Dziesięć powodów, dla których warto stosować amoksycylinę z

24
Dziesięć powodów, dla których warto stosować amoksycylinę z kwasem klawulanowym
J. Ratajczak
Dziesięć powodów, dla których warto stosować
amoksycylinę z kwasem klawulanowym
Ten reasons why you should use amoxicillin with clavulanic acid
Dr n. med. Jan Ratajczak
Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny CSK MON
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Dariusz Jurkiewicz
Antybiotyki są wytwarzane przez bakterie i grzyby już od wielu milionów lat. Dla tych
niewielkich organizmów omawiane substancje stanowią istotną pomoc w walce o przetrwanie. Nasi przodkowie dawno odkryli lecznicze działanie grzybów pleśniowych
i z powodzeniem stosowali je w celu przyspieszenia gojenia się ran. Te wielowiekowe
obserwacje dopiero w 1928 r. naukowo uzasadnił Aleksander Fleming. Zgodnie z jego
hipotezą ten efekt terapeutyczny był spowodowany przez substancję hamującą rozwój
bakterii – penicylinę, którą wydzielają grzyby pleśniowe. Przez kolejnych dziesięć lat
naukowcy próbowali uzyskać czystą chemicznie postać penicyliny, która umożliwiłaby leczenie chorób o etiologii bakteryjnej wewnątrz organizmu człowieka. Odkrycia
tego dokonali Ernst B. Chain i Howard W. Florey. Był to początek bardzo szybkiego
rozwoju antybiotykoterapii. Początkowo antybiotykami nazywano substancje naturalne powodujące zahamowanie wzrostu lub niszczenie bakterii. Dzisiaj ta grupa leków
obejmuje również chemioterapeutyki, które są wytwarzane metodami chemicznymi.
Sukces związany z zastosowaniem antybiotyków w leczeniu bardzo groźnych chorób
STRESZCZENIE
Połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym znacznie poszerzyło jej zakres działania
przeciwbakteryjnego. Antybiotyk ten dobrze penetruje do większości tkanek, co umożliwia
jego skuteczne zastosowanie w leczeniu zakażeń. Skuteczne wchłanianie się tej substancji
z przewodu pokarmowego umożliwia jej wygodne wykorzystanie w lecznictwie ambulatoryjnym. Amoksycylina z kwasem klawulanowym jest lekiem bezpiecznym, o niewielkiej toksyczności narządowej, w związku z tym może być również stosowana przez pacjentki będące
w ciąży oraz karmiące. Antybiotyk ten od lat z powodzeniem wykorzystywany jest do eradykacji chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego, w przebiegu których stwierdzono obecność Helicobacter pylori. Preparat ten dzięki swoim właściwościom synergicznym w połączeniu
z innymi antybiotykami, takimi jak fluorochinolony czy aminoglikozydy, znacząco zwiększa
skuteczność działania przeciwbakteryjnego.
SŁOWA KLUCZOWE
amoksycylina z kwasem klawulanowym, antybiotyk
Vol. 7/Nr 2(23)/2014
Dziesięć powodów, dla których warto stosować amoksycylinę z kwasem klawulanowym
J. Ratajczak
bakteryjnych w połowie XX w. był ogromny. Spowodowało to powszechne i niczym
nieograniczone, często niezasadne, stosowanie tych substancji, co w konsekwencji
doprowadziło do pojawienia się grup bakterii opornych na dotychczas skuteczne leczenie. Te proste organizmy znakomicie potrafią zneutralizować naszą broń, stosując wciąż nowe fortele, takie jak: wytwarzanie czynników usuwających lek z komórki,
modyfikowanie ściany komórkowej w sposób uniemożliwiający wnikanie antybiotyku
do komórki, produkcja enzymów dezaktywujących dany antybiotyk, a także zmiana
swojej budowy w sposób uniemożliwiający rozpoznanie przez zastosowaną substancję
farmakologiczną [1]. Właściwe dobranie leku, jego zasadne zastosowanie oraz odpowiednio długa terapia są najskuteczniejszymi metodami przeciwstawiającymi się narastającej antybiotykooporności bakterii. Z tego powodu powinniśmy nieustannie pogłębiać swoją wiedzę na temat racjonalnego wykorzystania tych preparatów. W pracy
przedstawiono 10 powodów, które uzasadniają słuszność wyboru amoksycyliny z kwasem klawulanowym w schorzeniach wymagających antybiotykoterapii.
