliwości receptorów bólu na działanie neuroprzekaźników: serotoniny, acetylocholiny, bradykininy • Objawy zapalenia: - zaczerwienie - obrzęk - ból - podwyższona temp. Działanie przeciwbólowe • Skuteczne w znoszeniu bólu wywołanego przy współudziale PG (syntezę PG). PG same nie indukują bólu, lecz uwrażliwiają zakończenia włókien nerwowych odbierających bodźce bólowe na działanie mediatorów bólu takich jak bradykinina, serotonia. • Znajdują zastosowanie w słabych bólach wywołanych stanami zapalnymi lub innymi uszkodzeniami, w których szkodliwe bodźce pobudzają aktywność cyklooksygenazy i zwiększają wytwarzanie nadtlenków i prostaglandyn. • Niesteroidowe leki przeciwzapalne są skuteczne przede wszystkim w zwalczaniu bólu związanego z procesem zapalnym • Niesteroidowe leki przeciwzapalne stosuje się w zwalczaniu łagodnego, umiarkowanego bólu związanego z zapaleniem torebki maziowej, z zapaleniem stawów, bólów mięśni szkieletowych. • Skuteczność tych leków w zwalczaniu niektórych postaci bólów głowy wynika z hamowania wazodilatacyjnego (rozszerzenia naczyń) działania prostaglandyn. • Bóle zębów, bóle miesiączkowe, bóle poporodowe, bóle przy przerzutach nowotworów do kości. Działanie przeciwgorączkowe • Gorączka jest „stanem podwyższonej podstawowej temperatury ciała, która jest często, ale nie zawsze, częścią reakcji obronnej organizmu na inwazję żywych drobnoustrojów rozpoznanych przez gospodarza jako ciało obce. Układ termoregulacji: 1. 2. Elementy termorecepcyjne Ośrodek termoregulacji 3. • Efektory układu Mechanizm wzrostu temperatury ciała w stanach chorobowych jest związany głównie z uwalnianiem pirogenów przez mikroorganizmy powodujące zakażenie. W odpowiedzi dochodzi do uwolnienia z komórek zapalnych (leukocytów) cytokin pirogennych (IL-6, TNF-, IFN, IL-6), pobudzenia COX2 i aktywacji kaskady kwasu arachidonowego oraz zwiększenia syntezy PGE2 przez komórki śródbłonka podwzgórza. PGE2 przesuwa podwzgórzowy punkt temperatury ośrodka termoregulacji ku wyższym wartościom. Działanie przeciwgorączkowe nieopioidowych leków p/bólowych polega głównie na: • Przestawieniu progu temperatury ośrodka termoregulacyjnego podwzgórza na normalny poziom (poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn PGE2 w OUN). • Po ustawieniu progu temperatury uruchomienie mechanizmów regulujących temperaturę (np. rozszerzenie powierzchniowych naczyń krwionośnych skóry, pocenie się). Uwaga! Leki przeciwgorączkowe nie zmieniają normalnej temperatury ciała. Działanie przeciwagregacyjne • Aspiryna nieodwracalnie hamuje COX (acetyluje jej centrum katalityczne) w płytkach krwi Efekt „pułapowy” • W jakich sytuacjach stosuje się NLPZy? • Działania niepożądane jakie mogą wystąpić u pacjentów stosujących NLPZy? Zapobieganie działaniom niepożądanym po NLPZ • Zapobieganie owrzodzeniom przewodu pokarmowego – Stosowanie Calcium carbonicum – Tabletki dojelitowe – Stosowanie syntetycznych prostaglandyn – mizoprostol (prep. Arthrotec) – Stosowanie leków krótkodziałających • Wymień najważniejsze interakcje NLPZów Interakcje NLPZ osłabiają działanie: - leków moczopędnych - leków hipotensyjnych (inh.kon.ang.) NLPZ nasilają działanie: - leków przeciwzakrzepowych - leków przeciwcukrzycowych hipoglikemia - toksyczne litu, metotreksatu, cyklosporyny - antyagregacyjne • NLPZ b. silnie wiążą się z białkami osocza i wypierają inne leki z tych połączeń! Podział NLPZ ze względu na selektywność wobec COX-1/COX-2 Selektywne dla COX-1 W równym stopniu działające na COX-1 i COX-2 ASA Indometacyna Piroksykam Ibuprofen Naproksen Diklofenak Bardziej selektywne wobec COX-2 Nabumeton Meloksikam Nimesulid Selektywne wobec COX-2 Celekoksyb Rofekoksyb Mechanizm działania paracetamolu • Hamowanie „mózgowej” COX-3 ??? • mechanizm „oksydoredukcyjny” (selektywny inhibitor COX-2 na obwodzie) • Pobudzanie rdzeniowych, zstępujących szlaków antynocyceptywnych • Pobudzanie receptorów kannabinoidowych (CB1) Paracetamol • D jednorazowa 0,5-1 g (co 4-6 h), dzieci 10-15mg/kg m.c. co 6 h • D dobowa max 4 g (dzieci 2 g) • D śmiertelna 20-25 g •Objawy niepożądane: Szybko i w całości - wysypki na skórze (rzadko) - przedawkowanie – ciężkie uszkodzenie wchłania się z przewodu pokarmowego wątroby!!! Małe prawdopodob. W celu zapobiegania uszkodzeniu wystąpienia interakcji z podaje się acetylocysteinę (i.v; p.o.) innymi lekami (jedynie w lub metionina (p.o.),którestężenie 30% wiąże się z białkami) glutationu w wątrobie Nieczynne metabolity Jest mniej hepatotoksyczny u wydalane z moczem dzieci,bo brak jest hepatotoksycznego metabolitu Leczenie zatrucia paracetamolem • Sprowokowanie wymiotów, płukanie żołądka, węgiel aktywowany • Specyficzna odtrutka – N-acetylocysteina – Zapobiega powstawaniu toksycznych metabolitów – Pobudza syntezę glutationu – Pobudza sprzęganie z kwasem siarkowym – Najkorzystniej jest podać w 4-8 godzinie od zatrucia lub wcześniej Paracetamol u dzieci • Niedojrzałość układów enzymatycznych wątroby w zakresie sprzęgania z kwasem glukuronowym sprzęganie z kwasem siarkowym • Mniejsza aktywnośc cytochromy P450 • 6-krotnie mniejsze ryzyko uszkodzenia wątroby Zalety (gdy lek podawany jest w zalecanych dawkach terapeutycznych maks. 4g/dobę) szerokie zastosowanie terapeutyczne sprawdzony i przebadany dobrze tolerowany dobra biodostępność po podaniu doustnym (t1/2 2h) szybka eliminacja tani niewiele interakcji z innymi lekami niska toksyczność w małych dawkach (≤ 2 g / d): na przewód pokarmowy, nerki niska toksyczność u dzieci rzadko działania niepożądane (głównie skórne reakcje uczuleniowe) dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych Wady metabolizowany do toksycznego metabolitu (N-acetylo-p-benzochinonu) niski indeks terapeutyczny (często nie jest skuteczny w małej dawce) długotrwałe stosowanie może spowodować: zaburzenia czynności nerek zwiększone ciśnienie krwi zwiększona częstość występowania zawału serca niska skuteczność terapeutyczna działanie przeciwbólowe w dawce 1 g podawana 2, 3, i 4 razy dziennie słabe działanie przeciwzapalne hepatotoksyczność zwiększenie aktywności aminotransferaz w dawkach terapeutycznych niewydolność wątroby w przypadku przedawkowania (dwukrotnie dawki terapeutycznej) potęgowana przez spożycie alkoholu / istniejące wcześniej uszkodzenie wątroby połączenia z tradycyjnymi NLPZ mogą powodować zwiększoną częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego Niesteroidowe i nienarkotyczne leki przeciwbólowe zażywane w ciąży, znajdujące się na liście OTC Kategoria ryzyka wg FDA w zależności od okresu