Ćwiczenie 1. Farmakokinetyka ibuprofenu jako przykład procesu

Ćwiczenie 1.
Farmakokinetyka ibuprofenu jako przykład procesu pierwszego rzędu
w modelu jednokompartmentowym
Celem ćwiczenia jest wyznaczenie podstawowych parametrów farmakokinetycznych
ibuprofenu na podstawie oznaczeń zmian jego stężenia w osoczu i w moczu pacjenta po
podaniu jednorazowej dawki doustnej.
Wprowadzenie. Najbardziej powszechne w farmakokinetyce jest przedstawienie
organizmu jako układu kompartmentów. Kompartmenty te zazwyczaj nie odnoszą się do
rzeczywistości fizjologicznej lub anatomicznej ustroju. Jest to na ogół hipotetyczne założenie,
które pozwala nam interpretować otrzymane eksperymentalnie dane przedstawiając je w
postaci równań kinetycznych, a następnie obliczyć, po ich rozwiązaniu, parametry
farmakokinetyczne. W rzeczywistości organizm człowieka, biorąc pod uwagę stężenie leku w
różnych organellach, komórkach i tkankach, jest wielomilionowym modelem komórkowym.
W farmakokinetyce za kompartment przyjmuje się tę część ustroju, w której lek pod
względem kinetycznym zachowuje się tak samo. Kompartment posiada określoną objętość i
stężenie leku. Transport leku między poszczególnymi kompartmentami, jak również jego
eliminacja z kompartmentów, odbywa się z mierzalną szybkością, na ogół zgodnie z
procesem pierwszego rzędu. W ten sposób przyjęty schemat znacznie się upraszcza i mamy
do czynienia z modelem jedno, dwu, rzadziej trójkompartmentowym. Tego rodzaju
farmakokinetyka nosi nazwę farmakokinetyki modelowej.
Najprostszym modelem farmakokinetycznym jest model jednokompartmentowy.
Model ten zakłada, że lek po dożylnym lub doustnym podaniu z chwilą dostania się do
krążenia
ogólnoustrojowego
ulega
natychmiastowej
dystrybucji.
Model
jednokompartmentowy może dotyczyć zarówno jednorazowego, jak i wielokrotnego podania
leku w dawce dożylnej lub pozanaczyniowej (np. doustnej).
Model jednokompartmentowy, jednorazowa dawka dożylna
W takim modelu przyjmuje się następujące założenia:

Organizm człowieka postrzegany jest jako jeden kompartment o objętości Vd.

Lek rozprzestrzenia się natychmiast w tkankach i płynach ustroju. Nie
obserwuje się fazy dystrybucji leku.

Jednorazowa dawka dożylna wprowadzona jest natychmiast do kompartmentu
w czasie t=0.

W osoczu mierzy się stężenia niezmienionego leku.

Eliminacja leku z ustroju jest procesem pierwszego rzędu i stała szybkości
eliminacji leku z krwi (osocza) K jest sumą stałych szybkości eliminacji leku
wszystkimi możliwymi drogami:
gdzie:
– stała szybkości eliminacji leku przez nerki,
– stała szybkości eliminacji
leku innymi drogami niż przez nerki (wątroba, pot, płuca, kał itd.).
Szybkość eliminacji leku z ustroju można opisać następującym równaniem pierwszego
rzędu:
X – jest ilością leku w ustroju w czasie t. Równanie po całkowaniu przyjmuje postać:
lub w postaci liniowej:
gdzie: X0 odpowiada ilości leku w ustroju w czasie t = 0, czyli dawce leku.