POWÓD 1.
SKUTECZNY MECHANIZM DZIAŁANIA
PRZECIWBAKTERYJNEGO
Amoksycylina z kwasem klawulanowym, podobnie jak wszystkie antybiotyki β-laktamowe, blokuje aktywność enzymów bakteryjnych – transpeptydaz. Enzymy te biorą
udział w ostatnim etapie syntezy peptydoglikanu ściany komórki bakteryjnej. Zablokowanie transpeptydaz zachodzi dzięki strukturalnemu podobieństwu amoksycyliny
do alaniny będącej częścią podstawowej jednostki budującej mureinę, która jest składnikiem ściany komórkowej bakterii. Amoksycylina łączy się z transpeptydazą w centrum aktywnym i w ten sposób blokuje jej działanie. Komórka bakteryjna pozbawiona prawidłowo działającego enzymu nie jest w stanie syntetyzować swojej ściany, co
zwiększa jej przepuszczalność i w konsekwencji prowadzi do wzrostu aktywności bakteryjnych enzymów autolitycznych, powodujących samozniszczenie bakterii [2].
POWÓD 2.
KORZYSTNE POŁĄCZENIE AMOKSYCYLINY Z KWASEM
KLAWULANOWYM
Wadą amoksycyliny jest podatność na rozkładanie przez penicylinazy, co czyni ją nieskuteczną w chorobach wywołanych przez bakterie wytwarzające ten enzym. Połącze-
ABSTRACT
The combination of amoxicillin with clavulanic acid significantly expanded its range of antibacterial activity. The antibiotic may penetrate well distributed to most tissues, allowing its effective use in the treatment of infections. Effective absorption of the substance from the gastrointestinal tract allows easy use in outpatient therapy. Amoxicillin clavulanate is a safe drug
with a small organ toxicity, which also allows its use in patients who are pregnant or nursing.
The antibiotic may for years successfully used for the eradication of diseases of the upper gastrointestinal tract, which are found in the course of the presence of Helicobacter pylori. This
formulation, thanks to their synergistic properties in combination with other antibiotics such
as fluoroquinolones or aminoglycosides, significantly increases the effectiveness of antimicrobial activity.
KEY WORDS
amoxicillin with clavulanic acid, an antibiotic
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 24-28
25
26
Dziesięć powodów, dla których warto stosować amoksycylinę z kwasem klawulanowym
J. Ratajczak
nie amoksycyliny z kwasem klawulanowym pozwoliło na rozszerzenie zakresu jej działania na wiele bakterii wytwarzających
β-laktamazy. Kwas klawulanowy jest organicznym związkiem
chemicznym pochodzącym od bakterii Streptomyces clavuligerus. Działanie tej substancji polega na łączeniu się z miejscem
aktywnym β-laktamaz, co uniemożliwia jej interakcję z antybiotykiem. Wiązanie takie jest bardzo wolno hydrolizowane, dlatego też kwas klawulanowy jest uważany za inhibitor nieodwracalny. W lekach podawanych doustnie stosunek amoksycyliny
do klawulanianu potasu wynosi 2 : 1, 4 : 1 lub 7 : 1, natomiast
w preparatach do terapii parenteralnej 5 : 1 [2–4].
POWÓD 3.