ciąży Trymestr Nazwa leku Przenikanie przez łożysko Zastosowanie w ciąży I II III B B B Tak Lek przeciwbólowy z wyboru Kwas D acetylosalicylowy D D Tak Przeciwwskazany z wyjątkiem szczególnych wskazań ** Ibuprofen B B D Tak Ketoprofen B B D Tak Stosować z zachowaniem środków ostrożności; nie stosować w III trymestrze ciąży * Naproksen B B D Tak Paracetamol ** - zwiększona śmiertelność okołoporodowa, skaza krwotoczna u noworodków, zmniejszenie ich masy ciała, przedłużona ciąża i poród, działanie teratogenne *- niedobór płynu owodniowego, przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu z następowym nadciśnieniem płucnym u noworodków, nefrotoksyczność, skaza krwotoczna u płodu. Dawki ASA a działanie p/w zapalne 4,0-6,0/dobę p/w gorączkowe i p/w bólowe 2,0-3.0g/dobę p/w agregacyjne 75mg-150mg/dobę D śmiertelna ASA 20-30g „Triada aspirynowa” 1. uczulenie na ASA 2. objawy astmy oskrzelowej 3. polipy nosa Koksyby • Wybiórcze inhibitory aktywności COX-2 • Działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe • Celekoksib (Celebrex) 100mg, 200mg Rofekoksib (Vioxx) Valdecoksib (Bextra) Etorikoksyb Lumirakoksyb Parekoksyb W: Reumatoidalne zapalenie stawów i choroba zwyrodnieniowa stawów Koksyby • w porównaniu ze starszymi NLPZ powikłania ż-j występują rzadziej, działania niepożądane dotyczą głównie układu sercowonaczyniowego i nerek: skłonność do zakrzepów (u osób ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy powinny stosować zapobiegawczo ASA) może dojść do zatrzymania wody w ustroju i nasilenie NT ryzyko żołądkowo-jelitowe Celekoksyb Paracetamol w średnich dawkach 2g/dobę + metody niefarmakologiczne NLPZ Naproksen + IPP ryzyko sercowo-naczyniowe Wskazówki dotyczące stosowania NLPZ u chorych z bólem przewlekłym • Stosować NLPZy - zarówno wybiórcze inhibitory COX-2, jak i niewybiórcze NLPZ – w sposób przerywany, w najmniejszej skutecznej dawce i z jak najmniejszą częstością • Zbierając wywiad u pacjenta z bólem przewlekłym, należy pytać o przyjmowanie NLPZ dostępnych bez recepty • U pacjentów przyjmujących ASA unikać stosowania ibuprofenu Dna moczanowa Dna moczanowa jest chorobą zapalną stawów związaną z hiperurykemią i spowodowaną odkładaniem się kryształów moczanu sodu w tkankach m.in. stawów i okołostawowych. Celem leczenia farmakologicznego hiperurykemii u chorych na dnę moczanową jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy < 6 mg/dl. Dna moczanowa Leczenie przewlekłe Leki stężenie kwasu moczowego Allopurinol Febuksostat + Profilaktyka przeciwzapalna kolchicyna w małych dawkach NLPZ prednizon Leczenie napadu dny moczanowej • Kolchicyna • NLPZy (wyj. ASA!) • GKS (prednizon) Praca domowa Zapisz pacjentowi: 1. salicylan choliny - żel 2. benzydaminę – płyn i aerozol do stosowania w jamie ustnej 3. ibuprofen – syrop 4. ASA w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca 5. diklofenak – ampułki 6. metamizol – i.m. i p.r. 7. diklofenak o przedłużonym działaniu 8. naproksen – żel 9. ketoprofen – p.o. 10.proszki magistralne zawierające NLPZ i analgetyk opioidowy 11.proszki magistralne zawierające NLPZ i analeptyk (kofeinę) 12.po ekstrakcji zęba lek przeciwbólowy (pacjent z czynną chorobą wrzodową) 13.dziecku o masie ciała 8 kg paracetamol w czopkach (magistralnych)