Oznaczenie ilości leku w ustroju jest niemożliwe, stąd wprowadzono pojęcie objętości
dystrybucji Vd, czyli współczynnika proporcjonalności między ilością leku w ustroju a jego
stężeniem we krwi (osoczu) w tym samym czasie:
Dzieląc ilość leku przez wartość Vd otrzymamy równanie pozwalające śledzić zmiany
stężenia leku we krwi:
lub w postaci liniowej:
-
(1.7)
Rozwiązując powyższe równanie metodą najmniejszych kwadratów można obliczyć
stałą szybkości eliminacji K oraz związany z nią biologiczny okres półtrwania,
a także pozostałe parametry farmakokinetyczne, a mianowicie objętość dystrybucji oraz
klirens (patrz ćwiczenie 2). Dla modelu jednokompartmentowego charakterystyczna jest
natychmiastowa dystrybucja leku. Ustala się stan równowagi między stężeniem leku we krwi
i w tkankach. Nie oznacza to, że wyżej wymienione stężenia są sobie równe, lecz że stosunek
stężeń w tkance i krwi nie zmienia się w czasie (Ryc.1.1).
Ryc. 1.1. Zmiany stężenia leku (skala półlogarytmiczna) we krwi (▲) i w tkance (●) jako
funkcja czasu w modelu jednokompartmentowym po podaniu jednorazowej dawki dożylnej.
Eliminacja leku z moczem. Wyznaczanie parametrów farmakokinetycznych na
podstawie oznaczeń leku w krwi jest metodą inwazyjną, uciążliwą dla chorego, związaną z
koniecznością wielokrotnego pobierania próbki krwi chorego. Metodą prostszą, mniej
kłopotliwą dla pacjenta, jest wyznaczanie parametrów farmakokinetycznych na podstawie
oznaczeń ilości leku w moczu. Metodę tę można zastosować pod warunkiem, że przynajmniej
część leku, najlepiej jak największa, wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionej.
Szybkość wydalania leku przez nerki można określić równaniem:
gdzie, Xu – jest ilością leku w moczu w czasie t; kr – stałą szybkości eliminacji leku z
moczem. Podstawiając do powyższej zależności równanie 1.3 otrzymujemy:
Całkowita ilość leku w moczu rośnie wraz z czasem i po nieskończenie długim czasie osiąga
wartość
(ryc. 1.2, (a)).
Ryc. 1.2. Ilość leku eliminowanego z moczem po podaniu dawki dożylnej (a) i doustnej (b) w
modelu jednokompartmentowym jako funkcja czasu. Jeśli biodostepność F = 1 i nie

przebiegają procesy metaboliczne podczas pierwszego przejścia, to wartości X u są sobie
równe (a i b).
Całkując równie 1.10 w granicach od zera do czasu t otrzymujemy zależność pozwalającą
obliczyć stałą szybkości eliminacji leku z moczem oraz całkowitą ilość leku wydaloną z
moczem X u
gdzie:
Z powyższego równania wynika, że stosunek
X∞
k
u
= r . Zależność ta jest
X0
K
powszechnie wykorzystywana do oznaczania stałej kr, na podstawie oznaczeń ilości leku
wydalonego z moczem.
W przypadku, gdy jedyną drogą eliminacji leku są nerki i lek nie ulega
metabolizmowi, po nieskończenie długim czasie wartość
będzie równa wartości X0, czyli
dawce leku (kr = K). Równanie 1.11 przyjmie postać wykładniczą:
-
-
(1.13)
lub liniową:
(1.14)
gdzie:
X u - Xu jest ilością leku, która pozostała jeszcze do wydalenia z ustroju z
moczem (ryc. 1.3).
Ryc. 1.3. Ilość leku, która pozostała do wydalenia z moczem po jednorazowej dawce
k X
dożylnej, w skali półlogarytmicznej, jako funkcja czasu; X u  r 0 ; gdy jedyną drogą
K

eliminacji leku są nerki, to X u = dawce.
Powyższa logarytmiczna zależność służy do wyznaczania stałej szybkości eliminacji
leku na podstawie oznaczeń ilości leku w próbkach moczu oraz do wyznaczenia
biologicznego okresu półtrwania i klirensu nerkowego. Zgodnie z definicją (ćwiczenie 2),
klirens nerkowy leku jest równy:
Ponieważ:
stąd klirens:
Podstawiając za X/C objętość dystrybucji, ostatecznie otrzymujemy:
(1.17)
Oznaczanie klirensu nerkowego na podstawie jednorazowego oznaczenia stężenia leku
we krwi i w moczu (patrz ćwiczenie 2) może być obarczone znacznym błędem ze względu na
dużą zmienność fizjologiczną w wydalaniu moczu, stąd lepiej wyznaczyć klirens stosując
metodę najmniejszych kwadratów do rozwiązania równania prostej dXu/dt jako funkcję
stężenia (rów. 1.15), której współczynnik kierunkowy będzie równy klirensowi.