ROZLEGŁE SPEKTRUM
PRZECIWBAKTERYJNE
Preparat, który powstał z połączenia amoksycyliny i kwasu
klawulanowego, ma bardzo szerokie spektrum przeciwbakteryjne: obejmuje również szczepy oporne na amoksycylinę
w mechanizmie związanym z syntezą β-laktamaz. Antybiotyk
ten wykazuje aktywność zarówno wobec bakterii Gram(+), jak
i Gram(-). Swoim działaniem obejmuje paciorkowce – również
dwoinki zapalenia płuc, poza tym szczepy bakterii o umiarkowanym stopniu oporności na penicylinę, Enterococcus, gronkowce wrażliwe na penicylinę, ziarenkowce Gram(-) z gatunków Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella
catarrhalis oraz pałeczki Gram(-) takie jak Haemophilus influenzae czy bakterie jelitowe z rodziny Enterobacteriaceae. Skuteczność tego preparatu obserwujemy również wobec bakterii
beztlenowych, w tym Bacteroides fragilis czy Fusobacterium
nucleatum [5].
POWÓD 4.
DOBRA PENETRACJA DO WIĘKSZOŚCI
TKANEK
Amoksycylina/klawulanian dobrze penetruje do większości
tkanek i płynów ustrojowych, zwłaszcza będących w stanie zapalnym, takich jak: skóra, tkanka tłuszczowa, płyn opłucnowy,
płyn otrzewnowy, torebka stawowa, żółć, nerki, mocz, ciecz
wodnista oka, kości i błony śluzowe, przy czym osiąga stężenie
wystarczające do wywarcia efektu terapeutycznego. Powyższa
właściwość umożliwia zastosowanie omawianego antybiotyku
w chorobach bakteryjnych wielu narządów [2, 6].
POWÓD 5.
SKUTECZNA TERAPIA WIELU ZAKAŻEŃ
Połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym dało lekarzom oręż do walki z wieloma zakażeniami bakteryjnymi, taki-
mi jak: zapalenia zatok przynosowych, zapalenia oskrzeli i płuc,
zapalenia ucha (w jego spektrum znajdują się wszystkie patogeny powodujące te zakażenia), nawracające zapalenia migdałków podniebiennych (antybiotyk jest aktywny wobec bakterii
beztlenowych, które w znacznym odsetku odpowiadają za to
zakażenie), zapalenia układu moczowo-płciowego (zwłaszcza
zapalenie pęcherza i cewki moczowej, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenia narządów płciowych u kobiet), zapalenia skóry i tkanek miękkich (po ukąszeniu człowieka przez
zwierzęta, w zakażeniu stopy cukrzycowej oraz w stosunkowo
często występującym bakteryjnym zapaleniu tkanki łącznej
twarzy), zakażenia w stomatologii (szczególnie ropień okołozębowy), zakażenia w obrębie jamy brzusznej [6, 7].
POWÓD 6.
DOBRE WŁAŚCIWOŚCI
FARMAKOKINETYCZNE
W przeciwieństwie do penicylin, które mimo dobrego wchłaniania z jelit są wrażliwe na niskie pH, co skutkuje ich rozpadem do związków nieaktywnych w kwasie żołądkowym,
amoksycylina i kwas klawulanowy dysocjują w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Antybiotyk złożony
z tych substancji dość szybko i skutecznie wchłania się po podaniu doustnym, najlepiej na początku posiłku. W przypadku
antybiotyków wykorzystanie mierzalnej wrażliwości czynnika
etiologicznego in vitro (MIC) oraz podstawowych parametrów farmakokinetycznych pozwala określić efekt farmakodynamiczny. Decydujący jest czas utrzymywania się stężenia
antybiotyku powyżej wartości MIC dla szczepu powodującego
zakażenie (T > MIC90) przez przynajmniej 40% przedziału czasowego między kolejnymi dawkami. Udowodniono, że dla bakterii chorobotwórczych zapalenia ucha środkowego i dróg oddechowych T > MIC90 amoksycyliny z kwasem klawulanowym
dla wszystkich drobnoustrojów jest wyższy od koniecznego,
który powoduje odpowiedni efekt terapeutyczny. Biodostępność podanego doustnie kwasu klawulanowego i amoksycyliny
osiąga średnio 60% (30–99%). Połączone substancje wiążą się
z białkami surowicy w ok. 20–30%. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny dla obu
składników i wynosi ok. 1 h [2, 8, 9].
POWÓD 7.
