Szczepionki acelularne
advertisement
Szczepionki zawierające zabite drobnoustroje Szczepionki przeciwko krztuścowi Czynnik etologiczny – Bordetella pertussis Gram– pałeczka; 0,2 – 0,3 μm bezwzględny tlenowiec bardzo wrażliwa na wysychanie optymalna temp. wzrostu 35 - 36°C wzrost na podłożach wzbogaconych z dodatkiem krwi podłoże Bordet-Gengou • • • wyciąg glicerynowo-ziemniaczany odwłókniona krew barania agar • woda Szczepionki przeciwko krztuścowi Czynnik etiologiczny – Bordetella pertussis kolonizuje nabłonek rzęskowy dróg oddechowych rezerwuar: człowiek droga przenoszenia: kropelkowa Szczepionki przeciwko krztuścowi Czynniki wirulencji Bordetella pertussis adhezyny • • • hemaglutynina włókienkowa pertaktyna fimbrie toksyny • • • • toksyna krztuścowa cyklaza adenylanowa toksyna dermonekrotyczna cytotoksyna tchawicza Szczepionki przeciwko krztuścowi Hemaglutynina włókienkowa • • białko o strukturze filamentarnej 2 x 10 nm obecne na powierzchni komórek B. pertussis masa cząsteczkowa 220 kDa N-końcowy fragment prekursora białkowego – produktu genu fhaB sekrecja poprzez białko kanałowe fhaC w błonie zewnętrznej zawiera motyw RGD (Arg-Gly-Asp) – wiązanie do integryny RC3 funkcja adhezja do nabłonka rzęskowego dróg oddechowych adhezja do powierzchni makrofagów Szczepionki przeciwko krztuścowi Pertaktyna białko obecne na powierzchni komórek B. pertussis masa cząsteczkowa 69 kDa funkcja nie jest dokładnie poznana zawiera dwa motywy RGD (Arg-Gly-Asp) biorące udział w wiązaniu białek z rodziny integryn obecnych na powierzchni komórek ssaków Szczepionki przeciwko krztuścowi Fimbrie 2 serotypy (serotyp 2 i serotyp 3) zbudowane z 2 podjednostek • Fim 2 lub Fim 3 (22,5 lub 22 kDa) • Fim D (40 kDa) do polimeryzacji wymagają białka opiekuńczego Fim B sekrecja poprzez białko kanałowe Fim C Fim D – wiązanie do integryny Vla-5 na powierzchni makrofagów → wiązanie indukuje ekspresję integryny RC-3 → silniejsze wiązanie komórek B. pertussis poprzez hemaglutyninę włókienkową Szczepionki przeciwko krztuścowi Toksyna krztuścowa wydzielana jako egzotoksyna lub związana ze ścianą komórkową B. pertussis heksamer AB5 o MW = 105 kDa • • A – podjednostka S1 B – podjednostki S2, S3, 2xS4, S5 oligomer B – wiązanie do receptorów komórkowych podjednostka A – aktywność ADP-rybozylotransferazy → zaburzenie regulacji szlaków metabolicznych poprzez zaburzenie wytwarzania cAMP Szczepionki przeciwko krztuścowi Schemat wiązania toksyny krztuścowej do błony komórkowej Szczepionki przeciwko krztuścowi Cyklaza adenylanowa białko dwufunkcyjne o MW = 200 kDa domena hemolityczna umożliwia wniknięcie białka do komórki gospodarza domena katalityczna – cyklaza adenylanowa powoduje gwałtowny wzrost stężenia cAMP w komórce funkcja – hamowanie aktywności makrofagów Szczepionki przeciwko krztuścowi Cytotoksyna tchawicza Disacharydopeptyd o MW = 921 Da GlcNAc-1,6-anhydro-Mur-NAc-L-Ala-γ-D-Glu-mezo-A2pm-D-Ala funkcja • • • unieruchomienie aparatu rzęskowego nabłonka oddechowego uszkadzanie nabłonka oddechowego stymulacja wydzielania IL-1 powodującej podwyższenie temperatury ciała Toksyna dermonekrotyczna białko o masie cząsteczkowej 102 kDa funkcja - uszkadzanie nabłonka oddechowego