Model jednokompartmentowy, jednorazowa dawka doustna
W
tym
modelu
przyjmuje
się
podobne
założenia
jak
w
modelu
jednokompartmentowym, podanie dożylne, z tą różnicą, że dawka leku wprowadzona jest do
ustroju pozanaczyniowo (doustnie, domięśniowo, doodbytniczo itd.). Lek musi uwolnić się z
postaci w jakiej został podany, a następnie wchłania się z określoną szybkością z miejsca
podania do krążenia ogólnego, ulegając natychmiastowemu rozprzestrzenieniu. W takim
modelu transport leku do krążenia ogólnego jest określony przez stałą szybkości wchłaniania
ka .
Procesy kinetyczne zachodzące w tym modelu można przedstawić w następujący
sposób:
ka
XD
K
X
Xu
XD – ilość leku w miejscu podania (w żołądku) w czasie t,
Xu – ilość leku w moczu.
Zmiany ilości leku XD czyli szybkość procesu wchłaniania można przedstawić
równaniem:
które po całkowaniu przyjmuje postać wykładniczą:
(1.19)
lub liniową:
(1.20)
X D jest ilością leku w miejscu podania leku w czasie t = 0, czyli dawką leku.
0
Szybkość zmian ilości leku w osoczu będzie wypadkową szybkości procesów
wchłaniania i eliminacji leku:
Po rozwiązaniu tego równania (wprowadzenie wg [6]) otrzymujemy zależność na
zmianę ilości leku we krwi jako funkcję czasu:
a po podzieleniu przez objętość dystrybucji otrzymujemy równanie opisujące zmianę
stężenia leku we krwi:
Przyjmując, że na ogół nie cała dawka leku ulega wchłanianiu do krwi, należy
uwzględnić w równaniu biodostępność F (patrz ćwiczenie 2), równanie przyjmie postać,
znaną w piśmiennictwie jako równanie Batemana:
W sytuacji, gdy jedyną drogą eliminacji leku będą nerki, K = kr, równanie można
również zapisać:
Na wykresie zależności C = f(t) (Ryc. 1.4) początkowo stężenie leku rośnie, ponieważ
szybkość wchłaniania leku znacznie przewyższa szybkość jego eliminacji. W chwili, gdy obie
szybkości zrównają się, stężenie leku we krwi osiąga wartość maksymalną Cmax , po czym
maleje, co wskazuje na przewagę procesu eliminacji.
Ryc. 1.4. Zmiany stężenia leku we krwi po podaniu jednorazowej dawki doustnej w modelu
jednokompartmentowym jako funkcja czasu.
Z reguły szybkość wchłaniania leku jest większa niż szybkość jego eliminacji.
Stosunek stałych szybkości obu procesów wpływa na wartość Cmax oraz na czas tmax, w
którym to stężenie jest osiągnięte we krwi. Zwolniony proces wchłaniania leku powoduje
wydłużenie czasu tmax i obniżenie stężenia maksymalnego leku. W skrajnym przypadku może
dojść do sytuacji, w której stężenie leku we krwi nie osiągnie stężenia terapeutycznego (Ryc.
1.5). Wolny proces eliminacji z kolei wpływa na zwiększenie wartości Cmax i skrócenie tmax.
W ten sposób, ten sam lek, charakteryzujący się taką samą dostępnością biologiczną, podany
choremu tą samą drogą lecz pochodzący od dwóch różnych producentów, może osiągać różne
stężenia we krwi wskutek różnic w szybkości wchłaniania.
Ryc. 1.5. Zmiany stężenia leku we krwi po doustnym podaniu jednorazowej dawki (model
jednokompartmentowy); krzywe różnią się szybkością wchłaniania, która dla A > B > C;
MEC – minimalne efektywne stężenie leku (wg [1]).
Wyznaczenie wartości Cmax i tmax. Wartość tmax można obliczyć różniczkując równanie
Batemana (wyprowadzenie wg [6]), otrzymamy wówczas następującą zależność:
Wartość Cmax najłatwiej można obliczyć podstawiając do równania Batemana za t
obliczoną wartość tmax.
Większość leków charakteryzuje się zdecydowanie większą stałą szybkości
wchłaniania w porównaniu do stałej eliminacji w wyniku czego po pewnym czasie od podania
leku wyrażenie
zbliża się do zera i równanie Batemana upraszcza się do zależności:
Równanie to określa zmianę stężenia leku we krwi w momencie, gdy proces
wchłaniania został zakończony. W postaci logarytmicznej można zapisać:
Powyższe równanie opisuje fazę terminalną dwuwykładniczej krzywej opisującej
zmiany stężenia leku we krwi po podaniu pozanaczyniowym (Ryc. 1.6).
Ryc.1.6. Wyznaczanie stałych ka i K po doustnym podaniu leku metodą odejmowania, na
podstawie oznaczeń stężenia leku we krwi; (○) – stężenie doświadczalne C, (●) – stężenia
teoretyczne wyznaczone z ekstrapolowanej krzywej C', (□) – różnica C' – C w skali
półlogarytmicznej (wg [5]).
Rozwiązując powyższe równanie metodą najmniejszych kwadratów można wyznaczyć
stałą szybkości eliminacji leku oraz
, odpowiadającą wartości przecięcia b z osią y
na ekstrapolowanej części krzywej. Stałą szybkości wchłaniania można wyznaczyć metodą
odejmowania. Jest to możliwe tylko wówczas, gdy obie stałe różnią się istotnie (k a /K ≥ 3) w
innym razie stosuje się metodę regresyjną lub korzysta z programów komputerowych np.
TopFit, WinNonlin, Kinetica.
Metoda odejmowania (Ryc. 1.6) polega na wyznaczeniu hipotetycznych stężeń leku
C’
na
ekstrapolowanej
części
krzywej,
a
następnie
obliczeniu
różnicy między
ekstrapolowanym i rzeczywistym stężeniem leku C’ – C znajdującym się na krzywej,
obrazującej fazę wchłaniania leku, w tym samym czasie. Obliczone różnice spełniają
następujące równanie:
(C ' - C) =
F D  ka
e
VD (k a - K)
- k a t
(1.29)
Równanie to po logarytmowaniu przyjmuje liniową postać:
Współczynnik kierunkowy prostej a =
.
Niektóre leki wchłaniają się bardzo wolno, zazwyczaj wskutek małej rozpuszczalności
w płynach ustrojowych w miejscu podania leku lub celowo podawane są w formie
zwalniającej proces wchłaniania (lek o spowolnionym uwalnianiu). W obu przypadkach
proces wchłaniania jest wolniejszy niż eliminacji. W takim przypadku, zwanym w
farmakokinetyce flip-flop, mamy do czynienia z odwrócona sytuacją. Z nachylenia
terminalnego odcinka krzywej stężenie-czas wyznacza się stałą szybkości wchłaniania, a stałą
szybkości eliminacji wyznacza się metodą odejmowania.
Eliminacja
leku
z
moczem.
Po
podaniu
doustnym
leku,
w
modelu
jednokompartmentowym, zmiany ilości leku w moczu opisuje równanie:
(
)
wskazujące na wykładniczy przebieg krzywej. Jeśli próbki moczu pobierane są często
w małych odstępach czasowych można, oprócz fazy eliminacji, uchwycić fazę wchłaniania
leku (Ryc. 1.7) i stosując metodę odejmowania wyznaczyć stałe szybkości obu procesów. Jest
to na ogół trudne, chyba że lek wchłania się wolno.
Ryc. 1.7. Wyznaczanie stałych ka i K (po doustnym podaniu leku) metodą odejmowania, na
podstawie oznaczeń stężenia leku w moczu; (○) – ilości doświadczalne Xu, (●) – ilości
teoretyczne wyznaczone z ekstrapolowanej krzywej Xu', (□) – różnica Xu' – X w skali
półlogarytmicznej (wg [5]).
Na ogół jednak proces absorpcji jest dużo szybszy niż proces eliminacji i wyrażenie
, stąd równanie 1.31. upraszcza się do postaci:
a
Po logarytmowaniu otrzymujemy liniową postać równania, którego rozwiązanie
pozwala nam wyznaczyć wartość K i stałą ka
Powyższe równanie wskazuje, że korzystając z oznaczeń ilości leku w moczu można
wyznaczyć również stałą szybkości wchłaniania. Należy jednakże pamiętać, że dla obliczenia
objętości dystrybucji nie wystarczy znać ilości leku eliminowanego z moczem, musimy
również znać zmiany stężenia leku we krwi.
Z definicji klirensu wiemy, że:
Po obliczeniu całki w granicach od zera do nieskończoności:
∫
∫
otrzymujemy:
(1.33)
oraz
Wartość AUC (pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas) możemy obliczyć jedynie
na podstawie oznaczeń stężeń leku we krwi (ćwiczenie 3). Znając klirens nerkowy można w
prosty sposób obliczyć Vd korzystając z równania 1.17.
Zmiany stężenia metabolitu we krwi po dożylnym i doustnym podaniu leku. Wiele
leków ulega w organizmie znacznej biotransformacji do aktywnych lub nieaktywnych
farmakologicznie metabolitów. Zatem, zmiany stężenia leku w ustroju po dożylnie podanym
leku (model jednokompartmentowy) można przedstawić w następujący sposób:
gdzie: Xu – ilość leku eliminowanego z moczem w postaci niezmienionej, a stałe kb i
km są odpowiednio właściwymi stałymi szybkości pierwszego rzędu tworzenia się metabolitu
i jego eliminacji. Uwaga! Zakłada się, że biotransformacja zachodzi zgodnie z kinetyką
pierwszego rzędu, co jest możliwe przy niezbyt dużych, terapeutycznych stężeniach leku; M
jest ilością metabolitu w ustroju; MT – całkowitą ilością metabolitu wyeliminowaną z ustroju
różnymi drogami: przez nerki i/lub przez żółć oraz wskutek dalszej biotransformacji
metabolitu. Stąd, zmiana ilości metabolitu w ustroju będzie wypadkową szybkości jego
tworzenia i eliminacji. Szybkość tego procesu można zapisać:
Równanie to po rozwiązaniu będzie miało postać podobną do równania Batemana i
pozwoli nam śledzić zmiany stężenia metabolitu we krwi, co jest szczególnie ważne w
przypadku, gdy metabolit, a nie macierzysty lek, jest odpowiedzialny za farmakokinetyczne
działanie leku. Równanie to przyjmuje postać:
(
)
Vdm – objętość dystrybucji metabolitu. Na ryc. 1.8. przedstawiono zmiany stężenia leku i
metabolitu w osoczu po dożylnym podaniu leku.
Ryc. 1.8. Zmiany stężenia leku (○) i jego metabolitu (●) we krwi po jednorazowej dawce
dozylnej leku jako funkcja czasu w modelu jednokompartmentowym (wg [5]).
Wydalenie leku z moczem może być również wykorzystane do badania kinetyki
eliminacji metabolitu. Lek po dożylnym podaniu ulega następującym procesom:
gdzie: kmr – stała szybkości eliminacji metabolitu z moczem, kmnr stała szybkości
eliminacji metabolitu innymi drogami, będąca sumą stałych szybkości eliminacji metabolitu
wszystkimi drogami z wyjątkiem nerek. Stąd, stała km jest sumą kmr i kmnr . Mu i Mnr oznacza
odpowiednio ilość metabolitu wydaloną przez nerki i innymi drogami.
Szybkość procesu eliminacji metabolitu z moczem można zapisać równaniem:
Po rozwiązaniu równania otrzymujemy zależność podobną do eliminacji z moczem
leku macierzystego:
(
gdzie:
)
jest ilością metabolitu eliminowanego z moczem po nieskończenie długim
czasie.
Po pozanaczyniowym podaniu leku, na zmianę stężenia metabolitu w osoczu oraz
ilości metabolitu eliminowanego z moczem dodatkowo wpływa proces absorpcji leku z
miejsca podania, zgodnie ze schematem:
Schematy dotyczące metabolizmu leku zamieszczono wg [5].
Wykonanie
Pacjent otrzymał 400 mg ibuprofenu w jednorazowej dawce doustnej. Stężenie leku
oznaczone w osoczu i w moczu przedstawiono w tabelach 1 i 2.
Tabela 1. Zmiany stężenia ibuprofenu w osoczu
Czas[h]
Stężenie [mg/l]
0.25
17.8
0.5
26.6
0.75
33.2
1
34.0
2
30.4
3
19.7
4
13.5
6
6.5
9
2.2
12
0.6
Tabela 2. Zmiany stężenia ibuprofenu w moczu
Czas [h]
Stężenie [mg/l]
Objętość [ml]
2
25.4
290
4
132.0
70
6
29.1
210
8
20.7
170
10
4.9
170
12
8.2
120
24
0.4
200
1. Przedstawić zmiany stężenia ibuprofenu w osoczu oraz lnC ibuprofenu jako funkcję
czasu wykorzystując arkusz programu Excel.
2. Z punktów leżących na terminalnym odcinku krzywej (skala półlogarytmiczna), na
podstawie programu Excel, wyznaczyć stałą szybkości eliminacji K leku oraz czas t0,5.
3. Podstawiając do wyznaczonego równania, opisującego fazę eliminacji, wartości czasu
t, odpowiadające fazie wchłaniania leku obliczyć wartości stężenia na ekstrapolowanej
części krzywej (C’).
4. Od teoretycznych wartości C’ odjąć wartości doświadczalne C, leżące na krzywej
odpowiadającej fazie wchłaniania leku, w tych samych punktach czasowych.
5. Otrzymane różnice stężeń jako funkcję czasu przedstawić w arkuszu programu Excel i
wyznaczyć równanie otrzymanej prostej, której nachylenie będzie równe stałej
szybkości wchłaniania ka.
6. Wyznaczyć wartość C0 – teoretyczne stężenie leku w osoczu w czasie t=0, zakładając
natychmiastowe wchłanianie i dystrybucję leku.
7. Wyznaczyć wartość C0 z zależności:
jeżeli pole powierzchni pod krzywą stężenie – czas wyznaczone metodą trapezów
wynosi 134,8 mgh/l.
8. Wyznaczyć objętość dystrybucji i klirens, zakładając dostępność biologiczną leku
równą 100%, korzystając z równań:
Cl = Vd  K
9. Wyznaczyć tmax korzystając z odpowiedniego równania.
10. Podstawiając do równania Batemana za t wartość tmax obliczyć maksymalne stężenie
leku w osoczu.
11. Obliczyć ilość Xui ibuprofenu w poszczególnych próbkach moczu korzystając ze
wzoru:
X ui = Ci  Vi
oraz kumulacyjną ilość ibuprofenu w poszczególnych próbkach moczu (Xu).

Ustalić wartość graniczną X u oraz obliczyć X u  X u .
12. Sporządzić wykres zależności ln(X u  X u )  f(t) , wykorzystując arkusz programu
Excel. Z nachylenia prostej obliczyć stałą szybkości eliminacji K.
13. Na podstawie kumulacyjnej ilości ibuprofenu obliczyć jaki procent dawki stanowi
całkowita ilość leku wyeliminowana z moczem.
14. Powyższe obliczenia wykonać jeszcze raz stosując, zamiast metody odejmowania,
komputerowy program Topfit 2.0.
15. Porównać stałe szybkości eliminacji K ibuprofenu oznaczone na podstawie oznaczenia
stężenia leku w osoczu i w moczu..
Uruchomić program TopFit.
1. Otwiera się strona MENU SELECTION a na niej MAIN MENU, z którego należy
wybrać opcję 4 – EDIT HEADER. Otwiera się strona HEADER, którą należy opisać,
zmieniając okienka tabulatorem, a następnie wcisnąć klawisz F1 (Save).
2. Z MAIN MENU wybrać opcję 5 – EDIT DATA.
3. Otwiera się strona FORMULATION DATA. Po wciśnięciu klawisza spacji wybiera
się sposób podania leku: Absorption (Tablet).
4. Wcisnąć klawisz F7. Otwiera się strona DOSING TABLE. Przy pomocy spacji należy
rozwinąć listę jednostek czasu i podanej dawki i sprawdzić, czy wartości są zgodne z
danymi z analizowanego przykładu. W tabelce należy wpisać czas t = 0 i podaną
dawkę leku a następnie zatwierdzić klawiszem F1.
5. Wcisnąć klawisz F8. Otwiera się strona DATA SETS. Po jej opisaniu należy
zatwierdzić klawiszem F1.
6. Podwójnie wcisnąć klawisz F8. Do tabeli należy wpisać dane z Tabeli 1 dotyczące
stężeń ibuprofenu w osoczu oznaczonych w odpowiednich punktach czasowych.
Nacisnąć dwukrotnie F1.
7. Otwiera się strona FORMULATION DATA. Wcisnąć F6 (New) i postępować dalej
wg punktów od 3 do 7 wprowadzając dane dotyczące kumulacyjnych ilości
ibuprofenu w moczu (pkt. 5 - jako matrycę wybieramy – mocz (zamiast „plasma”,
jako jednostkę wybieramy [mg/none] zamiast [mg/l]).
8. Wciskając F1 wrócić do MAIN MENU.
9. Z MAIN MENU wybrać opcję 8 – ENTER METHODS MENU, a z METHODS
MENU opcję 2 – STANDARD COMPARTMENT MODELS.
10. Z
SELECT
DISPOSITION
MODEL
należy
wybrać
opcję
1
–
ONE
COMPARTMENT.
11. Ze STANDARD COMPARTMENT MODELS należy wybrać opcję 1 – SELECT
DATA SETS.
12. Na stronie LIST SELECTION należy zaznaczyć myszą ►z lewej strony przy pozycji
1 i wcisnąć F1.
13. Ze STANDARD COMPARTMENT MODEL wybrać opcję 6 – START
ITERATION.
14. Na stronie RESULTS MENU wybrać opcję 2 – VIEW GRAPHICS. Przeanalizować
przebieg wykresów z asystentem.
15. Nacisnąć F3 – otwiera się strona GRAPHIC PARAMETERS, na osi y w miejsce lin
wprowadzić log i nacisnąć F1. Przeanalizować przebieg wykresu lnC = f(t) z
asystentem.
16. Po naciśnięciu F10 na ekranie ponownie pojawia się RESULTS MENU, z którego
należy wybrać opcję 1 – VIEW RESULTS.
17. Otwiera się strona LIST SELECTION. Za pomocą klawisza enter zaznaczyć:
Residuals, Parameters, eigenvalues and coefficients oraz Statistical tests on model.
Wcisnąć F1.
18. Wciskając F10 wrócić do MAIN MENU. Wybrać opcję 0 – Exit TopFit.
Pytania
1. Pacjent otrzymał w dwóch kolejnych dniach tę samą dawkę leku pochodzącego
jednak od dwóch różnych producentów. Obie postacie leku różniły się wartością F –
biodostepnością; pozostałe parametry farmakokinetyczne były takie same. Zastanów
się ja będą wyglądały wykresy zmian stężenia leku w zależności od czasu.
2. U chorego otrzymującego stałą dawkę leku zaobserwowano objawy nieprawidłowej
czynności nerek, w wyniku czego znacznie obniżył się klirens nerkowy leku oraz stała
szybkości eliminacji kr (pozostałe parametry krwi pozostały niezmienione). jak
wpłynęło to na zmiany stężenia leku we krwi?