Zastosowanie leków przeciwleukotrienowych w leczeniu

T E R A P I A
Zastosowanie leków
przeciwleukotrienowych
w leczeniu astmy u dzieci
Prof. dr hab. n. med.
Anna Jung
Klinika Pediatrii
i Nefrologii Dziecięcej
Wojskowego Instytutu
Medycznego
w Warszawie;
Antileukotrienes in allergic diseases in children.
S u m m a r y
Difficulties associated with the management of asthma were the cause of using the leukotriene
antagonists. There are sugestions that blocking the action of cysteinyl leukotrienes may be of benefit
in the treatment of chronic inflammatory diseases such asthma. This paper consist of current views
on the role of antileukotrienes in allergic diseases.
...........................
W pracy przedstawiono przegląd aktualnego piśmiennictwa na temat zastosowania
leków przeciwleukotrienowych w leczeniu chorób alergicznych u dzieci. Najnowsze
doniesienia wskazują na rolę leukotrienów cysteinylowych w rozwoju reakcji
zapalnej w obrębie dróg oddechowych w tym promocji remodelingu oskrzeli.
A
stma charakteryzuje się występowaniem charakterystycznej triady zaburzeń - zmian zapalnych w obrębie dróg oddechowych, związanej
z nimi nadreaktywności oskrzeli oraz odwracalnej obturacji. Dzięki lepszemu poznaniu patofizjologii astmy
poprawiły się możliwości jej leczenia.Leki z grupy
antagonistów receptora leukotrienowego, stosowane
w skojarzeniu z kortykosteroidami wziewnymi, pozwalają uzyskać dodatkowe działanie przeciwzapalne
niezależne od działania kortykosteroidów.Leki przeciwleukotrienowe polecane są zwłaszcza u chorych z
mniejszym upośledzeniem czynności płuc,u których
występuje nadreaktywność oskrzeli w wyniku działania bodźców zewnętrznych takich jak zimne powietrze, narażenie na ekspozycję alergenów, wysiłek fizyczny
Badania Kellawaya, Brockrehursta i Samuelssona
(21) pozwoliły na poznanie cyklu przemian kwasu arachidonowego i umożliwiły wykrycie mechanizmów działania leukotrienów. Od momentu identyfikacji leukotrienów w latach 70 i potwierdzeniu ich roli w patofizjologii
astmy wdrożono intensywne badania, których celem
było znalezienie skutecznych leków blokujących receptory dla leukotrienów. Ostatnie doniesienia wskazują, że
leukotrieny wykazują znaczący udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej, rozwoju zapalenia alergicznego oraz przebudowie ściany oskrzeli u chorych na
astmę oskrzelową (17). Leki blokujące receptory dla leukotrienów są jedną z nowych grup leków o udowodnionej skuteczności i wysokim bezpieczeństwie leczenia w
chorobach alergicznych.
Leukotrieny i ich inhibitory
w zapaleniu alergicznym.
Leukotrieny należą do grupy eikozanoidów - biologicznie czynnych, utlenowanych kwasów tłuszczowych. Są
wytwarzane z fosfolipidów błon komórkowych w cyklu
przemiany kwasu arachidonowego. Nie są przechowywane w komórkach ale są wytwarzane na nowo z błon
fosfolipidowych (1,2).
Zdolność syntezy leukotrienów posiada wiele różnych
komórek a zwłaszcza eozynofile, mastocyty i makrofagi. Synteza leukotrienów rozpoczyna się oddzieleniem
kwasu arachidonowego od fosfolipidów błony komórkowej i połączeniem z białkiem aktywującym 5- lipooksygenazę - FLAP. W wyniku tej reakcji powstaje kwas 5-hydroksyperoksyeikozotetraenowy (5- HPETE), który następnie przekształca się w pierwszy leukotrien LTA4.
LTA4 jest związkiem nietrwałym. Przy udziale hydrolazy ulega konwersji w LTB4 lub przekształceniu w LTC4,
pod wpływem gamma-glutationyl-transferazy, rozpoczyna szlak syntezy leukotrienów cysteinylowych Ryc 1.
Działanie leukotrienów odbywa się poprzez łączenie
z odpowiednimi receptorami. Znane są dwa receptory
dla leukotrienu B4, określane jako B-LT1 i B-LT2 (23).
Biologiczne działanie LTB4 wywołuje aktywację leukocytów, wzmaga wytwarzanie cytokin i wydzielanie IgE (24).
Wobec komórek procesu zapalnego podkreśla się zdolność LTB4 do regulacji cząsteczek adhezyjnych CD11b/
CD18 oraz stymulacji ekspresji receptorów o małym powinowactwie do IgE, znajdujących się na limfocytach B (8).
Leukotrieny cysteinylowe wyrażają swoją aktywność
biologiczną poprzez receptory CysLT1 i CysLT2. Ich akLato 2003 ALERGIA
57
T E R A P I A
tywacja, zwłaszcza receptora CysLT1, prowadzi do długotrwałego skurczu mięśni gładkich oskrzeli. Wykazano,
że skurcz wywołany inhalacją leukotrienów C4 i D4 jest
1000 - 5000 razy silniejszy i trwa dłużej niż skurcz wywołany histaminą.
Ponadto, w wyniku aktywacji CysLT1 dochodzi do
zwiększonej produkcji śluzu z równoległym upośledzeniem klirensu śluzowo-rzęskowego. Oba receptory,
CysLT1 i CysLT2 prowokują wzrost przepuszczalności
naczyń włosowatych w płucach, prowadzący do przesięku i obrzęku błony śluzowej oskrzeli (5).
Leukotrienom przypisuje się ostatnio coraz większą
rolę w rozwoju zapalenia alergicznego. Wykazano, że
pobudzają limfocyty Th2 do wytwarzania cytokin sprzyjających rozwojowi alergii i astmy a także stymulują proliferację fibroblastów i wytwarzanie kolagenu (11).
Działanie biologiczne leukotrienów może być ograniczone przez blokadę receptorów lub hamowanie syntezy leukotrienów.
Leki z grupy antagonistów
receptora leukotrienowego.
Zahamowanie syntezy leukotrienów może mieć miejsce
na na poziomie enzymu 5-lipooksygenazy i białka FLAP.
Inhibitory 5-lipooksygenazy wykazują znaczną skuteczność w badaniach doświadczalnych, natomiast nieliczne mają zastosowanie lecznicze z powodu znacznych
działań ubocznych. Jedynym zarejestrowanym lekiem
tej grupy jest zileuton. Z uwagi na niewielką siłę działania
oraz krótki okres półtrwania wymaga podawania 4 razy
dziennie. Skuteczność zileutonu w astmie oskrzelowej
jest porównywalna z pochodnymi teofiliny. Metabolizm
1
RYSUNEK
58
ALERGIA Lato 2003
zileutonu odbywa się drogą wątrobową. Dość często
obserwowano objawy związane ze wzrostem aktywności mikrosomalnego P-450. Ogranicza to zastosowanie
zileutonu do grupy chorych dorosłych. Wskazuje się na
możliwość zastosowania zileutonu nie tylko w astmie
oskrzelowej, ale również w innych jednostkach chorobowych związanych z przewlekłym stanem zapalnym (14).
Inną drogą ograniczenia biologicznego działania leukotrienów jest blokada receptorów. Spośród antagonistów receptora Cys-LT1 tylko trzy uzyskały rejestrację
dopuszczającą do stosowania leczniczego. Są to: zafirlukast, montelukast i pranlukast. W leczeniu dzieci stosowany jest tylko montelukast, który może być podawany u
chorych powyżej drugiego roku życia. Leki tej grupy również są metabolizowane w wątrobie przy współudziale cytochromu P-450 a wydalane z żółcią i kałem. Należą do
preparatów bezpiecznych, częstość występowania objawów ubocznych podczas ich stosowania nie różni się
istotnie w grupach badanych, otrzymujących aktywny lek i
placebo (13,14,20). Do najczęściej zgłaszanych objawów
niepożądanych należą: ból głowy, zapalenie gardła i błony
śluzowej nosa, nudności, biegunka. Kontrowersyjne hipotezy wzbudza pochodzenie kilkunastu opisanych przypadków zespołu Churga-Strauss w trakcie leczenia zafirlukastem i montelukastem. Zespół Churga - Strauss jako
uogólnione eozynofilowe zapalenie naczyń jest obciążony
poważnym rokowaniem. Nie rozstrzygnięto, czy opisywany zespół, występujący u chorych po gwałtownym odstawieniu leków glikokortykosteroidowych (GKS) jest związany z takim trybem postępowania leczniczego, czy raczej
świadczy o ujawnieniu choroby układowej.
Schemat syntezy leukotrienów (20)
T E R A P I A
Zastosowanie leków przeciwleukotrienowych
w astmie i innych chorobach alergicznych.
Zgodnie z zleceniami międzynarodowego konsensusu
opublikowanego w 1998 roku leki przeciwleukotrienowe zostały zakwalifikowane do terapii drugiego rzutu
w astmie przewlekłej lekkiej i umiarkowanej, u dzieci
powyżej 5 roku życia. Ostatnio pojawiły się doniesienia
o skutecznym leczeniu montelukastem astmy oskrzelowej u dzieci w wieku od drugiego do piątego roku
życia. Knorr oceniając wyniki prowadzonych badań klinicznych w grupie 689 dzieci w wieku 2 do 5 lat wykazał, że grupa otrzymująca montelukast w postaci tabletki do żucia raz na dobę uzyskała znamienną poprawę kontroli objawów astmy (16).
Z kolei Bisgaard i wsp. w podobnej wiekowo grupie
dzieci leczonych montelukastem w dawce 5 mg dziennie, w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, wykazali znamienne zmniejszenie skurczu oskrzeli po prowokacji zimnym powietrzem (6).
Możliwość podawania montelukastu drogą doustną,
w postaci tabletki jeden raz dziennie jest wygodną i dobrze akceptowaną formą leczenia. Edelman i wsp. obserwowali, że stosowanie montelukastu w grupie 333 dzieci
z astmą o średnio ciężkim przebiegu pozwala na uzyskanie mniejszej liczby zaostrzeń i niższego zużycia β2-mimetyków w porównaniu z grupą leczoną kromoglikanem
sodu (9). W badaniach własnych dotyczących grupy 31
dzieci, u których do stosowanych glikokortykosteroidów
wziewnych (wGKS) dodano montelukast, wykazano poprawę wartości wentylacyjnych płuc, mniejsze nasilenie
objawów astmy przy zredukowanej dawce wGKS i ograniczonym podawaniu β2-mimetyków (15).
Równoczesne podanie montelukastu i wGKS pozwala na zmniejszenie dawki tych ostatnich. Simons i
wsp. u 279 dzieci leczonych budesonidem w dawce
200 mikrogramów dziennie, dodawali montelukast.
Stwierdzali, że montelukast wyraźnie poprawił przebieg
kliniczny astmy, zwiększył FEV1 i zmniejszył liczbę zaostrzeń choroby (22). Polecane jest dodawanie leków
przeciwleukotrienowych do wGKS, zwłaszcza w tych
przypadkach w których występuje duszność wysiłkowa, nocna lub znaczna wrażliwość oskrzeli na nieswoiste czynniki prowokujące (3).
Podczas leczenia astmy lekami przeciwleukotrienowymi stwierdzano obniżenie liczby eozynofilów w plwocinie i krwi obwodowej (18) oraz stężenia tlenku azotu
w powietrzu wydychanym u dzieci chorych na astmę (4)
stanowiące kolejne dowody na działanie przeciwzapalne tej grupy leków.
Duże znaczenie mają również badania Hendersona,
przeprowadzone na modelu doświadczalnym, w których
wykazał zahamowanie przez montelukast procesu remodelingu dróg oddechowych pod wpływem stymulacji
alergenem, prawdopodobnie zależny od cytokin promujących włóknienie (12).
Ostatnio pojawiły się doniesienia o zastosowaniu
leków przeciwleukotrienowych w innych chorobach o
podłożu zapalnym. Stosowano montelukast w leczeniu
przewlekłej idiopatycznej pokrzywki (10), w atopowym zapaleniu skóry (7), obserwując korzystny efekt. Interesujące
obserwacje dotyczą wyników leczenia sezonowego alergicznego nieżytu nosa systemem łączenia glikokortykosteroidów donosowych lub preparatów antyhistaminowych z lekami przeciwleukotrienowymi (19).
