Raport z wynikami realizacji projektu Olopatadyna

INSTYTUT FARMACEUTYCZNY
RYDYGIERA 8, 01-793 WARSZAWA, POLSKA
RAPORT
z wynikami realizacji projektu
POIG.01.03.01-14-068/08
„Opracowanie innowacyjnych technologii leków
oftalmicznych o szczegółowym znaczeniu
terapeutycznym i społecznym”
OLOPATADINE
BROSZURA INFORMACYJNA
2015/2017
MARZEC 2016
1
1. Nomenklatura
1.1. Nazwa międzynarodowa:
olopatadine hydrochloride
1.2. Nazwa chemiczna: chlorowodorek kwasu (Z)-11-[3(dimetyloamino)propylideno]-6,11-dihydrodibenz[b,e]oksepino-2octowy
1.3. Kody robocze:
AL.-4943A, ALO-4943A, KW-4679,
O-PPDS
1.4. Nazwa handlowa:
Opatanol
Patanol
Pataday
1.5. CAS Registry Number:
[140462-76-6]
[113806-05-6 (wolna zasada)]
1.6. Kod Klasyfikacji ATC:
S 01 GX 09
2. Wzór strukturalny:
Olopatadine hydrochloride
3. Wzór cząsteczkowy:
C21H24ClNO3
4. Masa cząsteczkowa:
373,873
2
5. Działanie:
Olopatadyna jest silnym i wybiórczym lekiem przeciwalergicznym i
przeciw-histaminowym,
pośrednictwem
antagonizuje
wielu
działanie
który
wywiera
odmiennych
histaminy,
długotrwały
mechanizmów
podstawowego
efekt
leczniczy
działania.
za
Olopatadyna
mediatora
odpowiedzi
alergicznej u ludzi i zapobiega indukowanemu histaminą wytwarzaniu cytokin
przez ludzkie komórki nabłonka spojówki. Zapobiega aktywacji neutrofili,
eozynofili i makrofagów, stabilizuje błonę komórkową mastocytów, redukuje
sekrecję mediatorów stanu zapalnego. Olopatadyna jest przeznaczona do
leczenia
objawów
ocznych
sezonowego
alergicznego
zapalenia
spojówek,
zmniejsza przekrwienie, zaczerwienienie i swędzenie. Jest lekiem skutecznym i
bezpiecznym, przeznaczonym do stosowania u dorosłych i dzieci od 3 roku życia.
Sugeruje się, że u pacjentów z drożnym przewodem nosowo-łzowym miejscowe
podanie preparatu do oka zmniejsza nasilenie przedmiotowych i podmiotowych
objawów ze strony nosa, które często współistnieją z sezonowym alergicznym
zapaleniem spojówek. Olopatadyna nie powoduje klinicznie znaczących zmian
średnicy
źrenicy.
ogólnoustrojowemu
Podana
do
wchłanianiu,
worka
które
spojówkowego,
jest
jednak
podlega
bardzo
małe.
także
Okres
półtrwania w osoczu wynosi 8-12 godzin, a eliminacja odbywa się głównie
poprzez wydzielanie nerkowe, z moczem, w formie nie zmienionej.
6. Wskazania:
Preparat Opatanol stosuje się w leczeniu objawów ocznych sezonowego
alergicznego zapalenia spojówek. Do objawów tych należy świąd, zaczerwienienie
i obrzęk. Lek wydaje się z przepisu lekarza.
Preparat stosuje się u osób dorosłych i dzieci od trzeciego roku życia.
7. Postaci farmaceutyczne i dawkowanie:
Opatanol, Patanol (Alcon), krople do oczu, bezbarwny roztwór 0,1 % (1 mg/ml)
olopatadyny w postaci chlorowodorku), but. 5 ml.
Pataday (Alcon), krople do oczu, roztwór 0,2% (2 mg/ml), but. 5 ml.
Dostępny
w
krajach
UE
0,1%
roztwór
oftalmiczny
Opatanol
(Patanol)
przeznaczony jest do podawania do worka spojówkowego oka dwa razy na dobę,
w odstępie ośmiu godzin. Jeżeli lek jest podawany także do drugiego oka, należy
3
zachować odstęp 5 do 10 minut pomiędzy jednym i drugim podaniem. Krople do
oczu można stosować do czterech miesięcy, o ile jest to konieczne.
