Etiopatogeneza i zasady diagnostyki molekularnej

Etiopatogeneza i zasady diagnostyki molekularnej zespołu Retta*
Etiopathogenesis and principles of molecular diagnostics of Rett syndrome
Dorota Jurkiewicz, Ewa Popowska, Elżbieta Ciara, Małgorzata Krajewska-Walasek
Streszczenie
Zespół Retta (RTT) jest postępującą chorobą zaburzającą rozwój układu nerwowego,
która dziedziczy się w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X. Objawy
kliniczne obserwuje się prawie wyłącznie u pacjentów płci żeńskiej. Zespół Retta
stanowi jedną z najczęstszych przyczyn niepełnosprawności intelektualnej u kobiet.
RTT charakteryzuje się pozornie prawidłowym rozwojem przez pierwsze miesiące
życia, po którym następuje zahamowanie rozwoju neurologicznego, a nawet regresja
nabytych umiejętności. Oprócz klasycznej formy RTT rozróżniane są warianty
choroby o różnym stopniu nasilenia cech klinicznych. U chorych z zespołem Retta
identyfikuje się mutacje w genie MECP2, który koduje represor transkrypcji MeCP2.
Białko MeCP2 działa specyficznie w centralnym układzie nerwowym, kontrolując
ekspresję genów, których produkty są niezbędne do jego prawidłowego
funkcjonowania. Dotychczas wykryto 490 różnych mutacji w genie MECP2; prawie
wszystkie pojawiają się de novo. Patogenne mutacje w genie MECP2 identyfikowane
są u około 80-90% pacjentów z klasycznym zespołem Retta oraz u 20-40% chorych
z wariantami tego zespołu. U niektórych pacjentów z fenotypem odpowiadającym
nietypowym formom RTT mogą występować mutacje w innych genach: CDKL5,
NTNG1 oraz FOXG1. Podstawą diagnostyki molekularnej zespołu Retta jest analiza
czterech egzonów genu MECP2 pozwalająca na identyfikację drobnych mutacji oraz
zastosowanie technik umożliwiających identyfikację dużych przegrupowań w genie
MECP2 i sąsiadującym regionie Xq28. Badania molekularne, które od 2002 roku
wykonuje się w Zakładzie Genetyki Medycznej IP-CZD w Warszawie, doprowadziły
do identyfikacji mutacji w genie MECP2 u 77 dziewczynek i jednego chłopca.
Analiza molekularna genu MECP2 w wielu przypadkach pozwala na potwierdzenie
klinicznego rozpoznania zespołu Retta, jednak wysokiej wykrywalności mutacji
w tym genie można oczekiwać tylko u pacjentów z klasyczną formą RTT.
Słowa kluczowe: zespół Retta, mutacje w genie MECP2, schemat postępowania
diagnostycznego
Summary
Rett syndrome (RTT) is a progressive neurodevelopmental disorder with X-linked
dominant inheritance. Clinical features are observed almost exclusively in females.
Rett syndrome is one of the most common causes of mental retardation in females.
RTT is characterized by the apparently normal development for the first months of
life followed by the neurodevelopmental arrest and even the regression of acquired
skills. Except classical RTT there exist RTT variants with the wide variability in
severity of clinical symptoms. Mutations in MECP2 gene, coding for a transcription
repressor MeCP2, are identified in RTT patients. The MeCP2 protein acts
specifically in the cental nervous system, regulating the expression of genes coding
proteins necessary for the proper function of the system. Up to now, 490 various
mutations in MECP2 gene have been revealed; almost all are de novo. Pathogenic
mutations in MECP2 gene are identified in around 80-90% of patients with classical
RTT and in 20-40% of patients with RTT variants. Mutations in other genes:
CDKL5, NTNG1 and FOXG1, can be found in some patients with atypical forms of
RTT. The analysis of four MECP2 gene exons, that allows to identify small
mutations, is the basis of the Rett syndrome molecular diagnostics. Moreover,
technics enabling the identification of large rearragements in MECP2 gene and the
adjacent Xq28 region, are used. Molecular investigations of MECP2 gene have been
conducted in the Department of Medical Genetics IP-CZD in Warsaw since 2002 and
resulted in identification of mutations in 77 females and one male. The molecular
analysis of MECP2 gene allowes to confirm the Rett syndrome clinical recognition
in many cases; however, the high rate of the mutation detection in that gene can be
expected only in patients with classical RTT.
Key words: Rett syndrome, mutations in MECP2 gene, diagnostic strategy