Szczepionki przeciwko krztuścowi Krztusiec – choroba dzieci i dorosłych do 30 – 40 r. ż. okres wylęgania: 1 – 2 tygodnie objawy: długotrwały nasilający się kaszel występujący napadowo, u dzieci może wystąpić sinica i napady bezdechu, gorączka, podwyższony poziom leukocytów we krwi powikłania: zapalenie płuc, drgawki, uszkodzenie mózgu choroba wysoce zakaźna – ryzyko zakażenia 90% Według danych Światowej Organizacji Zdrowia 20 – 40 mln osób choruje rocznie na krztusiec 200 – 400 tys. zachorowań kończy się śmiercią Szczepionki przeciwko krztuścowi Szczepionki pełnokomórkowe substancja czynna – inaktywowane pałeczki Bordetella pertussis sposób inaktywacji • chemiczna – formaldehyd (szczepionka DTP) • • • termiczna (szczepionka Tritanrix) termiczna w obecności tiomersalu (szczepionka DTCoq,) termiczna w obecności formaldehydu i fenoksyetanolu (szczepionka PentactHib, Tetracoq) adiuwanty • • wodorotlenek glinu (szczepionki DTP, DTCoq, Tetracoq, PentactHib) fosforan glinu (szczepionka Tritanrix) środki konserwujące • • mertiolat (szczepionka DTP) fenoksyetanol i tiomersal (szczepionka Tritanrix) Szczepionki przeciwko krztuścowi Szczepionki pełnokomórkowe postać szczepionki – płynna sposób przechowywania i trwałość • 2 - 8°C, 18 miesięcy sposób podawania • • domięśniowo podskórnie (szczepionka DTP) dawkowanie • • szczepienie podstawowe – 3 dawki w 2, 3/4 i 5 m.ż. szczepienie przypominające – 2 dawki w 16 – 18 m.ż. i 6 r.ż. Szczepionki przeciwko krztuścowi Skuteczność szczepionek indukuje powstanie odporności humoralnej po podaniu pełnego cyklu szczepienia podstawowego przeciwciała wytwarza 80 – 90% szczepionych ok. 85% skuteczność potwierdzona w badaniach epidemiologicznych najwyższa skuteczność w pierwszym półroczu po zaszczepieniu, później szybko spada skuteczne w zapobieganiu krztuścowi o ciężkim przebiegu i powikłaniom przeciwciała utrzymują się przez kilka lat po zaszczepieniu Szczepionki przeciwko krztuścowi Bezpieczeństwo szczepionek niepożądane odczyny poszczepienne • • • • • • • u ok. 50% szczepionych odczyny miejscowe u 1 – 3% szczepionych wysoka gorączka u 0,06% szczepionych drgawki u 60% szczepionych zwiększona senność u 1% szczepionych długotrwały płacz 1/1 mln dawek trwałe uszkodzenie mózgu reakcje alergiczne NOP spowodowane są obecnością w szczepionce toksyny krztuścowej, endotoksyny - LPS i toksyny dermonekrotycznej przeciwwskazania do szczepień • wystąpienie NOP za wyjątkiem odczynów miejscowych Szczepionki przeciwko krztuścowi Szczepionki skojarzone szczepionki przeciwko krztuścowi, błonicy i tężcowi – DTP, DTCoq • • • inaktywowane pałeczki Bordetella pertussis toksoid tężcowy toksoid błoniczy pełnokomórkowy składnik krztuścowy wzmacnia odpowiedź immunologiczną na toksoid błoniczy i tężcowy szczepionki przeciwko krztuścowi, błonicy, tężcowi i poliomyelitis Tetracoq • • • • inaktywowane pałeczki Bordetella pertussis toksoid tężcowy toksoid błoniczy inaktywowane szczepy poliowirusa Szczepionki przeciwko krztuścowi Szczepionki skojarzone szczepionki przeciwko krztuścowi, błonicy, tężcowi, poliomyelitis i Haemophilus influenzae typu b (Hib) – PentactHib • • • • • inaktywowane pałeczki Bordetella pertussis toksoid tężcowy toksoid błoniczy inaktywowane szczepy poliowirusa polisacharyd otoczkowy Haemophilus influenzae typu b Szczepionki acelularne Szczepionki acelularne Szczepionki zawierające bakteryjne ekstrakty bezkomórkowe lub rozszczepione wiriony Szczepionki zawierające produkty metabolizmu komórek bakteryjnych Szczepionki podjednostkowe • Szcepionki zawierające wyizolowane polisacharydy otoczek bakteryjnych • Szczepionki zawierające wyizolowane antygeny białkowe • Szczepionki zawierające rekombinantowe antygeny białkowe Szczepionki acelularne Choroba Antygen szczepionkowy Błonica toksoid błoniczy Tężec toksoid tężcowy Dur brzuszny polisacharyd otoczkowy Choroby wywoływane przez Haemophilus influenzae typu B polisacharyd otoczkowy Choroby wywoływane przez Neisseria meningitidis polisacharyd otoczkowy Choroby wywoływane przez Streptococcus pneumoniae polisacharyd otoczkowy Krztusiec 1 – 5 białek Bordetella pertussis Borelioza białko OspC Wirusowe zapalenie wątroby typu B rekombinantowe białko HBsAg Grypa rozszczepiony wirion lub białka – hemaglutynina i neuraminidaza Szczepionki przeciwko krztuścowi szczepionki acelularne I generacji Szczepionki zawierające Bordetella pertussis ekstrakty bezkomórkowe • Szczepionka Pillemara – ekstrakt rozbitych ultradźwiękami komórek B. pertussis adsorbowany na ludzkich erytrocytach (nie uzyskała licencji) • Szczepionka firmy Eli Lilly – ekstrakt komórek B. pertussis w roztworze fosforanu sodowego (składnik szczepionki DTP w niektórych krajach w latach 1962 – 1977) • Szczepionka Millmanna i Skeggs’a – detergentowy ekstrakt ze ściany komórkowej B. pertussis adsorbowany na wodorotlenku glinu (nie przeszła badań klinicznych) • Szczepionka firmy Behring – wytrącony mocznikiem ekstrakt komórek B. pertussis adsorbowany na wodorotlenku glinu Szczepionki przeciwko krztuścowi szczepionki acelularne II generacji Rodzaj szczepionki podjednostkowej Antygeny szczepionkowe jednoskładnikowa inaktywowana toksyna krztuścowa* dwuskładnikowa inaktywowana toksyna krztuścowa*, hemaglutynina włókienkowa trójskładnikowa inaktywowana toksyna krztuścowa*, hemaglutynina włókienkowa, pertaktyna trójskładnikowa inaktywowana toksyna krztuścowa*, hemaglutynina włókienkowa, fimbrie serotypu 2 lub 3 pięcioskładnikowa inaktywowana toksyna krztuścowa*, hemaglutynina włókienkowa, pertaktyna, fimbrie serotypu 2 i 3 * inaktywacja chemiczna – nadtlenek wodoru, formaldehyd, aldehyd glutarowy Szczepionki przeciwko krztuścowi szczepionki skojarzone zarejestrowane w Polsce zawierające acelularną komponentę krztuścową Infanrix* • antygeny krztuścowe – toksoid krztuścowy, hemaglutynina wółkienkowa, pertaktyna • adiuwant – wodorotlenek glinu • środek konserwujący – 2-fenoksyetanol Tripacel** • antygeny krztuścowe – toksoid krztuścowy, hemaglutynina wółkienkowa, pertaktyna, fimbrie typu 2 i 3 • adiuwant – wodorotlenek glinu • środek konserwujący – 2-fenoksyetanol *Infanrix HepB – D, T, aP, wzwB; Infanrix IPV+Hib – D, T, aP, IPV, Hib; Infanrix penta – D, T, aP, IPV, wzwB; Infanrix hexa – D, T, aP, IPV, wzwB, Hib **Tripacel – D, T, aP Szczepionki przeciwko krztuścowi szczepionki skojarzone zarejestrowane w Polsce zawierające acelularną komponentę krztuścową Hexavac*** • antygeny krztuścowe – toksoid krztuścowy, wółkienkowa • adiuwant – wodorotlenek glinu • środek konserwujący – 2-fenoksyetanol DTaP**** • antygen krztuścowy – toksoid krztuścowy • adiuwant – wodorotlenek glinu • środek konserwujący – formaldehyd ***Hexavac - D, T, aP, IPV, wzwB, Hib ****DTaP IPV – D, T, aP, IPV hemaglutynina Szczepionki przeciwko krztuścowi szczepionki zawierające acelularną komponentę krztuścową Charakterystyka szczepionek Postać szczepionki – płynna Sposób podawania – domięśniowo Sposób przechowywania – 2 - 8°C Immunogenność – wysoka (zbliżona do immunogenności szczepionek pełnokomórkowych) Skuteczność – 60 – 90% (zbliżona do skuteczności szczepionek pełnokomórkowych); odporność utrzymuje się dłużej Bezpieczeństwo – niepożądane odczyny poszczepienne występują rzadziej niż po podaniu szczepionek pełnokomórkowych Szczepionki przeciwko krztuścowi szczepionka acelularna III generacji Acelluvax (BIOCINE SpA, Włochy) Skład szczepionki • toksyna krztuścowa PT-9K/129G (wytwarzana przez zmutowany szczep B. pertussis; nietoksyczna – 2 substytucje aminokwasowe w podjednostce S1 – Arg 9/Lys i Glu 129/Gly; zachowana immunogenność) • hemaglutynina włókienkowa • pertaktyna • adiuwant – wodorotlenek glinu • środek konserwujący – mertiolat Brak możliwości rewersji do toksyczności !!! Szczepionki zawierające produkty metabolizmu komórek bakteryjnych Szczepionka przeciwko tężcowi Czynnik etiologiczny – Clostridium tetani laseczka, Gram + wytwarza przetrwalniki beztlenowiec wytwarza silną neurotoksynę – tetanospazminę rezerwuar – układ pokarmowy zwierząt domowych, głównie koni przetrwalniki przez długi czas mogą przetrwać w glebie droga zakażenia – zanieczyszczone rany Szczepionka przeciwko tężcowi Tężec ostra choroba układu nerwowego wywoływana przez tetanospazminę Objawy • • napadowe skurcze mięśni (głównie oddechowych i przebiegających wzdłuż kregosłupa) wysoka gorączka śmiertelność – 40% zakażonych Szczepionka przeciwko tężcowi Charakterystyka szczepionki substancja czynna – inaktywowana toksyna tężcowa (toksoid, anatoksyna) sposób inaktywacji – termiczna w obecności formaldehydu adiuwant – wodorotlenek glinu środek konserwujący – mertiolat postać szczepionki – płynna sposób podania – domięśniowo dawkowanie – 3 dawki w odstępach 1-miesięcznych i dawki przypominające co 10 lat może być składnikiem szczepionek skojarzonych • • • • • szczepionka przeciwko szczepionka przeciwko szczepionka przeciwko szczepionka przeciwko szczepionka przeciwko błonicy i tężcowi błonicy, tężcowi i krztuścowi błonicy, tężcowi, krztuścowi i poliomyelitis błonicy, tężcowi, krztuścowi, poliomyelitis i wzwB błonicy, tężcowi, krztuścowi, poliomyelitis, wzwB i Hib Szczepionka przeciwko tężcowi Charakterystyka szczepionki skuteczność szczepionki – 100% bezpieczeństwo – niepożądane odczyny poszczepienne 4 / 10 mln dawek • • miejscowe ogólne – „syndrom skauta” – przemijające porażenia pojedynczych nerwów, zwykle kończyn górnych • przeciwwskazania do szczepień • • ostre choroby infekcyjne reakcje alergiczne na składniki szczepionki postępowanie w przypadku narażenia na tężec • • 1 dawka szczepionki – rany o niskim ryzyku tężca 1 dawka szczepionki i 1 dawka immunoglobuliny przeciwtężcowej – rany o wysokim ryzyku tężca Szczepionki polisacharydowe Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami Czynnik etiologiczny – Neisseria meningitidis dwoinka, Gram -, 0,2 – 0,8 μm wytwarza polisacharydową otoczkę wzrost na pożywkach wzbogaconych z dodatkiem krwi optymalna temp. wzrostu - 37°C duża liczba genotypów i serotypów • • • polisacharyd otoczki – 12 serotypów (A, B, C, E29, H, I, K, L, W135, X, Y, Z) białko błony zewnętrznej (Poryna B) – 8 serotypów białko błony zewnętrznej (Poryna A) – 14 serotypów rezerwuar – człowiek droga przenoszenia - kropelkowa Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami Postacie kliniczne zakażeń meningokokowych zakażenie bezobjawowe (nosicielstwo) – 5 – 15% młodzieży i dorosłych zakażenia inwazyjne – wywoływane przez serotypy A, B, C, Y i W135 • • • • posocznica z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych – 60% zakażeń inwazyjnych, śmiertelność ≤ 11% posocznica – 20% zakażeń inwazyjnych, śmiertelność 20 – 53% zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych – 20% zakażeń inwazyjnych, śmiertelność ≤ 1,2% zapalenie spojówek, osierdzia, stawów, płuc Najwięcej zachorowań – dzieci w 2 - 3 r. ż. i młodzież w wieku 15 – 19 lat W Europie średnia zachorowalność 1,8 / 100 000 W Afryce zachorowalność 1200 / 100 000 Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami Odporność przeciwko zakażeniom meningokokowym przeciwciała klasy IgG przeciwko polisacharydowym antygenom otoczki bakteryjnej • swoiste dla każdego serotypu • brak odporności krzyżowej pomiędzy serotypami noworodki i niemowlęta do 6 m.ż. – przeciwciała IgG przekazane biernie od matek Polisacharydy otoczkowe N. meningitidis hamują aktywność fagocytarną makrofagów Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami szczepionki polisacharydowe nieskoniugowane Nazwa szczepionki Producent Uodpornienie na serotyp Mengivac* Aventis Pasteur A, C Menomune Aventis Pasteur A, C, Y, W-135 Mencevax ACWY GlaxoSmithKline A, C, Y, W-135 * Zarejestrowana w Polsce Brak szczepionki przeciwko serotypowi B N. meningitidis Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami szczepionki polisacharydowe nieskoniugowane Charakterystyka szczepionek substancja czynna – wyizolowane i oczyszczone polisacharydy otoczki N. meningitidis (różne serotypy) postać szczepionek – liofilizowane sposób przechowywania – temperatura pokojowa sposób podawania – podskórnie skuteczność – zależna od wieku osób szczepionych • • skuteczne u dzieci powyżej 2 r.ż., młodzieży i dorosłych u dzieci do 2 r.ż. – bezpośrednia aktywacja limfocytów B, brak aktywacji limfocytów T, nie indukują rozwoju pamięci immunologicznej skuteczność – zależna od serotypu polisacharydu otoczkowego • serotyp A – 100%, serotyp C – 76% skuteczność – niewielki wpływ na zmniejszenie częstotliwości nosicielstwa po szczepieniu Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami szczepionki polisacharydowe nieskoniugowane Charakterystyka szczepionek skuteczność – zapewniają odporność na 3 – 5 lat dawkowanie – 1 dawka • • serotyp A – dawki przypominające co 3 lata wzmagają odpowiedź humoralną serotyp C – dawki przypominające pogarszają odpowiedź humoralną bezpieczeństwo • • • rzadko występujące łagodne odczyny poszczepienne dobrze tolerowane przez kobiety ciężarne przeciwwskazania do szczepień – wysoka gorączka Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami nie są włączone do rutynowych programów szczepień Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami szczepionki polisacharydowe skoniugowane Nazwa szczepionki Producent Uodpornienie na serotyp Białko nośnikowe Neisvac-C Baxter C toksoid tężcowy Meningitec Wyeth C mutant toksyny błoniczej Menjugate* Chiron C mutant toksyny błoniczej Menactra** Aventis Pasteur A, C, Y, W-135 mutant toksyny błoniczej * W trakcie rejestracji w Polsce ** W trakcie rejestracji w USA Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami szczepionki polisacharydowe skoniugowane Charakterystyka szczepionek skuteczność • • • • skuteczne u dzieci poniżej 2 r.ż. silniej pobudzają wytwarzanie przeciwciał niż szczepionki polisacharydowe indukują długotrwałą odporność indukują rozwój pamięci immunologicznej skuteczność – zależna od serotypu polisacharydu otoczkowego • serotypy A i C – 100%, serotyp Y – 89%, serotyp W-135 – 93% bezpieczeństwo • rzadko występujące łagodne odczyny poszczepienne schemat szczepienia – zależny od wieku osoby szczepionej • • • 2 m.ż. – 2 r.ż. – 3 dawki powyżej 2 r.ż. – 1 dawka brak danych na temat stosowania dawek przypominających Szczepionki przeciwko zakażeniom meningokokami szczepionka przeciwko serotypowi B N. meningitidis Serotyp B N. meningitidis – najczęstsza przyczyna zachorowań w Europie Przyczyny braku skutecznej szczepionki słaba immunogenność polisacharydu otoczkowego N. meningitidis B • • kwas sialowy (α-D-N-acetyloneuraminowy) – podobieństwo strukturalne do NCAM (Neuronal Adhesion Molecule) obecnych na powierzchni ludzkich komórek nerwowych odpowiedź immunologiczna – przeciwciała IgM degradacja antygenu przez ludzką neuraminidazę Kierunki badań nad szczepionką koniugacja z nośnikiem białkowym – wzmocnienie immunogenności zastosowanie innego antygenu szczepionkowego (PorA, PorB lub NspA) poszukiwanie innych białek o właściwościach antygenowych Inne szczepionki polisacharydowe Szczepionki przeciwko zakażeniom wywoływanym przez Streptococcus pneumoniae Wywoływane choroby • • • • • • posocznica zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zapalenie płuc zapalenie ucha środkowego i zatok zapalenie stawów i kości zapalenie spojówek Największa zapadalność – dzieci poniżej 2 r.ż. i dorośli powyżej 65 r.ż. W krajach rozwijających się ponad 1,9 mln dzieci umiera rocznie z powodu chorób wywołanych przez S. pneumoniae Szczepionki przeciwko zakażeniom wywoływanym przez S. pneumoniae Istnieje 90 serotypów S. pneumoniae Rodzaje szczepionek PPV-23 • oczyszczone wielocukry otoczkowe 23 szczepów S. pneumoniae • substancja konserwująca – fenol PCV-7 • oczyszczone wielocukry otoczkowe 7 serotypów skoniugowane z nietoksycznym mutantem toksyny błoniczej • adiuwant – fosforan glinu Kierunki badań nad nowymi szczepionkami poszukiwanie uniwersalnych antygenów białkowych zastosowanie antygenów białkowych S. pneumoniae jako białek nośnikowych dla anytgenów polisacharydowych