MOŻLIWOŚĆ ZASTOSOWANIA LEKU
W CZASIE CIĄŻY I LAKTACJI
Według klasyfikacji FDA (Amerykańska Agencja Leków i Żywności) leków stosowanych w czasie ciąży amoksycylina/klawulanian należy do kategorii B. Oznacza to, że w badaniach na
zwierzętach nie wykazano zagrożenia dla płodu. W związku
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 24-28
Dziesięć powodów, dla których warto stosować amoksycylinę z kwasem klawulanowym
J. Ratajczak
z tym preparat ten możemy uznać za prawdopodobnie bezpieczny, aczkolwiek nie prowadzono badań klinicznych oceniających wpływ tych leków na ciążę człowieka. Omawiany
antybiotyk w razie konieczności podajemy również matkom
karmiącym, ponieważ słabo przenika on do ich mleka [5].
POWÓD 8.
NISKA TOKSYCZNOŚĆ NARZĄDOWA
Zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy są w 40% wydalane przez nerki w niezmienionej postaci i częściowo jako
metabolity. Metabolizowany jest głównie kwas klawulanowy,
który z organizmu eliminowany jest z moczem, żółcią, kałem,
a także przez płuca. W badaniach klinicznych udowodniono
skuteczne i bezpieczne stosowanie amoksycyliny z kwasem
klawulanowym u dzieci w przypadku dużego nasilenia objawów ostrego zapalenia ucha środkowego lub gdy istnieje
mocne podejrzenie, że przyczyną tego zakażenia jest β-laktamazododatni szczep Haemophilus influenzae lub Moraxella
catarrhalis. Terapię wówczas należy rozpocząć od dużej dawki
leku (90 mg/kg m.c./dobę amoksycyliny i 6,4 mg/kg m.c./dobę
klawulanianu w 2 podzielonych porcjach). Jedynie u niemowląt dawkowanie powinno być modyfikowane ze względu na nie
w pełni rozwiniętą czynność nerek, która powoduje opóźnioną eliminację amoksycyliny. Również u chorych w podeszłym
wieku należy zachować ostrożność podczas doboru dawki, ponieważ są oni narażeni na pogorszenie funkcji tego narządu.
Natomiast brak różnic w bezpieczeństwie i skuteczności leczenia w grupie młodszych i starszych pacjentów [2, 10, 11].
POWÓD 9.
DOBRE EFEKTY TERAPEUTYCZNE
W SKOJARZONYM LECZENIU NIEKTÓRYCH
CHORÓB PRZEWODU POKARMOWEGO
Helicobacter pylori jest czynnikiem odpowiedzialnym za niektóre choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie
jak choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony
śluzowej żołądka, rzadziej nowotwór z grupy chłoniaków. Nie-
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 24-28
którzy badacze przypisują tej bakterii udział w powstaniu raka
żołądka. Powyższe mobilizuje lekarzy do leczenia przeciwbakteryjnego skierowanego przeciwko Helicobacter pylori, zwanego eradykacją. Polega ono na stosowaniu leku hamującego
wydzielanie kwasu solnego w żołądku (stosuje się leki z grupy
inhibitorów pompy protonowej) oraz dwóch antybiotyków:
amoksycyliny z kwasem klawulanowym i metronidazolu. Leki
te przyjmuje się 2 razy dziennie przez 10–14 dni [5, 12–14].
POWÓD 10.
MOŻLIWOŚĆ UZUPEŁNIAJĄCEGO
ZASTOSOWANIA AMOKSYCYLINY/
KLAWULANIANU W TERAPII GROŹNYCH,
CZĘSTO ZAGRAŻAJĄCYCH ŻYCIU CHORÓB
INFEKCYJNYCH
Antybiotyki β-laktamowe, a zwłaszcza amoksycylinę połączoną z kwasem klawulanowym, bezpiecznie kojarzy się z fluorochinolonami czy aminoglikozydami. Wynikiem tych związków
jest synergizm lub addycja, nigdy antagonizm. Powyższe łączenia zwiększają efekt terapeutyczny, co ma istotne znaczenie
np. w trudnym leczeniu zakażeń wsierdzia czy w antybiotykoterapii doustnej chorych z gorączką netropeniczną [15–17].
PODSUMOWANIE
Ogromne spektrum przeciwbakteryjne, doskonałe właściwości
farmakokinetyczne oraz duża aktywność biologiczna powodują, że amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym
jest bardzo często stosowana w terapii zakażeń zarówno u pacjentów w szpitalach, jak i u chorych w przychodniach.
Adres do korespondencji
dr n. med. Jan Ratajczak
Klinika Otolaryngologii, Wojskowy Instytut Medyczny CSK MON
04-141 Warszawa, ul. Szaserów 128
e-mail: [email protected]
27
28
Dziesięć powodów, dla których warto stosować amoksycylinę z kwasem klawulanowym
J. Ratajczak
Piśmiennictwo
1. Ratajczak J.: Antybiotykoterapia w chorobach laryngologicznych. Alergoprofil 2008; 4(4): 9-19.
2. Dzierżanowska D., Jurkiewicz D., Zielnik-Jurkiewicz B.: Zakażenia w otolaryngologii. α-medica Press, Bielsko-Biała 2002; 220-226.
3. Yin H., Xiang S., Zheng J. et al.: Induction of holomycin production and complex metabolic changes by the argR mutation in Streptomyces
clavuligerus NP1. Appl. Environ. Microbiol. 2012; 78(9): 3431-3441.
4.
5.
6.
7.
Kostowski W., Herman Z.S.: Farmakologia. Wyd. III. T. 2. PZWL Warszawa 2010; 309.
Dzierżanowska D., Dzierżanowska-Fangrat K.: Przewodnik antybiotykoterapii 2011. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2011; 70-71 i 80-82.
Holten K.B., Onusko E.M.: Appropriate prescribing of oral beta-lactam antibiotics. Am. Fam. Physician. 2000; 62(3): 611-620.
Singh M., Kambalimath D.H., Gupta K.C.: Management of odontogenic space infection with microbiology study. J. Oral and Maxillofac. Surg.
2014; 13(2): 133-139.
8. Smuszkiewicz P., Szałek E., Tomczak H. et al.: Zasady farmakokinetyczno-farmakodynamiczne stosowania antybiotyków u chorych septycznych. Anestezjologia Intensywna Terapia 2007; 39(3): 166-74.
9. Craig WA., Andes D.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr. Infect. Dis. J. 1996; 15(3): 255-259.
10.American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media: Diagnosis and management of acute otitis media.
Pediatrics. 2004; 113(5): 1451-1465.
11.Chu C.H., Wang M.C., Lin L.Y. et al.: High-dose amoxicillin with clavulanate for the treatment of acute otitis media in children. Scientific World
Journal 2014; 2014: ID 965096, 6 pages.
12.Alahdab Y.O., Kalayci C.: Helicobacter pylori: Management in 2013. World J. Gastroenterol. 2014; 20(18): 5302-5307.
13.Berrutti M., Astegiano M., Smedile A. et al.: Efficacy of amoxycillin plus clavulanic acid-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a retrospective study. Panminerva Med. 2010; 52(4): 361-362.
14.Cennamo V., Morace C., Ceroni L., Fabbri C.: On the efficacy of penicillins for Helicobacter pylori eradication. Panminerva Med. 2011; 53(2):
137.
15.Netzer R.O., Zollinger E., Seiler C., Cerny A.: Infective endocarditis: clinical spectrum, presentation and outcome. An analysis of 212 cases
1980-1995. Heart 2000; 84(1): 25-30.
16.Banach M., Ostrowski S., Okoński P.: Infekcyjne zapalenie wsierdzia – aktualny stan wiedzy. Przewodnik Lekarza 2004; 10(7): 80-88.
17.Slavin M.A., Thursky K.A.: Outpatient therapy for fever and neutropenia is safe but implementation is the key. J. Clin. Oncol. 2013; 31(9): 1128-1129.
Vol. 7/Nr 2(23)/2014, 24-28