8. Dane farmakokinetyczne:
Olopatadyna, podobnie jak inne miejscowo podawane produkty lecznicze,
podlega ogólnoustrojowemu wchłanianiu, jednak jest ono minimalne; stężenia
występujące w osoczu mieszczą się w zakresie od poniżej granicy oznaczalności
(<0,5 ng/ml) do 1,3 ng/ml. Stężenia te są od 50 do 200 razy mniejsze od stężeń
uzyskiwanych po podawaniu dobrze tolerowanych dawek doustnych.
Z badań farmakokinetycznych prowadzonych po podawaniu doustnym wynika, że
okres półtrwania olopatadyny w osoczu wynosi w przybliżeniu 8 do 12 godzin, a
eliminacja odbywa się głównie poprzez wydzielanie nerkowe. Około 60-70%
dawki wydala się z moczem w postaci nie zmienionej. W moczu wykryto
obecność dwóch metabolitów występujących w małych stężeniach: monodemetyloolopatadyny i N-tlenku olopatadyny. Ponieważ olopatadyna wydala się
przez nerki głównie w postaci nie zmienionej substancji czynnej, zaburzenie
czynności nerek zmienia farmakokinetykę olopatadyny powodując u pacjentów z
ciężkim zaburzeniem czynności nerek (średni klirens kreatyniny 13,0 ml/min)
2,3-krotne zwiększenie stężeń szczytowych w osoczu w porównaniu ze zdrowymi
dorosłymi.
Badania porównujące farmakokinetykę olopatadyny podawanej doustnie w dawce
10 mg młodym ochotnikom (średnia wieku 21 lat) i ochotnikom w wieku
podeszłym (średnia wieku 74 lata) nie wykazały żadnych znaczących różnic w
stężeniach w osoczu (AUC), wiązaniu z białkami lub wydalaniu w moczu nie
zmienionego leku i jego metabolitów.
9. Badania kliniczne:
Preparat Opatanol badano u 688 pacjentów w czterech badaniach
głównych trwających od 6 do 14 tygodni. W dwóch z tych badań uczestniczyły
dzieci. Preparat porównywano z kromoglikanem sodu, z lewokabastyną, a w
dwóch badaniach z placebo. We wszystkich badaniach głównym kryterium oceny
skuteczności był stopień nasilenia swędzenia i zaczerwienienia oka. W jednym z
badań z zastosowaniem placebo oceniano także te objawy w odniesieniu do
liczby pyłków. Preparat Opatanol był tak samo skuteczny jak kromoglikan sodu i
jak lewokabastyna. W porównaniu z placebo preparat był skuteczniejszy jedynie
4
po uwzględnieniu liczby pyłków, a mianowicie im wyższe było stężenie pyłków w
powietrzu, tym większa była różnica pomiędzy działaniem preparatu Opatanol i
działaniem placebo. Przy niższym poziomie pyłków nie było różnic pomiędzy
obydwoma metodami leczenia.
Firma Glenmark Pharmaceuticals prowadzi prace rozwojowe (aktualnie
badania fazy II) preparatu złożonego chlorowodorku olopatadyny z furoinianem
mometazonu
(GSP-301)
w
postaci
spray’u
donosowego
we
wskazaniu
alergicznego, sezonowego nieżytu nosa.
Firma Novartis prowadziła prace rozwojowe nowej, ulepszonej formulacji
preparatu o stężeniu 0,2 %, złożenie dokumentacji rejestracyjnej planowano na
II kwartał 2014 roku, jednak brak informacji o dalszym postępie tego projektu.
10. Sytuacja rynkowa:
W Polsce preparat Opatanol dostępny jest na recepty, bez refundacji.
W 2010 roku sprzedano ok. 150 tys. opakowań Opatanolu (1 mg/1 ml, 5 ml;
cena apteczna ok. 40 PLN), za ponad 4 mln PLN. W sześciu miesiącach od
stycznia do czerwca 2012 roku NFZ dofinansował (pp. w lecznictwie zamkniętym)
1614 opakowań preparatu Opatanol 0,1% na kwotę ponad 60 tys. zł. [źródło:
NFZ]
We wrześniu 2013 roku do obrotu dopuszczono krople oczne firmy ZF Polpharma
nazwie handlowej Nolodon (roztwór 1 mg/ml), w grudniu krople oczne firmy
Adamed o nazwie handlowej Oftahist (roztwór 1 mg/ml). W kwietniu 2014 roku
zarejestrowano Olopatadine Zentiva, w maju krople Alerpalux firmy PharmaSwiss
Ceska Republika.
W lutym 2015
roku do
obrotu dopuszczono preparat
Olopatadyna Abdi (roztwór 1 mg/ml). Oprócz preparatu oryginalnego na rynku
dostępny jest aktualnie Nolodon oraz Oftahist.
Preparat Nolodon stał się dostępny na rynku od marca 2014 roku, w cenie
pełnopłatnej ok. 35 PLN za 5 ml kropli. Obecnie takie opakowanie kosztuje 28,60
PLN. Za analogiczne opakowanie preparatu Oftahist pacjent płaci 35,23 PLN, za
Opatanol 35,23 PLN (33,62 PLN za produkt z importu równoległego).
Do chwili obecnej żaden z dopuszczonych do obrotu w Polsce preparatów
olopatadyny
nie
jest
objęty
refundacją.[Wykaz
obowiązujący od 1 stycznia 2016 roku]
5
leków
refundowanych
11. Zaawansowanie projektu olopatadyna w Instytucie
Farmaceutycznym:
W ramach realizacji projektu UDA-POIG 01.03.01-14-068/08-11 pn.:
„Opracowanie innowacyjnych technologii leków oftalmicznych o szczególnym
znaczeniu terapeutycznym i społecznym” Zadanie 4 T. IV. Opracowanie
technologii substancji farmaceutycznej olopatadyna oraz postaci farmaceutycznej
preparatu – krople oczne 1mg/ml, do stosowania w leczeniu objawów ocznych
sezonowego alergicznego zapalenia spojówek:
1. Przeprowadzono analizę stanu ochrony prawno-patentowej substancji
czynnej olopatadyna w zakresie: metody syntezy, polimorfizmu i formy
produktu leczniczego.
2. Do badań polimorficznych, wykorzystano metody DSC, XRPD i TG. Na
podstawie
przeprowadzonych
badań
stwierdzono
tożsamość
formy
polimorficznej I z formą A oraz formy II z formą B. Żadna z form
polimorficznych
chlorowodorku
olopatadyny
nie
jest
objęta
ochroną
patentową.
3. Opracowano technologię syntezy w skali laboratoryjnej oraz metody
analityczne dla surowców i substancji końcowej, a także warunki kontroli
międzyoperacyjnej. Otrzymano wzorce zanieczyszczeń.
4. Opracowano technologię syntezy w skali pilotowej. Wykonano walidację
metod analitycznych dla surowców i substancji końcowej oraz dokonano
certyfikacji szarż wielkolaboratoryjnych. Wytworzono 3 szarże walidacyjne,
udokumentowano
powtarzalność
procesu
wytwarzania
chlorowodorku
olpatadyny i zgodność z wymaganiami GMP i Prawa Farmaceutycznego.
5. Wykonano
badania
analityczne
produktu
referencyjnego
dotyczące
zawartości i czystości chemicznej. Opracowano instrukcję analityczną dla
produktu leczniczego wytworzonego w IF. Opracowano specyfikacje
zwolnieniowe
i
stabilnościowe.
Wykonano
analizę
serii
wielkolaboratoryjnych. Przeprowadzono 24 miesięczne badania stabilności.
Opracowano
specyfikacje
na
materiały
wyjściowe
oraz
materiały
opakowaniowe. Wykonano badanie kompatybilności substancji czynnej z
substancjami
pomocniczymi.
Przeprowadzono
analitycznych i przygotowano odpowiednie raporty.
6
walidacje
metod
6. W ramach badania klinicznego wykonano badanie tolerancji miejscowej
oraz badania in vitro przenikalności i farmakodynamiki.
7. Opracowano Moduł 3.2.S (ASMF) dokumentacji dla substancji aktywnej
olopatadyna (API) w formacie CTD oraz Moduł 3.2.P dokumentacji dla
produktu leczniczego.
12. Odnośniki literaturowe:
1. Gong L., Sun X., Qu J. et al. Loteprednol etabonate suspension 0.2%
administered QID compared with olopatadine solution 0.1% administered
BID in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis: A multicenter,
randomized, investigator-masked, parallel group study in Chinese
patients. Clin Ther 2012, 34(6): 1259
2. Shimura M., Yasuda K., Miyazawa A., Otani T., Nakazawa T. Pre-seasonal
treatment with topical olopatadine suppresses the clinical symptoms of
seasonal allergic conjunctivitis. Am J Ophthalmol 2011, 151(4): 697
3. Mah F.S., O'Brien T., Kim T., Torkildsen G. Evaluation of the effects of
olopatadine ophthalmic solution, 0.2% on the ocular surface of patients
with allergic conjunctivitis and dry eye. Curr Med Res Opin 2008, 24(2):
441
4. Jones J.D., Temino V.M., Dworski R., Anderson C.K., Fahrenholz J.M., An
A.Q. Use of olopatadine ophthalmic solution and reactivity of histamine
skin testing. Allergy Asthma Proc 2008, 29(6): 636
5. Rosenwasser L.J., Mahr T., Abelson M.B., Gomes P.J., Kennedy K. A
comparison of olopatadine 0.2% ophthalmic solution versus fluticasone
furoate nasal spray for the treatment of allergic conjunctivitis. Allergy
Asthma Proc 2008, 29(6): 644
6. Watanabe M., Kodama H., Hasegawa K., Itoh K. Pharmacological profile
and clinical efficacy of olopatadine hydrochloride ophthalmic solution
(Patanol 0.1% ophthalmic solution). Folia Pharmacol Jpn 2007, 130(3):
221
7. Abelson M.B., Spangler D.L., Epstein A.B., Mah F.S., Crampton H.J.
Efficacy of once-daily olopatadine 0.2% ophthalmic solution compared to
twice-daily olopatadine 0.1% ophthalmic solution for the treatment of
ocular itching induced by conjunctival allergen challenge. Curr Eye Res
2007, 32(12): 1017
7
8. Sit S.V., Berdy G.J., Lichtenstein S.J., Rubin J.M., Bloomenstein M., Prouty
R.E., Vogelson C.T., Edwards,M.R., Waycaster C., Pasquine T., Gross R.D.,
Robertson S.M. Perception and quality of life associated with the use of
olopatadine 0.2% (Pataday) in patients with active allergic conjunctivitis.
Adv Ther 2007, 24(6): 1221
9. Abelson M.B., Gomes P.J., Pasquine T.;,Edwards M.R., Gross R.D.,
Robertson S.M. Efficacy of olopatadine ophthalmic solution 0.2% in
reducing signs and symptoms of allergic conjunctivitis. Allergy Asthma
Proc 2007, 28(4): 427
10.Prous J., Graul A., Castaner J.
KW-4679. Drugs Fut 1993, 18(9): 794
Inne źródła:
EMA
http://www.ema.europa.eu
FDA
Drugs@FDA
www.accessdata.fda.gov
Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na
terytorium Rzeczpospolitej Polskiej
http://bip.urpl.gov.pl/produkty-lecznicze
Wykaz Leków Refundowanych
Narodowy Fundusz Zdrowia
Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji
ww.aotm.gov.pl
Opracowanie:
Teresa Paszkowska-Reymer
Ewa Krzywdzińska
Aktualizacja: lipiec 2010 r., marzec 2011 r., maj 2011 r., październik 2011 r., wrzesień 2012 r.,
marzec 2013 r., lipiec 2013 r., grudzień 2013 r., kwiecień 2014 r., październik 2014 r,
marzec/kwiecień 2015 r..
Ostatnia aktualizacja: luty 2016 r.
8