– aktualny stan wiedzy
advertisement
pulmonologia Astma oskrzelowa – aktualny stan wiedzy Dr n. med. Rafał Krenke Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan e­‑mail: [email protected] n Definicja Astma jest zapalną chorobą dróg oddechowych, w której uczestniczą różne rodzaje komórek i substancji z nich uwalnianych. Przewlekłe zapalenie jest ściśle związane z nadreaktywnością oskrzeli i prowadzi do nawracających objawów klinicznych 2 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 Astma jest chorobą o zróżnicowanej pato‑ genezie i obrazie klinicznym. Choć badania ostatnich lat przyniosły znaczny postęp wiedzy o mechanizmach choroby oraz jej obrazie pato‑ logicznym, to jednak wiedza dotycząca wielu innych aspektów tej choroby pozostaje fragmen‑ taryczna. Taki stan rzeczy nie pozwala na przed‑ stawienie krótkiej i jednolitej definicji choroby. Z konieczności stosowana jest więc najczęściej definicja opisowa uwzględniająca elementy kli‑ niki, patofizjologii i patologii choroby. Zgodnie z nią astma jest zapalną chorobą dróg oddechowych, w której uczestniczą różne rodzaje komórek i substancji z nich uwalnianych. Przewlekłe zapalenie jest ściśle związane z nadreaktywnością oskrzeli i prowadzi do nawracających objawów klinicznych: świszczącego oddechu, duszności, uczucia utrudnionego oddychania. Wymienione objawy pojawiają się ze szczególną częstością w nocy i/lub nad ranem. Towarzyszy im rozlane i zmienne ogranicze- nie przepływu powietrza (obturacja) przez drogi oddechowe. Obturacja dróg oddechowych zwykle cechuje się odwracalnością (następującą samoistnie lub pod wpływem leków). Najważniejsze elementy powyższej defini‑ cji to: podkreślenie zapalnego charakteru cho‑ roby oraz powiązanie zjawisk zapalnych z nad‑ reaktywnością oskrzeli, objawami klinicznymi (duszność, świsty) i wynikami badań czynności układu oddechowego (ograniczenie wentylacji o charakterze obturacyjnym). Równie ważne jest zwrócenie uwagi na dużą zmienność (odwracal‑ ność) objawów. Ze względu na opisowy charakter tej defi‑ nicji szczególną uwagę (zarówno w badaniach naukowych, jak i praktyce klinicznej) zwraca się na te metody badawcze, które dostarczają mierzalnych i obiektywnych informacji. Do najważniejszych z nich należą pomiary czyn‑ ności układu oddechowego oraz różnorodne metody diagnostyki alergii, np. pomiary stęże‑ nia swoistych przeciwciał IgE. Trzeba przy tym pamiętać, że chociaż związek pomiędzy alergią a astmą jest dobrze znany, to ścisłe powiązania pomiędzy nimi nie zostały, jak dotąd, zdefinio‑ wane. Tak więc tylko u części chorych udaje się wykazać związek astmy z alergią, zaś u znacznej liczby chorych na astmę nie udaje się wykazać ani klinicznych, ani laboratoryjnych wskaźni‑ ków alergii. Długa i złożona definicja astmy jest trudna do zastosowania w badaniach epidemiologicznych. Dlatego często wykorzystuje się w nich inne, mniej precyzyjne kryteria rozpoznawania cho‑ roby. Różnice w przyjętej definicji powodują, że wyniki badań epidemiologicznych, oceniających częstość występowania astmy, nierzadko zna‑ cząco się różnią. Uważa się, że odsetek chorych na astmę w stosunku do ogółu populacji waha się w szerokich granicach pomiędzy 1 a 18%, choć w niektórych badaniach i populacjach może być nawet jeszcze wyższy. Badania przeprowadzone w naszym kraju wykazały, że odsetek ten wyno‑ sił w populacji dziecięcej 8,6%, zaś w populacji osób dorosłych 5,4%. Podobne wyniki badań uzyskano w innych krajach naszego regionu geograficznego. Przez wiele ostatnich lat odnoto‑ wywano stały wzrost odsetka chorych na astmę. Dopiero w ostatnich kilku latach pojawiły się informacje z takich krajów, jak Holandia, Szwaj‑ caria czy Hiszpania o ustabilizowaniu liczby nowych zachorowań. Odnotowane zmniejszenie zapadalności nie dotyczyło jednak wszystkich badanych populacji. Jeszcze bardziej zróżnicowana niż choro‑ bowość wydaje się być śmiertelność z powodu astmy. Co ważne, nie stwierdzono wyraźnych korelacji pomiędzy chorobowością w popu‑ lacji a śmiertelnością na astmę. Śmiertelność z powodu astmy w znaczącym stopniu zależy od warunków socjoekonomicznych badanej popu‑ lacji oraz od jakości i dostępności opieki medycz‑ nej. Nie są to jednak jedyne czynniki wpływające na liczbę zgonów z powodu tej choroby. Ważną rolę odgrywają także trudności w dokonaniu wła‑ ściwej oceny stopnia ciężkości choroby i związa‑ nego z nią zagrożenia. Niedoszacowanie zagro‑ żenia, jakie niesie choroba, może leżeć zarówno po stronie lekarza, jak i chorego. W przypadku tego ostatniego przyczyną nieprawidłowej oceny ryzyka związanego z chorobą jest najczęściej osłabiona zdolność do odczuwania duszności i wynikające z niej niedocenianie stopnia nasile‑ nia zaburzeń wentylacyjnych. W większości kra‑ jów umieralność na astmę waha się pomiędzy 1 a 5 zgonów na 100 000 mieszkańców (w Polsce prawdopodobnie ok. 2). Śmiertelność z powodu astmy wynosi zaś około 20­‑40/100 000 chorych na astmę. W wielu krajach astma pozostaje jedną z głów‑ nych przyczyn absencji chorobowej w szkole lub pracy. n Etiologia i patogeneza Astma jest chorobą wieloczynnikową, w któ‑ rej patogenezie ważną rolę odgrywają zarówno czynniki związane z organizmem gospodarza, jak i czynniki środowiskowe. Badanie udziału poszczególnych czynników w rozwoju choroby napotyka na wiele trudności. Wynikają one m.in. ze znacznej liczby genów i czynników środowiskowych mogących odgrywać rolę w ujawnieniu astmy oraz z ogromnej złożoności oddziaływań międzygenowych i środowiskowo­ ‑genowych. Jakkolwiek związek pomiędzy alergią a astmą jest dobrze znany to ścisłe powiązania pomiędzy nimi nie zostały, jak dotąd, zdefiniowane. Wpływ czynników osobniczych Badania przeprowadzone z udziałem bliźniąt oceniają procentowy udział czynników genetycznych w rozwoju astmy w szerokim zakresie 35­‑70%. Klinicznymi dowodami na rolę czynni‑ ków genetycznych w rozwoju astmy są: znaczna częstość występowania astmy u bliźniąt jednoja‑ jowych w porównaniu z dwujajowymi, znacznie większe ryzyko pojawienia się astmy u dzieci, których rodzice także chorują na astmę i wiele innych. Liczba genów „kandydatów”, które mogą mieć potencjalny związek z astmą, jest bardzo duża. Choć prowadzone badania dotyczą już ponad 350 genów, to jednak szczególne zna‑ czenie wydają się mieć tylko niektóre miejsca genowe. Należą do nich: • chromosom (5q) z genami kodującymi m.in. IL­‑3, IL­‑4, IL­‑5, IL­‑9, IL­‑13, GM­‑CSF, receptor glikokortykosteroidowy i receptor β2­‑adrenergiczny; • chromosom (6p) z genem dla TNFα, HLA; • chromosom jedenasty (11q) zawierający gen dla łańcucha β receptora FcεRI; • chromosom szesnasty (16p) z genem dla receptora IL­‑4; • a także kilka innych genów, których loci znaj‑ dują się na chromosomach 12q, 14q czy 20p. pulmonologia n Epidemiologia Astma jest chorobą wieloczynnikową, w patogenezie której ważną rolę odgrywają zarówno czynniki związane z organizmem gospodarza, jak i czynniki środowiskowe. MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 3 pulmonologia Kontakt z niektórymi alergenami (alergeny roztoczy kurzu domowego, alergeny grzybów pleśniowych oraz zwierząt domowych) oraz rozwój reakcji alergicznych we wczesnych okresach życia stanowi niezależny czynnik ryzyka ujawnienia się objawów astmatycznych w dzieciństwie. 