Podsumowanie
W wytycznych praktyki klinicznej podkreśla się
kluczowe znaczenie działających przeciwzapalnie
kortykosteroidów wziewnych jako leków pierwszego wyboru. Antagoniści receptora leukotrienowego wykazują jednak dodatkowe, niezależne
od kortykosteroidów wziewnych działanie przeciwzapalne. Dodanie antagonisty receptora leukotrienowego skutecznie zmniejsza częstość występowania zaostrzeń, nasilenie objawów choroby, poprawia jakość życia. Pozwala również
na obniżenie dawki kortykosteroidów wziewnych
przy zachowaniu skutecznej kontroli astmy.
n
Piśmiennictwo:
1. Aharony D.: Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 157, 214-219, 2. Barnes P.: Current therapy for
asthma. Promise and limitations. Chest, 1997, 111, 17S-26S, 3. Bjermer L., Diamant Z.: The use of leukotriene receptor antagonists as complementary
therapy in asthma. Monaldi Arch. Chest. Dis. 2002, 57: 76-83, 4. Bisgaard H. at al.: NO in exhaled air of asthmatic children is reduced by the leukotriene receptor antagonist montelukast. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999, 160: 1227, 5. Bisgaard H.: Pathophysiology of the cysteinyl leukotrienes and
effects of leukotriene receptor antagonists in asthma. Allergy 2001, 56: suppl. 66: 7-11. 6. Bisgaard H., Nielsen H. G.: Bronchoprotection from leukotriene receptor antagonist in asthmatic pre-school children. Mat. American Thoracic Society. Toronto 2000; A 212: S 222, 7. Biswas P. at al.: Montelukast
and improvement of eczema: observations from a prescription event monitoring study in England. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2001, 39: 529-33, 8.
Dahlen S-E.: Pharmacological characterization of leukotriene receptors. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 161, 41-45, 9. Edelman. J. M., Milewski K.
A., Turpin J. A. at al.: Effectiveness and safety of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, compared to inhaled cromolyn in moderate asthmatic
children. J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 103, 1; S 134. 10. Erbagci Z.: The leukotriene receptor antagonist montelukast in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a single-blind, placebo-controlled, crossover clinical study. 11. Hamid Q. at al.: Inflammatory cells in asthma: Mechanism and implications for therapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 111: 5-17, 12. Henderson W. R. at al.: A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse
asthma model. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165: 108-116, 13. Janhz-Różyk K., Płusa T.: Leukotrieny i ich inhibitory w zapaleniu alergicznym. w:
Immunoterapia chorób układu oddechowego. red. Płusa T. Medpress, Warszawa 2000; 145-154. 14. Janhz-Różyk K., Mierzejewska-Zawisza J.: Leki
przeciwleukotrienowe. w: Astma oskrzelowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc. red. Płusa T., Jahnz-Różyk K., Medpress, Warszawa 2001; 185-192.
15. Jung A. at al.: Spirometryczna ocena wyników leczenia montelukastem u dzieci chorych na astmę oskrzelową. Pol. Merk. Lek., 2002, XII, 68, 92, 16.
Knorr B. A., Monge J. J. S., Umuela R. at al.: Montelukast (MK - 0476) improves asthma over a 3 months treatment period in 2- to 5-years olds. Mat.
American Thoracic Society. Toronto 2000; A56: S194, 17. Kuna P.: Leki antyleukotrienowe w chorobach alergicznych - działanie przeciwzapalne. Terapia,
2003/2, 3, 46-51, 18. Pizzichini E. at al.: Montelukast reduces airway eosinophilic inflamation in asthma: erandomized, contolled trial. Eur. Respir. J. 1999,
14: 12-18, 19. Pullerits T. at al.: Comparison of a nasal glucocorticoid, antileukotriene and a combination of antileukotriene and antihistamine in the treatment of seasonal allergic rhinitis. 20. Sak I., Kurzawa R., Doniec Z.: Leki antyleukotrienowe w leczeniu astmy oskrzelowej u dzieci. Stand. Med. 2001, IX,
3-7. 21. Samuelson B.: The discovery of the leukotrienes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 161, 2-6, 22. Simons E. at al.: Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double blind, crossover study. J. Pediatr. 2001, 138: 694-98., 23. Yokomizo T. at al.: A second
leukotriene B4 receptor, BLT2: A new therapeutic target in inflammation and immunological disorders. J. Exp. Med., 2000, 192, 3, 421-431. 24. Yamaoka
K. A. at al.: Leukotriene B4 enhances IL-4 induced IgE production from normal human limphocytes. Cell Immunol., 1994, 156, 124-134.
Lato 2003 ALERGIA
59