Lympreva, INN-dasiprotimut-t

advertisement
Aneks I
Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską
Agencję Leków
Wnioski naukowe i podstawy do odmowy przedstawione przez Europejską Agencję
Leków
Ogólne podsumowanie oceny naukowej dotyczącej produktu Lympreva
Lympreva to idiotyp immunoglobulin autologicznych (Id) stanowiący aktywny produkt do
stosowania w immunoterapii w celu stymulacji reakcji układu odpornościowego przeciwko Id,
antygenowi powierzchniowemu swoistemu dla nowotworu, powodujący lizę komórek
nowotworowych i eliminację pozostałych komórek chłoniaka grudkowego (ang. follicular lymphoma,
FL).

Kwestie jakości
W chwili wydania opinii nie rozwiązano kilku głównych zastrzeżeń wyrażonych w części dokumentacji
dotyczącej jakości. Nadal nierozwiązane pozostają kwestie krytyczne dla tego typu produktu
leczniczego i procesu wytwarzania go. Ze względu na właściwości substancji czynnej, ograniczoną
wielkość partii (około 20–30 fiolek) oraz fakt, że każda partia jest swoista dla pacjenta w odniesieniu
do immunoglobulin autologicznych, odpowiednia kontrola nad produktem leczniczym i procesem
wytwarzania jest kluczowa, a nie została wykazana.
Ponadto nie wykazano w dostatecznym stopniu jakości ani kontroli krytycznego produktu pośredniego
—
białka
KLH
(ang.
keyhole
limpet
haemocyanin),
immunogennego
białka
nośnikowego
skoniugowanego z białkiem idiotypowym.
Krytyczne atrybuty jakościowe powinny mieścić się w zakresie charakterystyki produktu pomimo
dużych różnic w uzysku spowodowanych zmiennością między partiami. Nie zostało to wykazane,
podobnie jak to, że eliminacja/inaktywacja wirusów i postępowanie aseptyczne mogą być uznane za
dopuszczalne z punktu widzenia bezpieczeństwa. Testy służące ocenie, zwłaszcza dotyczące
parametrów krytycznych, takich jak stopień skoniugowania (białka idiotypowego z białkiem KLH), nie
zostały odpowiednio zbadane pod względem ich przydatności w zamierzonym celu. Porównywalność
procesu stosowanego w przypadku materiału do badań klinicznych z procesem produkcyjnym nie
została dotąd dowiedziona. Kwestia zanieczyszczeń związanych z procesem produkcji, a także ich
eliminacji lub kontroli w celu uzyskania bezpiecznego produktu leczniczego nie została rozwiązana w
wystarczającym stopniu. Nie dostarczono naukowo potwierdzonych danych dotyczących stabilności,
których celem byłoby zapewnienie jakości produktu leczniczego podczas przechowywania i okresu
ważności. Produkt leczniczy jest podawany wraz z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii
granulocytów i makrofagów (ang. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) w
jednej strzykawce, co wymaga badań dotyczących zgodności w celu zapewnienia bezpieczeństwa
stosowania i skuteczności podawanego roztworu. Nie dostarczono wyników badań dotyczących
zgodności.

Kwestie skuteczności
Dostarczono dane z jednego głównego badania III fazy (BV301) mającego na celu poprawę
skuteczności klinicznej produktu Lympreva w leczeniu chłoniaka nieziarniczego jako terapii
konsolidacyjnej po uzyskaniu całkowitej remisji dzięki terapii indukcyjnej.
W badaniu głównym średni czas przeżycia wolny od objawów choroby (ang. disease-free survival,
DFS) wynosił 46,0 miesięcy w przypadku pacjentów z grupy przyjmującej czynny lek w porównaniu z
30,6 miesiąca w przypadku pacjentów z grupy kontrolnej (HR = 0,029, 95% CI [0,35, 0,95]
(wartość p w teście logarytmicznym rang = 0,029). Jednak ta różnica w DFS pomiędzy obiema
grupami była ograniczona do podgrupy zaszczepionej, a w obliczeniach uwzględniono wyłącznie tych
pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź na leczenie/ niepotwierdzona pełna odpowiedź na
leczenie po indukcji PACE (cisplatyna, adriamycyna, cyklofosfamid, etopozyd) i których poddano
randomizacji do szczepienia aktywnego lub kontrolnego. W trakcie procedury wnioskodawca
przedłożył nową analizę przedstawiającą wszystkie zdarzenia zarejestrowane w populacji ITT. W
nowej analizie DFS korzyści obserwowane u pacjentów w grupie szczepionej szczepionką aktywną
były znacznie mniejsze. Ponadto w wielu przebadanych podgrupach, w których wcześniej
zaobserwowano istotne różnice w DFS pomiędzy grupą badaną i kontrolną, po nowej analizie DFS
różnice nie były już istotne.
Dodatkowo stosunek korzyści do ryzyka stosowania intensywnej chemioterapii indukcyjnej (PACE)
niezbędnej do wywołania pełnej odpowiedzi na leczenie w chłoniaku grudkowym przed szczepieniem
nie został porównany ze standardowym postępowaniem w leczeniu w momencie rozpoczęcia badań i
współczesnymi terapiami pierwszego rzutu w leczeniu chłoniaka grudkowego, zwłaszcza w
odniesieniu do stosowania przeciwciał skierowanych przeciwko białku CD20, co stanowi podstawę
bieżącej praktyki klinicznej. W związku z tym brakuje danych wykazujących skuteczność kliniczną
leku dazyprotimut-T w leczeniu chłoniaka grudkowego w porównaniu z bieżącą praktyką kliniczną. Nie
ma także ustalonej metodologii, za pomocą której można ocenić istotne klinicznie działanie
szczepienia produktem dazyprotimut, np. po indukcji za pomocą terapii innych niż PACE.
CHMP uznał więc, że skuteczność kliniczna produktu Lympreva nie została ustalona w odniesieniu do
wskazań dotyczących stosowania leku w docelowej grupie pacjentów.

Kwestie bezpieczeństwa
Choć zdarzenia ≥3. stopnia odnotowano u 30% pacjentów w całej grupie, której podano aktywną
szczepionkę, i wystąpiły ciężkie zdarzenie niepożądane, liczba przypadków przerwania leczenia ze
względu na działania niepożądane była mała (1 lub 2 pacjentów w badaniu BV301 i nikt w badaniu
NCI 1033), a żaden pacjent nie zmarł z ich powodu. W związku z tym toksyczność związana z aktywną
szczepionką została uznana za zasadniczo możliwą do kontrolowania klinicznie.
Podstawy decyzji odmownej
Zważywszy, że
1. jakość krytycznego produktu pośredniego, białka KLH, nie była dostatecznie zapewniona. Punkt
Wspólnego Dokumentu Technicznego dotyczący białka KLH został uznany za błędny i
niekompletny. Głównym problemem był brak walidacji procesu;
2. w procesie wytwarzania brakowało pełnej walidacji procesu i wystarczającej kontroli nad
obciążeniem biologicznym;
3. dane dotyczące eliminacji i inaktywacji wirusów w procesach związanych z przeciwciałami IgM i
IgG były niewystarczające i w związku z tym nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków w
kwestii bezpieczeństwa wirusologicznego;
4. nie
wykazano
porównywalności
pomiędzy
materiałem
z
procesu
produkcyjnego
wykorzystywanego jako partie do badań klinicznych i materiałem z procesu produkcyjnego do
celów handlowych, ponieważ badania były niekompletne;
5. zanieczyszczenia związane z procesem produkcji nie są dostatecznie kontrolowane, ponieważ nie
określono specyfikacji zawierającej rzeczywiste limity ani nie poddano walidacji metod
analitycznych służących ich ustaleniu;
6. dane w charakterystyce są niepełne, a kilka testów przeprowadzonych w celu ustalenia
charakterystyki nie zostało zakwalifikowanych;
7. krytyczne atrybuty jakościowe powinny mieścić się w zakresie charakterystyki produktu pomimo
dużych różnic w wydajności spowodowanych zmiennością między partiami, a nie zostało to
wykazane;
8. stabilność: nie wykazano stabilności partii przeciwciał IgM i IgG w okresie przechowywania.
Ponadto nie wykazano stabilności produktu leczniczego wytworzonego w procesie produkcyjnym
do celów handlowych;
9. nie wykazano zgodności produktu w odniesieniu do instrukcji stosowania i obchodzenia się w
proponowanej
charakterystyce
produktu
leczniczego
(jednoczesne
podawanie
produktu
Lympreva i czynnika GM-CSF w jednej strzykawce; okres przechowywania po pierwszym użyciu);
10. istnieją znaczne i nierozwiązane obawy dotyczące planu badania głównego BV301. Analizy
wyników w zakresie skuteczności nie wykazały dostatecznie skuteczności produktu ani nie
uzasadniają przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu;
11. nie wykazano skuteczności klinicznej produktu Lympreva w leczeniu chłoniaka grudkowego po
indukcji przeciwciałami skierowanymi przeciwko białku CD20, która jest podstawą bieżącej
praktyki klinicznej,
CHMP stwierdza, że zgodnie z art. 12 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 jakość i skuteczność wyżej
wymienionego produktu leczniczego nie zostały wykazane w sposób właściwy ani wystarczający.
Z tego względu CHMP zaleca odmowę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dla produktu
Lympreva.
Download
Random flashcards
123

2 Cards oauth2_google_0a87d737-559d-4799-9194-d76e8d2e5390

ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

Motywacja w zzl

3 Cards ypy

Create flashcards