4 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 Szczególnie wiele uwagi poświęcono obsza‑ rom zlokalizowanym w chromosomie 5q, ponie‑ waż znajdujące się tam geny kodują istotne cyto‑ kiny uczestniczące w rozwoju alergicznego typu zapalenia i syntezie IgE. Kierunki aktualnie prowadzonych badań genetycznych dotyczą wpływu genów na nastę‑ pujące zjawiska: • atopię; • nadreaktywność oskrzeli; • zaburzenia równowagi w przebiegu odpo‑ wiedzi immunologicznej Th1 i Th2; • wytwarzanie mediatorów zapalnych. Jak dotąd nie zidentyfikowano swoistych ge‑ netycznych markerów astmy. Pomimo to ba‑ dania genetyczne pozwoliły bardzo poszerzyć wiedzę o etiopatogenezie i leczeniu astmy. To dzięki nim wyjaśniony został polimorfizm re‑ ceptora β2­‑adrenergicznego i związane z nim różnice w oddziaływaniu leków u poszczegól‑ nych chorych. Do innych czynników rozwoju astmy zależ‑ nych od organizmu gospodarza należą: płeć i otyłość. W populacji dzieci poniżej 14. r.ż. astma występuje 2­‑krotnie częściej u chłopców niż u dziewczynek, natomiast w wieku doro‑ słym proporcje te ulegają zmianie i astma jest częstsza u kobiet niż u mężczyzn. Wykazano, że niektóre mediatory związane z otyłością (lep‑ tyna) wywierają wpływ na czynność układu oddechowego i mogą zwiększać ryzyko wystą‑ pienia astmy. Wpływ czynników środowiskowych Kontakt z alergenami. Kontakt z niektó‑ rymi alergenami (alergeny roztoczy kurzu domowego, alergeny grzybów pleśniowych oraz zwierząt domowych) i rozwój reakcji aler‑ gicznych we wczesnych okresach życia stano‑ wią niezależny czynnik ryzyka ujawnienia się objawów astmatycznych w dzieciństwie. Wia‑ domo jednak też, że opisana powyżej zależność nie jest prosta, lecz może być modyfikowana przez liczne czynniki. Należą do nich rodzaj alergenu, dawka, czas ekspozycji, wiek dziecka, w którym nastąpiła ekspozycja oraz uwarun‑ kowania genetyczne. Prawdopodobnie dla‑ tego istnieją rozbieżności pomiędzy wynikami badań publikowanych przez różnych autorów. I tak, np. wyniki niektórych badań wskazują, że ekspozycja na alergeny kurzu domowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju astmy, podczas gdy inne badania nie potwier‑ dzają takiej zależności. Podobna różnica zdań dotyczy związku pomiędzy ekspozycją na aler‑ geny zwierząt domowych we wczesnym okre‑ sie życia a ryzykiem rozwoju astmy. Znane są badania, które dowodzą, że taka ekspozycja może wywierać wpływ ochronny, zmniejszając ryzyko rozwoju alergii i astmy. Z kolei wyniki innych badań wskazują na zupełnie przeciwny efekt takiego kontaktu, a więc zwiększenie ryzyka rozwoju alergii w stosunku do tychże alergenów. Zakażenia. Kontakt z czynnikami infekcyj‑ nymi (zwłaszcza w okresie wczesnego dzieciń‑ stwa) może odgrywać rolę w rozwoju astmy. Wpływ infekcji na ryzyko rozwoju choroby nie jest jednolity i zależy od wielu innych oko‑ liczności. Dlatego też istnieją znaczące różnice w ocenie skutków zakażeń układu oddechowego w aspekcie ich wpływu na ryzyko rozwoju astmy. Z jednej strony wiadomo, że niektóre zakażenia wirusowe we wczesnym dzieciństwie (zwłasz‑ cza te wywołane przez RSV) mogą spowodo‑ wać pojawienie się objawów astmy utrzymują‑ cych się w późniejszym okresie. Z drugiej zaś strony wg znanej „hipotezy higienicznej” zaka‑ żenia w okresie dzieciństwa mogą zmniejszyć ryzyko rozwoju choroby. Taki efekt zakażeń jest tłumaczony przesunięciem równowagi reakcji immunologicznych na korzyść tych, w których uczestniczą limfocyty Th1 (reakcje immunolo‑ giczne na wiele czynników zakażających) z jed‑ noczesną supresją typu reakcji zachodzących z udziałem komórek Th2 (reakcje alergiczne). Zgromadzone doświadczenia nie pozostawiają wątpliwości, że wzajemne relacje pomiędzy infekcją a rozwojem astmy zależą także, a może przede wszystkim, od innych czynników, wśród których podstawowe znaczenie mają gatunek i inne właściwości czynnika zakaźnego, wiek i stan immunologiczny gospodarza, jednocze‑ Mechanizmy astmy U podłoża astmy leży charakterystyczny typ zapalenia dróg oddechowych prowadzący do nad‑ reaktywności oskrzeli. Dotychczasowe badania świadczą o tym, że typ zapalenia u wszystkich chorych z astmą jest bardzo podobny i nie zależy wyraźnie od postaci astmy (astma z udziałem mechanizmów alergicznych lub bez ich udziału). W przebiegu procesów zapalnych uczestniczą zarówno komórki zapalne napływające do układu oddechowego, jak również elementy strukturalne dróg oddechowych. Poniżej wymieniono najważ‑ niejsze komórki uczestniczące w zapaleniu wraz z krótkim opisem ich roli. Komórki zapalne Komórki tuczne obecne w błonie śluzowej oskrzeli ulegają aktywacji (alergicznej lub nie‑ alergicznej) i wydzielają liczne mediatory wywo‑ łujące skurcz mięśni gładkich oraz inne efekty (np. obrzęk). Komórki dendrytyczne wychwytują anty‑ geny i prezentują je regulatorowym komórkom T, stymulując wytwarzanie komórek Th2. Limfocyty T obecne w zwiększonej liczbie w błonie śluzowej oskrzeli wytwarzają liczne cytokiny, które powodują wzrost wytwarzania przeciwciał IgE przez limfocyty B, a także zwięk‑ szenie liczby i aktywację eozynofilów w ścianach dróg oddechowych. Eozynofile są typowymi składnikami nacieku zapalnego w astmie. Wydzielają czynniki uszka‑ dzające nabłonek dróg oddechowych oraz stymu‑ lujące przebudowę (remodeling). Oprócz ww. komórek ważną rolę w zapaleniu dróg oddechowych odgrywają także makrofagi i granulocyty obojętnochłonne. Komórki strukturalne Komórki nabłonkowe wydzielają cytokiny, chemokiny i mediatory lipidowe, wykazują także ekspresję białek o działaniu prozapalnym. Komórki mięśni gładkich wykazują ekspre‑ sję podobnych białek prozapalnych jak komórki nabłonkowe. Fibroblasty i miofibroblasty uczestni‑ czą w wytwarzaniu strukturalnych elementów Ryzyko pojawienia się świstów w okresie pierwszego roku życia jest 4-krotnie większe u dzieci matek palących podczas ciąży niż u tych, które w tym okresie nie paliły. pulmonologia sna ekspozycja na inne czynniki środowiskowe (np. alergeny). Dym tytoniowy. Narażenie na składniki dymu tytoniowego w okresie życia płodowego i niemowlęcym skutkuje zwiększeniem ryzyka pojawienia się objawów astmatycznych w póź‑ niejszym dzieciństwie. Ryzyko pojawienia się świstów w 1. r.ż. jest 4­‑krotnie większe u dzieci matek palących podczas ciąży niż u tych, które w tym okresie nie paliły. Wiadomo także, że palenie podczas ciąży upośledza rozwój układu oddechowego u płodu. Nie ma natomiast pew‑ ności co do związku między ekspozycją na dym tytoniowy a ryzykiem rozwoju alergii. Zanieczyszczenie środowiska. Jak dotąd nie dowiedziono jednoznacznych zależności między stopniem zanieczyszczenia środowiska a ryzykiem rozwoju astmy. Czynniki klimatyczne. Astma występuje rzadziej na terenach o klimacie suchym i wysoko w górach (>2000 m n.p.m.). Przyczyn mniejszej częstości występowania astmy w tych regionach upatruje się w biologii roztoczy, które dla opty‑ malnego rozwoju wymagają wyższych tempera‑ tur (>22­‑25°C) i większej wilgotności powietrza (>55­‑60%). Czynniki zawodowe. Ocenia się, że około 10% przypadków astmy u osób w wieku produk‑ cyjnym jest związane z narażeniem na czynniki występujące w miejscu pracy. Lista takich czyn‑ ników obejmuje ponad 300 substancji. Mecha‑ nizm ich działania jest dość zróżnicowany i obej‑ muje działanie drażniący wpływ – prowadzący do zwiększenia reaktywności oskrzeli, działanie immunogenne – zmieniający zarówno przebieg odpowiedzi typu humoralnego (z udziałem przeciwciał IgE), jak i odpowiedzi typu komór‑ kowego oraz działanie prozapalne i uszkadzające związane z obecnością wolnych rodników. Dieta. Karmienie piersią w okresie niemow‑ lęcym zmniejsza ryzyko chorób przebiegających z obturacją dróg oddechowych w okresie wcze‑ snego dzieciństwa. Niektóre dane wskazują, że wysoko przetworzona dieta typowa dla boga‑ tych i uprzemysłowionych społeczeństw może skutkować zwiększeniem ryzyka rozwoju atopii i astmy. Około 10% przypadków astmy u osób w wieku produkcyjnym jest związane z narażeniem na czynniki występujące w miejscu pracy. Lista takich czynników obejmuje ponad 300 substancji. MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 5 pulmonologia We wzajemnych interakcjach pomiędzy komórkami zapalnymi oraz różnymi rodzajami komórek strukturalnych kluczową rolę odgrywają różnorodne mediatory chemiczne. tkanki łącznej (kolagen, proteoglikany), pełniąc ważną rolę w procesie remodelingu. Komórki nerwowe. Czynniki drażniące w drogach oddechowych mogą powodować odruchową aktywację układu cholinergicz‑ nego, prowadzącą do zwężenia światła oskrzeli i zwiększenia wydzielania śluzu. Uwrażliwienie zakończeń nerwów czuciowych może wywoły‑ wać kaszel i uczucie ściśnięcia klatki piersiowej. Komórki śródbłonka naczyniowego uczest‑ niczą w migracji komórek zapalnych z prze‑ strzeni wewnątrznaczyniowej do tkanek. We wzajemnych interakcjach pomiędzy komórkami zapalnymi oraz różnymi rodzajami komórek strukturalnych kluczową rolę odgry‑ wają różnorodne mediatory chemiczne. Dotych‑ czas zidentyfikowano ponad 100 różnych sub‑ stancji uczestniczących w tych procesach. Należą do nich m.in. cytokiny, chemokiny, leukotrieny, histamina, tlenek azotu i wiele innych. Uprosz‑ czony schemat przebiegu zjawisk zapalenia aler‑ gicznego i zależności pomiędzy różnymi rodza‑ jami komórek przedstawiono na rycinie 1. n Patologia astmy Ryc. 1. Uproszczony schemat przedstawiający udział komórek zapalnych i strukturalnych w zapaleniu alergicznym. Strzałkami wskazano najważniejsze interakcje komórkowe; pominięto nazwy mediatorów chemicznych. 6 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 Oprócz charakterystycznych zmian zapal‑ nych w ścianie dróg oddechowych u osób cho‑ rych na astmę dochodzi do zmian anatomicz‑ nych, określanych mianem przebudowy lub remodelingu. Remodeling odzwierciedla pro‑ cesy naprawcze i odtwórcze, będące konse‑ kwencją przewlekłego zapalenia. Badania mor‑ fologiczne pozwoliły na dość dokładne opisa‑ nie zaburzeń strukturalnych, pojawiających się w drogach oddechowych osób chorych na astmę. Poniżej omówiono pokrótce te o naj‑ większym znaczeniu. Pogrubienie ściany oskrzeli. W porównaniu z osobami zdrowymi grubość ściany oskrzeli może być u osób z astmą zwiększona o 10­‑300%. Taki stan może prowadzić do zaburzenia równo‑ wagi sił utrzymujących prawidłowe światło dróg oddechowych na korzyść tych, które wywołują jego zmniejszenie. Włóknienie podnabłonkowe. Badania przy użyciu mikroskopu elektronowego dowiodły, że zmiany, które niegdyś uważano za pogru‑ bienie błony podstawnej, polegają na okłada‑ niu zwiększonych ilości fibronektyny, tena‑ scyny, proteoglikanów oraz kolagenu typu I, III i V w warstwach położonych pod błoną podstawną. Zjawisko to jest bardzo typowe dla astmy oskrzelowej i w wielu publikacjach okre‑ ślane wciąż jako pogrubienie błony podstaw‑ nej. Włóknienie może przyczyniać się do słabej odwracalności lub wręcz braku odwracalności obturacji oskrzeli. Rozplem miofibroblastów. Miofobroblasty są głównym „producentem” zarówno kolage‑ nowych, jak i niekolagenowych składników macierzy komórkowej. Stąd zrozumiała wydaje się korelacja pomiędzy liczbą miofibroblastów w błonie podśluzowej a ilością kolagenu odło‑ żonego w warstwie podnabłonkowej. Zwiększenie masy komórek mięśni gładkich. Za zjawisko to jest odpowiedzialny zarówno przerost komórek mięśniowych, jak i ich roz‑ plem (zwiększenie liczby). Całkowita masa mięśni gładkich ściany oskrzeli może ulegać zwiększeniu o 25­‑230%, co może być jednym z ważnych czynników powodujących usztyw‑ nienie ściany oskrzeli. Zmiany naczyń krwionośnych. Wyróżnić można co najmniej dwa rodzaje zmian naczy‑ n Patofizjologia Skutkiem zjawisk zapalnych i zmian struktu‑ ralnych w drogach oddechowych jest zwężenie ich światła. Najważniejsze mechanizmy zwęże‑ nia dróg oddechowych u chorych z astmą to: 1.Skurcz mięśni gładkich w ścianach oskrzeli; 2. Obrzęk ścian oskrzeli; 3.Naciek zapalny, przebudowa i pogrubie‑ nie ścian dróg oddechowych; 4.Nadmierna objętość śluzu w drogach oddechowych. Innym efektem, do którego prowadzą zmiany zapalne i przebudowa ścian oskrzeli, jest nadreaktywność oskrzeli. Mechanizmy nadreaktywności oskrzeli nie zostały do końca poznane. Uważa się, że bezpośrednią ich przy‑ czynę stanowią: • nadmierna kurczliwość mięśni (związana ze zwiększeniem ich masy i odpowiedzi skur‑ czowej na różnorodne bodźce); • pogrubienie ścian oskrzeli, skutkujące znacz‑ nie większym ograniczeniem ich światła w przypadku skurczu mięśni (zmiany geo‑ metrii oskrzeli); • u wrażliwienie nerwów czuciowych w wyniku zmian zapalnych toczących się w ścianie oskrzeli, prowadzące do zjawiska nadmier‑ nej stymulacji mięśni przy takiej samej sile działającego bodźca; • nieprawidłowy przebieg skurczu mięśni oskrzeli polegający na braku plateau odpo‑ wiedzi skurczowej. Zamiast plateau nasile‑ nie bodźca kurczącego prowadzi do stałego wzrostu siły skurczu. Przyczyny tego zjawiska upatruje się w zmianach zapalnych w ścianie oskrzeli. Obturacja dróg oddechowych i nadreaktyw‑ ność oskrzeli mają bardzo ścisły związek z kli‑ nicznymi objawami astmy. U chorych z dokonaną przebudową dróg oddechowych obturacja może mieć charakter jedynie częściowo odwracalny, lub nawet nieodwracalny. n Obraz kliniczny Najczęstsze dolegliwości zgłaszane przez cho‑ rych na astmę to przemijające uczucie duszności, utrudnionego oddychania lub ściśnięcia klatki piersiowej, świsty słyszalne podczas oddycha‑ nia oraz kaszel. Charakterystyczne są sezonowe nasilenia dolegliwości, związek czasowy objawów z działaniem czynnika wywołującego (np. kon‑ takt z alergenem), znaczna zmienność objawów. U dużego odsetka chorych (i/lub członków najbliższej rodziny) udaje się wykazać obecność innych schorzeń alergicznych (np. alergiczny nieżyt nosa). Pomocną, ale niekiedy także nieco mylącą wskazówkę może stanowić nasilenie dole‑ gliwości w wyniku działania nieswoistych czynni‑ ków drażniących, takich jak dym, silne zapachy, zimne powietrze. Charakterystyczne dla astmy jest nasilenie dolegliwości w godzinach nocnych lub wczesnych porannych. Ze względu na znaczną zmienność objawów u wielu chorych na astmę badanie przedmiotowe może być zupełnie prawidłowe. W objawowych okresach choroby można zaobserwować wde‑ chowe ustawienie klatki piersiowej i świsty pod‑ czas osłuchiwania płuc. Głośność świstów zależy od stopnia obturacji. Dlatego też u chorych z niewielkiego stopnia ograniczeniem drożności oskrzeli świsty mogą być niesłyszalne podczas spokojnego oddychania, a pojawiać się dopiero podczas hiperwentylacji. Zwykle dominują w fazie wydechowej. U chorych z bardzo znacz‑ pulmonologia niowych w ścianie dróg oddechowych. Pierwszą z nich jest powstawanie nowych naczyń krwiono‑ śnych. Drugi typ zmian to znaczne poszerzenie (zwiększenie średnicy) naczyń możliwe dzięki miejscowej proliferacji komórek śródbłonka oraz innych elementów ściany naczyniowej. Metaplazja śluzowa. Zwiększeniu ulega zarówno ilość wytwarzanego śluzu, jak i liczba komórek, w których ten proces zachodzi. Obecność zwiększonej ilości śluzu jest jednym z czynników prowadzących do zwężenia dróg oddechowych i to nie tylko w prostym mecha‑ nizmie zatykania światła oskrzeli. Wykazano związek niektórych elementów remodelingu ze stopniem ciężkości astmy. Prze‑ budowa ściany oskrzeli może prowadzić do trwałego zwężenia światła dróg oddechowych. Tak więc u chorych z dokonaną przebudową dróg oddechowych obturacja może mieć cha‑ rakter jedynie częściowo odwracalny lub nawet nieodwracalny. U chorych z bardzo znacznym zwężeniem dróg oddechowych utrudnienie dla przepływu powietrza może być na tyle duże, że pomimo ciężkiej obturacji nie dochodzi do powstania świstów. MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 7 pulmonologia Tabela 1. Klasyfikacja astmy uwzględniająca mechanizm wyzwalający dolegliwości. Astma z udziałem zjawisk alergicznych (astma atopowa) Astma bez udziału zjawisk alergicznych (astma nieatopowa) Np. · Astma infekcyjna · Astma z nietolerancją niesteroidowych leków przeciwza‑ palnych · Astma wysiłkowa · Astma o innej etiologii Tabela 2. Uproszczona klasyfikacja stopnia ciężkości astmy. Astma epizodyczna (sporadyczna) Astma przewlekła – łagodna – umiarkowana – ciężka nym zwężeniem dróg oddechowych utrudnie‑ nie dla przepływu powietrza może być na tyle duże, że pomimo ciężkiej obturacji nie dochodzi do powstania świstów. W takiej sytuacji obecne są jednak inne objawy pozwalające podejrzewać ciężką obturację dróg oddechowych (tachykar‑ dia, tachypnoe, hiperinflacja płuc, sinica, tętno paradoksalne). U niektórych chorych jedynym lub domi‑ nującym objawem astmy jest kaszel. Taki prze‑ bieg choroby jest określany mianem kaszlo‑ wego wariantu astmy. Kaszlowy wariant astmy częściej dotyczy dzieci niż dorosłych. Kaszel, podobnie jak obturacja oskrzeli, często pojawia się w nocy lub nad ranem. Rozpoznanie bywa trudne i wymaga różnicowania z innymi przy‑ czynami przewlekłego kaszlu. Niemal u wszystkich chorych na astmę wysi‑ łek fizyczny wyzwala dolegliwości. U niektórych stanowi jedyny bodziec wyzwalający objawy kli‑ niczne. Taka postać astmy nosi nazwę astmy wysił‑ kowej. Powysiłkowy skurcz oskrzeli zwykle wystę‑ puje kilka minut po wysiłku i utrzymuje się przez 30­‑45 minut. W tym czasie chory może odczu‑ wać typowe objawy astmy w postaci duszności, świstów podczas oddychania, kaszlu. Wentylacja suchym i zimnym powietrzem sprzyja wystąpie‑ niu powysiłkowego skurczu oskrzeli. Dlatego też niektóre formy wysiłku mają większy potencjał do wywołania objawów astmy (np. bieg) niż inne. n Klasyfikacja astmy Stosowane są różne systemy klasyfikacji. Ich postawę mogą stanowić zjawiska leżące Tabela 3. Klasyfikacja wg stopnia kontroli astmy. Kryterium 8 Kontrolowana (wszystkie spełnione) Częściowo kontrolowana (≥1 kryterium w ≥1 tyg.) Objawy dzienne Nie występują (≤2/tydz.) >2/tydz. Ograniczenie aktywności życiowej Nie ma Jakiekolwiek Objawy nocne Nie występują Jakiekolwiek Potrzeba leczenia doraźnego Nie występuje >2/tydz. Czynność płuc (PEF, FEV1) Prawidłowa <80% w n lub w maks. Zaostrzenia Nie występują ≥1/rok MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 Niekontrolowana ≥3 kryteria astmy częściowo kontrolowanej spełnione w którymkolwiek tyg. 1 w którymkolwiek tyg. u podłoża choroby, czynniki wyzwalające, sto‑ pień nasilenia objawów i wiele innych. Poniżej wymieniono kryteria wykorzystywane dla prze‑ prowadzenia podziałów astmy oraz najczęstsze systemy jej klasyfikacji. Mechanizmy wywołujące objawy choroby Podział astmy uwzględniający mechanizmy chorobowe ma zarówno znaczenie teoretyczne, jak i praktyczne. Identyfikacja czynnika wywo‑ łującego objawy astmy może nie tylko pomóc w ograniczeniu ekspozycji na ów czynnik, ale także umożliwić swoiste leczenie (np. swoistą immunoterapię). Stopień ciężkości astmy W tabeli 2 przedstawiono uproszczony sys‑ tem klasyfikacyjny astmy w zależności od stop‑ nia ciężkości choroby. Pominięto kryteria kla‑ syfikacji chorych do poszczególnych stopni ciężkości. Są one dostępne w szerszych opraco‑ waniach dotyczących astmy. W ostatnich trzy latach ten system klasyfika‑ cji astmy stracił nieco na znaczeniu praktycznym i został w znacznym stopniu zastąpiony klasyfi‑ kacją uwzględniającą stopień kontroli choroby. Stopień kontroli astmy Ze względu na trudności z praktycznym zastosowaniem kryteriów podziału na stopnie ciężkości astmy wprowadzono w ostatnim okre‑ sie nowy podział uwzględniający stopień kontroli choroby. Zgodnie z przedstawionym w tabeli 3 podziałem wyróżniono 3 stopnie kontroli cho‑ roby: astma kontrolowana, astma częściowo kontrolowana i astma niekontrolowana. Taki podział stanowi praktyczną wskazówkę pozwala‑ jącą na dokonanie wyboru stopnia intensywno‑ ści leczenia (patrz podrozdział „Leczenie”). n Rozpoznanie Podstawową rolę w ustaleniu rozpoznania astmy odgrywają typowe objawy kliniczne. U tych chorych, u których objawy nie są typowe i/lub wymagają różnicowania z innymi scho‑ rzeniami, ważną rolę pełnią badania dodatkowe, Ważne uzupełnienie badań diagnostycznych u chorych z podejrzeniem astmy stanowią bada‑ nia alergologiczne. Najważniejsze znaczenie mają testy skórne i pomiar stężenia IgE swoistych dla odpowiednich alergenów. Oprócz znaczenia roz‑ poznawczego badania te stanowią ważną wska‑ zówkę terapeutyczną (unikanie odpowiednich alergenów, immunoterapia swoista). Ogólną zasadą leczenia chorych na astmę jest intensyfikacja leczenia u tych n Leczenie chorych, u których astma Program leczenia chorych na astmę powi‑ nien uwzględniać następujące punkty: 1.edukacja i nawiązanie partnerskich relacji lekarz – pacjent; 2.identyfikacja czynników wywołujących napady i unikanie kontaktu z nimi; 3.ocena ciężkości astmy i monitorowanie jej przebiegu; 4.leczenie przewlekłe; 5.leczenie zaostrzeń choroby. Poniżej zostaną przedstawione najważniejsze zasady farmakologicznego leczenia chorych ze stabilną postacią choroby. Pozostałe zagadnienia dotyczące leczenia chorych na astmę zostały sze‑ roko omówione w innych opracowaniach. Leki stosowane u chorych na astmę można podzielić na dwie grupy: objawowe (rozszerza‑ jące oskrzela) i kontrolujące (przeciwzapalne). Przykłady leków należących do obu tych grup podano w tabeli 4. Większość leków zalecanych w astmie podaje się w postaci wziewnej. Każda grupa leków wziewnych (krótkodziałający β2­‑agoniści, dłu‑ godziałający β2­‑agoniści, glikokortykosteroidy) obejmuje kilka leków, które dostępne są łącznie jest tylko częściowo- lub niekontrolowana i redukcja leczenia do minimalnego, pozwalającego utrzymać kontrolę choroby u tych, pulmonologia wśród nich przede wszystkim badania czynności układu oddechowego. Najważniejszym i najczę‑ ściej wykorzystywanym badaniem pozwalają‑ cym ocenić czynność układu oddechowego jest spirometria z oceną krzywej przepływ­‑objętość. Dla astmy charakterystyczny jest obturacyjny charakter zaburzeń wentylacji, który cechuje się obniżeniem wskaźnika FEV1/FVC, warto‑ ści FEV1 i prawidłową lub obniżoną wartością FVC. Obturacja u chorych na astmę cechuje się zmiennością i odwracalnością. Pierwsza z nich oznacza, że stopień zaburzeń czynności układu oddechowego może znacząco zmie‑ niać się nawet w krótkim okresie. Dlatego prawidłowy wynik badania spirometrycznego nie wyklucza rozpoznania tej choroby. Druga cecha – odwracalność – oznacza, że zastoso‑ wanie leków rozszerzających oskrzela pozwala uzyskać poprawę, niekiedy nawet normaliza‑ cję czynności układu oddechowego. Zalecane obecnie kryterium oceny odwracalności obtu‑ racji to przyrost FEV1 lub FVC ≥12% (i ≥200 ml) wartości wyjściowej. Dodatkowym argu‑ mentem za stosowaniem obiektywnych metod oceny czynności układu oddechowego (np. spirometrii) jest nieadekwatna ocena stopnia obturacji dokonywana na podstawie nasilenia objawów klinicznych. Inną, prostszą metodą monitorowania czyn‑ ności układu oddechowego jest pomiar szczyto‑ wego przepływu wydechowego (PEF). Praktyczna rola pozostałych badań czynno‑ ściowych płuc jest znacznie mniejsza. Badanie nadreaktywności oskrzeli cechuje się bardzo dużą czułością rozpoznawczą astmy, jednak swoistość tego badania jest znacznie mniejsza. Dlatego też wykazanie braku nadreaktywności oskrzeli u chorego niestosującego wziewnych leków przeciwzapalnych (glikokortykostero‑ idów) pozwala z ogromnym prawdopodobień‑ stwem wykluczyć astmę. Nieinwazyjne metody monitorowania zapa‑ lenia dróg oddechowych za pomocą pomiarów stężenia NO w powietrzu wydychanym lub też oceny składu komórkowego indukowanej plwo‑ ciny stosowane są jak dotąd jedynie przez wyspe‑ cjalizowane ośrodki. u których tę kontrolę uzyskano. