Synteza kwasów tłuszczowych

 - oksydacja kwasów
tłuszczowych
Nazwa przemiany: -oksydacja,
pochodzi od nazwy trzeciego węgla w
łańcuchu kwasu tłuszczowego. Węgiel w
pozycji  jest najwyżej utlenionym
podczas redoksowych reakcji
katabolicznych kwasów tłuszczowych.
Acylo CoA jest wtedy całkowicie
rozkładany do kwasu octowego (w
postaci acetylo CoA.)
Proces -oksydacji zachodzi w matriks
mitochondrialnej.
Mobilizacja kwasów tłuszczowych w adipocytach jest indukowana hormonalnie.
Aktywacja i transport kwasów tłuszczowych do
mitochondriów
Acylotransferaza
karnitynowa
Translokaza
acylokarnitynowa
Transport wolnych kwasów tłuszczowych do
mitochondriów
Karnityna
Karnityna jest czwartorzędową zasadą amoniową tworzoną z
aminokwasów lizyny i metioniny. W komórkach służy jako
przenośnik kwasów tłuszczowych z cytozolu do mitochondriów,
podczas rozkładu tłuszczów w celach energetycznych.
Jest w sprzedaży jako suplement diety.
Nazwa systematyczna :
kwas 3-hydroksy-4-(trimetylo-amonio) butanowy
Obok: cztery
podstawowe
reakcje -oksydacji
w matrix
mitochondrialnej.
Acetylo-CoA –
główny produkt,
jest katabolizowany
w Cyklu Krebsa do
CO2 i H2O.
Oksydacja nienasyconych
kwasów tłuszczowych
Utlenianie nienasyconych kwasów
tłuszczowych biegnie w zasadzie w ten
sam sposób jak nasyconych; wyjątkiem
są te fragmenty, które dotyczą wiązań
podwójnych. Wiązania takie podlegają
izomeryzacji przy udziale specyficznej
isomerazy enoilo-CoA, po czym
utlenianie jest kontynuowane. W
przypadku linolenianu, obecność
dodatkowego wiązania nienasyconego
(Δ12) powoduje powstanie Δ2,4 dienoiloCoA. Taka cząsteczka wymaga
dodatkowego enzymu, reduktazy
NADPH 2,4-dienoilowej, koniecznej do
likwidacji dalszego wiązania
podwójnego (Δ4)
Beta oksydacja kwasów o nieparzystej liczbie wiązań
podwójnych
Kwasy tego typu powszechnie występują u roślin i organizmów
morskich. Zatem ssaki, które spożywają taki pokarm muszą mieć
możliwość metabolizowania nieparzystych kwasów w procecie beta
oksydacji. Wtedy końcowym produktem przemiany jest trójwęglowa
cząsteczka propionylo-CoA zamiast acetylo-CoA. Propionylo-CoA
jest także produktem przemian izoleucyny, waliny i metioniny.
Aby wejść do cyklu Krebsa propionylo-CoA musi ulec przemianie
do bursztynylo-CoA.
Regulacja -oksydacji FFA
Malonylo-CoA spowalnia wprowadzanie reszt
acylowych do mitochondriów poprzez hamowanie
odpowiedzialnej za ten transport acylotranferazy
karnitynowej. Spowalnia zatem również beta
oksydację.
Gdy rośnie poziom acylo-CoA, beta oksydacja jest
stymulowana. Jednak podwyższony poziom
cytrynianu hamuje beta oksydację, ponieważ oznacza
on również wysokie stężenie acetylo-CoA. Sam
acetylo-CoA także bezpośrednio jest inhibitorem beta
oksydacji na poziomie reakcji tiolizy. Zatem cały system
działa na zasadzie typowego, ujemnego sprzężenia
zwrotnego.
Ketogeneza
Podczas wysokich obrotów spirali
reakcji beta oksydacji, może dojść
do powstania olbrzymich ilości
acetylo-CoA. Dotyczy to
szczególnie wątroby. Gdy dojdzie
tam do przekroczenia możliwości
katabolicznych cyklu
cytrynianowego, uruchomiony
zostaje proces ketogenezy.
Powstają wtedy tzw ciała
ketonowe: acetooctan, βhydroksymaślan i aceton.
HMG-CoA jest „strategicznym” metabolitem
nie tylko w -oksydacji ale również procesie syntezy
steroidów w cytosolu.
Ciała ketonowe są ważnym „paliwem”
dla tkanek poza-wątrobowych.
Acetooctan jest tam aktywowany przez
specyficzną transferazę, która przenosi
koenzym A z burszynylo-CoA.
Acetoacetoacetylo-CoA jest rozczepiany
przez tiolazę do acetylo-CoA i utleniany w
cyklu Krebsa.
Ten typ „paliwa” jest szczególnie istotny dla
komórek mózgu oraz mięśnia sercowego.
Patologiczne aspekty ketogenezy
Niskie stężenia ciał ketonowych zdarzają się w warunkach
fizjologicznych, natomiast ich długotrwały wysoki poziom jest oznaką
zaburzeń metabolizmu. Ketonemia (ciała ketonowe we krwi) i
ketonuria (ciała ketonowe w moczu) są objawem cukrzycy, głodu, lub
kwasicy alkoholików.
Przeżuwacze mają fizjologicznie wyższe stężenie ciał ketonowych
we krwi i w moczu i z tego powodu są bardziej narażone na kwasicę
ketozową niż inne grupy zwierząt. Każde zakłócenie procesu
trawienia spowodowane błędami dietetycznymi może spowodować
stan patologiczny. Jest to szczególnie ważne u wysoko-mlecznych
krów, u których niemal cała pula glukozy wyprodukowanej w
wątrobie z kwasu propionowego, zostaje zużyta do syntezy laktozy w
gruczole mlekowym.
„Tłuszcze spalają się w płomieniu węglowodanowym”
Slogan ten oznacza, że każda dodatkowa cząsteczka acetylo-CoA
musi znaleźć dodatkową cząsteczkę szczawiooctanu (powstałą z
pirogronianu), aby wejść do cyklu cytrynianowego. W przeciwnym
przypadku pojawiają się ciała ketonowe.
Produkcja ATP podczas -oksydacji palmitoilo-CoA
Kwas palmitynowy (heksadekanowy) posiada łańcuch o16 atomach węgla, wymaga
więc 7 cykli oksydacyjnych do produkcji 8 cząsteczek acetylo-CoA:
1-sze utlenienie: 7 FADH2 x 1.5 ATP = 10.5 ATP
2-gie utlenienie: 7 NADH x 2.5 ATP = 17.5 ATP
Cykl Krebsa:8 Acetylo CoA x 10 ATP = 80.0 ATP
Aktywacja = -2.0 ATP
Netto = 106 ATP
Synteza kwasów tłuszczowych
Synteza kwasów tłuszczowych
polega na ich formowaniu z
acetylo-CoA i malonylo-CoA przy
udziale wieloenzymatycznego
kempleksu zwanego syntazą kwasów
tłuszczowych.
Wstępna synteza malonylo-CoA
HCO3- + ATP + acetylo-CoA  ADP + Pi + malonylo-CoA
Karboksylaza Acetylo-CoA
katalizuje dwuetapową reakcję, w
której cząstka acetylo-CoA jest
karboksylowana do malonyloCoA.
Grupą prostetyczną tego
enzymu jest biotyna. Jest ona
karboksylowana z udziałem ATP
w jednym z miejsc aktywnych
enzymu (1) a następnie
przenoszona do miejsca wiązania
acetylo-CoA (2), gdzie zachodzi
właściwa reakcja karboksylacji.
Synteza kwasów tłuszczowych
U bakterii jest katalizowana przez sześć różnych enzymów oraz
białko przenoszące acyl (Acyl Carrier Protein – ACP).
U ssaków jest katalizowana przez indywidualne domeny bardzo
dużego polipeptydu zawierającego również element przenoszący acyl.
Ewolucja syntazy ssaków polegała więc na fuzji genów wszystkich
białek biorących udział w tym procesie.
U eukariontów kwasy tłuszczowe są syntetyzowane w cytozolu (do
długości 16 atomów węgla), a następnie wydłużane (elongacja) w
mitochondriach lub w siateczce ER.
Desaturacja kwasów tłuszczowych (tworzenie wiązań podwójnych)
wraz z elongacją nienasyconych kwasów zachodzi na błonach retikulum
endoplazmatycznego.
Sekwencja reakcji podczas syntezy
kwasów tłuszczowych jest
dokładnym odwróceniem oksydacji. Proces jest jednak
katalizowany przez inne enzymy
oraz w innym środowisku.
Kolejne reakcje syntezy kwasów tłuszczowych
Białko Przenoszące Acyl
Acyl Carrier Protein (ACP)
Grupą prostetyczną tego białka jest fosfopantoteina. Jest to ten
sam element strukturalny, który występuje w koenzymie A.
Tutaj pełni funkcję elastycznego ramienia przenoszącego
substrat do kolejnych centrów aktywnych. Jego elementem
wiążącym acyl jest grupa SH
Nazwy „katalitycznych aktywności”
syntazy
1. Syntaza -ketoacyl – ACP
2. Transacetylaza malonylo CoA – ACP
3. Transacetylaza acetylo CoA – ACP
4. Dehydrataza -hydroxyacyl – ACP
5. Reduktaza enoilo-ACP
6. Reduktaza -ketoacylowa
7. Tioesteraza palmitoilowa
Sekwencja poszczególnych reakcji
syntezy kwasów tłuszczowych
Reszta acetylowa jest wymagana
jako ”primer”, natomiast trójwęglowe
reszty malonylowe są donorami reszt
dwuwęglowych do wydłużania
nasyconego łańcucha kwasu
umocowanego na ACP. Kwas ten w postaci
cząsteczek acylo-ACP (W przypadku
podanym obok buturylo - ACP), posłuży
jako primer w następnych cyklach syntezy.
NADPH jest natomiast donorem wodorów
zarówno dla redukcji reszt ketonowych jak
i enoilowych.
Elongacja i
desaturacja
Elongacja kwasów tłuszczowych
U eukariontów, produkcja nasyconych, długołańcuchowych
kwasów tłuszczowych (C20 – C26) oraz kwasów wielonienasyconych, przebiega niezależnie od FAS, przy
udziale enzymów związanych z cytozolową stroną błon
retikulum endoplazmatycznego (ER).
Większość eukariontów posiada systemy elongacyjne
uformowane w postać kompleksów wieloenzymatycznych.
Mitochondria również mają pewną możliwość wydłużania
kwasów tłuszczowych powyżej 16 atomów węgla.
Bardzo długie kwasy tłuszczowe są używane jako
prekursory w syntezie sfingolipidów, tworzących miejsca
kontaktu z białkami pośredniczącymi w transdukcji
sygnałów przez błony komórkowe.
Desaturacja kwasów tłuszczowych
Desaturazy kwasów tłuszczowych są enzymami, które
usuwają po dwa wodory z łańcucha kwasu tłuszczowego,
tworząc wiązanie podwójne pomiędzy atomami węgla.
Desaturazy dzieli się na dwie grupy: Delta (Δ) i Omega (ω).
Grecka litera Δ (wraz z indeksem) wskazuje, że wiązanie
podwójne powstaje w ustalonej pozycji od strony grupy
karboksylowej kwasu. Np. desaturaza Δ6 tworzy podwójne
wiązanie za szóstym atomem węgla danego kwasu.
Omega (ω) - wskazuje powstanie wiązania podwójnego bliżej
końca metylowego długołańcuchowego kwasu. Pozycja
liczona od węgla metylowego jest podana indeksem
liczbowym (np. ω3). Ssaki nie posiadają tego typu enzymów i
dlatego niektóre wielonienasycone kwasy są dla nich
witaminami.
Krótka kaskada reakcji redoksowych jest
zaangażowana w proces desaturacji.
Przykład:
Wprowadzenie podwójnego wiązania pomiędzy węglem 9tym a 10-tym stearoilo-CoA wymaga tlenu cząsteczkowego
oraz ferrocytochromu b5. Desaturaza stearoilowa używa NAD
jako kofaktora pierwszej reakcji redoksowej: