Nawracające zakażenia u dzieci – wariant normy czy przejaw
advertisement
Nawracające zakażenia u dzieci – wariant normy czy przejaw zaburzeń odporności? dr n. med. Sylwia Kołtan Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Kierownik: prof. dr hab. med. Mariusz Wysocki Układ odpornościowy człowieka ➲ złożony system chroniący organizm przed inwazją z zewnątrz i niekorzystnymi przeobrażeniami własnych komórek ➲ wykonuje swoje zadania w ścisłej kooperacji z układem nerwowym i endokrynnym ➲ wykształcił precyzyjne mechanizmy rozpoznawania struktur własnych i obcych ➲ ma unikalną zdolność uczenia się i pamiętania uprzedniego zetknięcia z antygenem Podział mechanizmów odpornościowych cz. I Historyczny: Odporność Wrodzona Nabyta Czynna Odporność Bierna Podział mechanizmów odpornościowych cz. II Aktualnie obowiązujący: Odporność Komórkowa Nieswoista Bariery anatomiczne (skóra, spojówki, śluzówki dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego Humoralna Swoista Limfocyty T Swoista Nieswoista Przeciwciała Białka układu dopełniacza, lizozym, interferony, białka ostrej fazy Bierne Czynne Od matki, surowice Po infekcjach, odpornościowe, gammaszczepienia globuliny, krew, osocze Elementy układu odporności: ➲ Narządy centralne układu limfatycznego ➢ grasica ➢ szpik kostny ➲ Narządy obwodowe układu limfatycznego ➢ węzły chłonne ➢ śledziona ➢ migdałki, układ limfatyczny przewodu pokarmowego ➲ Naczynia chłonne Funkcje grasicy ➲ Dojrzewanie i różnicowanie limfocytów T ➲ Modulacja czynności układu immunologicznego poprzez wydzielane hormony W rozwoju osobniczym grasica powoli zanika; jej funkcje przejmują inne struktury. Jest bardzo wrażliwa na stres i sterydy Funkcje szpiku kostnego ➲ Hematopoeza ➲ Dojrzewanie i różnicowanie się limfocytów B ➲ Miejsce wytwarzania przeciwciał Funkcje węzłów chłonnych ➲ Filtracja limfocytów i wychwytywanie zawartych w nich antygenów ➲ Wytwarzanie limfocytów T i B ➲ Udział w odpowiedzi immunologicznej Funkcje śledziony ➲ Wytwarzanie limfocytów i monocytów przez całe życie, a innych krwinek w życiu płodowym ➲ Udział w odpowiedzi immunologicznej – głównie produkcja przeciwciał ➲ Fagocytoza i niszczenie zużytych erytrocytów, krwinek białych, trombocytów ➲ Współudział w produkcji bilirubiny ➲ Magazynowanie krwi i krwinek Komórki biorące udział w procesach odporności cz.I ➲ Limfocyty: grupa małych komórek z owalnym intensywnie wybarwiającym się jądrem i wąskim rąbkiem zasadochłonnej cytoplazmy, ubogiej w organelle. Morfologicznie są bardzo podobne, ale znacznie różnią się czynnościowo: ➢ limfocyty B – posiadają immunoglobulinowe receptory powierzchniowe; syntetyzuja przeciwciała odpowiadające za reakcje typu humoralnego ➢ limfocyty T – odpowiadają za reakcje typu komórkowego ➢ komórki NK – nie podlegają restrykcji w zakresie układu MHC; mają zdolność niespecyficznego zabijania komórek skażonych wirusami, zmienionych nowotworowo Komórki biorące udział w procesach odporności cz.II ➲ Granulocyty obojętnochłonne: komórki o średnicy ok. 12 µm, z jądrem w kształcie pałeczki w młodych, a w starszych zbudowanym z 2 - 4 segmentów. Cytoplazma wybarwia się kwasochłonnie, natomiast zawarte w niej liczne ziarnistości są zasadochłonne. Zawierają one: ➢ liczne enzymy proteolityczne i substancje bakteriobójcze ➢ wytwarzają wiele cytokin, mediatorów procesu zapalnego ➢ czas życia jest krótki – we krwi obwodowej ok. 12 godz., w miejscu toczącego się procesu zapalnego – kilka dni eozynofil segmenty Komórki biorące udział w procesach odporności cz.III ➲ Monocyty: największe komórki krwi, o średnicy ok. 20 µm, z dużym owalnym lub nerkowatym jądrem. Cytoplazma jest lekko zasadochłonna, z licznymi lizosomami, mitochondriami, rozbudowanym aparatem Golgiego, siateczką śródplazmatyczną. Po opuszczeniu szpiku kostnego wędrują do krwi obwodowej, a następnie tkanek, dając początek makrofagom Komórki biorące udział w procesach odporności cz.IV ➲ Do makrofagów zaliczamy: ➢ histiocyty tkanki łącznej właściwej ➢ komórki Browicz – Kupffera w wątrobie ➢ makrofagi grasicy, węzłów chłonnych, śledziony, szpiku kostnego ➢ osteoklasty ➢ komórki M torebki stawowej ➢ Mikroglej ośrodkowego układu nerwowego ➢ makrofagi jam ciała (otrzewnej) ➢ komórki Hofbauera kosmka łożyskowego Komórki biorące udział w procesach odporności – cz.V ➲ Monocyty/makrofagi mają: ➢ właściwości żerne ➢ prezentują antygen ➢ Wydzielają ponad 100 substancji biologicznie czynnych: monokiny, cytokiny, prostaglandyny, interferony, tlenek azotu ➢ mają właściwości cytotoksyczne ➲ Komórki dendrytyczne: pochodzą ze szpiku kostnego. ➢ występują w skórze jako komórki Langerhansa, w tkance łącznej wielu narządów ➢ we krwi obwodowej pojawiają się jako tzw. komórki welonowate ➢ są komórkami prezentującymi antygen Funkcje układu dopełniacza: ➲ opsonizacja ➲ regulacja funkcji limfocytów ➲ aktywacja makrofagów ➲ współudział w układzie kalikreiny i układu krzepnięcia ➲ rozpuszczanie kompleksów immunologicznych ➲ aktywacja mechanizmów ataku ➲ chemotaksja leukocytów ➲ anafilaksja ➲ Regulacja fagocytozy Dojrzewanie układu odpornościowego u dzieci: ➲ Noworodki: ➢ niedoskonałość barier anatomicznych ➢ dysimmunoglobulinemia (wysoki poziom IgG od matki; brak IgA; niewielki, ale osobniczo zmienny poziom IgM) ➢ stosunkowo sprawne mechanizmy odporności komórkowej swoistej (stąd możemy szczepić BCG) ➢ mikrofagi: dość dobrze wykształcone, szybko się modyfikują, adaptują i skutecznie funkcjonują nawet u najmłodszych ➢ elementy odporności humoralnej nieswoistej: układ dopełniacza osiąga aktywność ok. 50% człowieka dorosłego; lizozym – stężenie w surowicy jak u dorosłych, natomiast jego niedobór w płynach ustrojowych ➲ Niemowlęta: 2-5 mies. życia – hipoimmunoglobulinemia Zakażenia u dziecka: Wariant normy? Objaw pierwotnego lub nabytego niedoboru odporności? UWAGA: występowanie 6 -8 infekcji gorączkowych w ciągu 12 miesięcy u dzieci jest “normą” Chory z częstymi lub nawracającymi infekcjami Morf. ze wzorem odsetkowym krwinek białych; OB Rozważyć: ✔ badanie ogólne moczu ✔ badanie chlorków w pocie ✔ badanie rtg klatki piersiowej (A) Wywiad (B) Badanie fizykalne (C) Określić umiejscowienie infekcji i ocenić istnienie ryzyka zaburzeń immunologicznych Wysokie Niskie (D) Łagodne infekcje bakteryjne, ostre zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych z dobrą odpowiedzią na leczenie (E) Infekcje wirusowe górnych dróg oddechowych; łagodnie przebiegający, samoograniczający się zespół wirusowy Zaburzenia limfocytów B (F) Zidentyfikowana choroba metaboliczna Zaburzenia systemowe lub choroba nowotworowa Zaburzenia limfocytów T (G) Opracować stan immunologiczny chorego Zaburzenia układu dopełniacza Zaburzenia fagocytozy Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 1: 6-8 lub więcej zakażeń w ciągu roku Dwa lub więcej zakażeń zatok o ciężkim przebiegu w ciągu roku Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 2: Dwa miesiące lub dłużej trwająca antybiotykoterapia bez wyraźnej poprawy Dwa lub więcej zapaleń płuc lub sześć zapaleń oskrzeli w ciągu roku Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 3: Zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka lub przyrostu masy ciała Powtarzające się głębokie ropnie skóry lub narządowe Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 4: Przewlekająca się grzybica jamy ustnej lub skóry powyżej pierwszego roku życia Konieczność stosowania dożylnych antybiotyków dla opanowania zakażenia Objawy ostrzegawcze pierwotnych niedoborów odporności – 5: Dwa (lub więcej) ciężkie zakażenia, takie jak: zapalenie kości, zapalenie mózgu, zapalenie skóry lub posocznica Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie w rodzinie pierwotnych niedoborów odporności Punktowa propozycja ustalenia wskazań do badań profilu immunologicznego u dzieci – cz. I A) Zakażenia o ciężkim przebiegu w ciągu ostatnich 12 mies.: ➢ zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych ➢ zapalenie kości ➢ zapalenie płuc 8 pkt 8 pkt 8 pkt B) Zakażenia w ciągu ostatnich 12 mies. (każdy epizod liczony oddzielnie): ➢ infekcje wirusowe ➢ zapalenie migdałków i/lub krtani ➢ zapalenie ucha środkowego 2 pkt ➢ zapalenie oskrzeli ➢ powierzchowne bakteryjne zapalenie skóry ➢ ropnie gronkowcowe 3 pkt ➢ przewlekła biegunka ➢ FUO 4 pkt 2 pkt 3 pkt 4 pkt 6 pkt 2 pkt Punktowa propozycja ustalenia wskazań do badań profilu immunologicznego u dzieci – cz. II C) Inne: ➢ dodatni wywiad rodzinny, niezależnie od infekcji 18 pkt ➢ nieinfekcyjny obraz niedoboru (charakterystyczny fenotyp) ➢ zakażenie Pneumocystis carini, bez zidentyfikowanego czynnika ryzyka ➢ limfopenia (<1000 / µL), bez określonej przyczyny 20 pkt 20 pkt 20 pkt WSKAZANIEM DO BADAŃ PROFILU IMMUNOLOGICZNEGO JEST SUMA PUNKTÓW POWYŻEJ ≥ 20 pkt Co nie jest wskazaniem do badań układu odporności? ➢ “Moje 5 letnie dziecko od roku chodzi do przedszkola i już 5 x było chore! Na pewno ma zaburzenia odporności i Pan Doktor dał mi skierowanie, żeby zostało przebadane!” ➢ “Piotruś ma 2 lata, dotychczas nigdy nie chorował, ale ma pójść do żłobka i Pani Doktor zaproponowała, żeby u Państwa przebadać mu odporność!” ➢ “Dziecko moich sąsiadów zachorowało na zapalenie opon mózgowordzeniowych! Jestem tak bardzo przerażona, że poprosiłam mojego lekarza rodzinnego o skierowanie do Poradni Zaburzeń Odporności i żądam, abyście przebadali odporność u mojego dziecka. Czy on na pewno nie zachoruje?” ➢ “Pani Doktor powiedziała, że u Was robią dużo badań i dlatego skierowała mnie do Poradni Zaburzeń Odporności” Podział niedoborów odporności: I podział Niedobór odporności wrodzony nabyty II podział typu komórkowego Niedobór odporności typu humoralnego złożone III podział Niedobór odporności defekt jakościowy defekt ilościowy Znaczenie wrodzonych niedoborów odporności: ➲ Powyżej 30 jednostek chorobowych zarejestrowanych przez WHO ➲ Częstość ich występowania u dzieci taka jak białaczek i chłoniaków ➲ Są przyczyną wysokiej chorobowości (nawracające infekcje) i śmiertelności, w tym wczesnej śmierci dziecka ➲ Uspasabiają do nowotworzenia ➲ Uspasabiają do schorzeń autoimmunologicznych Częstość występowania pierwotnych niedoborów odporności: ➲ Ogólnie: 1 / 10 000 żywo urodzonych Ale: ➲ Izolowany niedobór IgA: 1 / 500 żywo urodzonych ➲ Chłopcy stanowią 70% pacjentów Częstość rodzajów pierwotnych zaburzeń odporności: Zaburzenia limfocytów B Złożone niedobory odporności Niedobory odporności komórkowej Zaburzenia fagocytozy Niedobór układu dopełniacza 50,00% 2,00% 18,00% 20,00% 10,00% Zaburzenia limfocytów B: ➲ Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X ➲ Pospolity zmienny niedobór odporności ➲ Zespół hiper IgM sprzężony z chromosomem X ➲ Izolowany niedobór IgA ➲ Niedobory podklas IgG ➲ Przemijająca hipogammaglobulinemia niemowląt ➲ Niedobór przeciwciał z prawidłowym całkowitym stężeniem immunoglobulin ➲ Niedobór odporności z grasiczakiem Zaburzenia limfocytów T: ➲ Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry ➲ Zespół Di George'a ➲ Niedobór fosforylazy nukleozydów purynowych Skojarzone zaburzenia limfocytów B i T: ➲ Ciężki złożony niedobór odporności ➲ Niedobór deaminazy adenozyny ➲ Dysgenezja układu siateczkowatego ➲ Zespół ataksja – teleangiektazja ➲ Zespół Wiscotta – Aldricha ➲ Hipoplazja chrząstek i włosów ➲ Zespół Omenna ➲ Zespół nagich limfocytów Zaburzenia fagocytozy: ➲ Przewlekła choroba ziarniniakowa ➲ Zespół Chediaka – Higasiego ➲ Niedobór dehydrogenazy glukozo – 6 – fosforanowej ➲ Niedobór mieloperoksydazy Zaburzenia układu dopełniacza: ➲ Niedobory składowych C2 – C9 ➲ Niedobór czynnika D ➲ Niedobory składowych C1q, C1r, C1s Patogeneza wrodzonych zaburzeń odporności: Zaburzenia: ➲ genetyczne ➲ dojrzewania komórek pnia ➲ rozwojowe grasicy ➲ syntezy cytokin lub ich receptorów ➲ Wytwarzania białek receptorowych Diagnostyka wstępna wrodzonych zaburzeń odporności cz.I Humoralnej (zależnej od limfocytów B) Komórkowej (zależnej od limfocytów T) stężenie IgG, IgM, IgA izohemaglutyniny (anty – A, B) miano swoistych przeciwciał po wykonanych wcześniej szczepieniach (tężec, błonica, wzw B) bezwzględna liczba limfocytów testy nadwrażliwości typu późnego (z antygenem Candida, wirusem nagminnego zapalenia przyusznic, anatoksyną tężcową) Diagnostyka wstępna wrodzonych zaburzeń odporności cz. II Fagocytozy morfologia krwi obwodowej (z oceną liczby i morfologii leukocytów) Układu dopełniacza test całkowitej aktywności hemolitycznej dopełniacza CH 50 C3, C4 Badania uzupełniające diagnostykę podstawową: ➲ posiewy ➲ RTG klatki piersiowej ➲ USG klatki piersiowej z oceną śródpiersia ➲ Test HIV Diagnostyka specjalistyczna wrodzonych zaburzeń odporności – cz. I Humoralnej (zależnej od limfocytów B) ➢ liczba limfocytów B w cytometrii przepływowej (odsetek i liczba bezwzględna!) ➢ miano swoistych przeciwciał po szczepieniu przeciwko pneumokokom (u dzieci > 2 r.ż.) ➢ podklasy IgG ➢ testy z mitogenami (EBV, covan I, anty – IgM, gronkowiec) Komórkowej (zależnej od limfocytów T) ➢ subpopulacje limfocytów T w cytometrii przepływowej (odsetek i liczba bezwzględna!) ➢ proliferacja limfocytów po stymulacji fitohemaglutyniną, mitogenem szkarłatki, konkawaliną A ➢ ocena aktywności enzymów (ADA, PNP) Diagnostyka specjalistyczna wrodzonych zaburzeń odporności – cz. II Fagocytozy ➢ test redukcji błękitu nitrotetrazolowego ➢ chemiluminescencja ➢ wytwarzanie rodników nadtlenkowych ➢ chemotaksja ➢ oznaczanie cząsteczek adhezyjnych Układu dopełniacza ➢ ocena składowych układu dopełniacza ➢ oznaczenie czynników B, P Leczenie wrodzonych niedoborów odporności: ➲ Antybiotykoterapia zakażeń ➲ Profilaktyka zakażeń bakteryjnych ➲ Szczepienia ochronne ➲ Preparat krwi – naświetlane, ubogoleukocytarne!!! ➲ Kontrola stanu odżywienia ➲ Substytucja preparatami immunoglobulin ➲ Przeszczep szpiku kostnego ➲ Terapia genowa ➲ Poradnictwo genetyczne Przyczyny wtórnych niedoborów odporności: ➲ Utrata immunoglobulin (np. w zespole nerczycowym) ➲ Utrata leukocytów w limfangiektazjach przewodu pokarmowego ➲ Niedożywienie ➲ Immunosupresja cytostatyki, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe naświetlania anestezja, zabiegi operacyjne zakażenia wirusowe, bakteryjne ➲ Choroby limfoproliferacyjne i inne nowotwory ➲ Hiperkatabolizm białek ➲ Splenektomia ➲ Oparzeni
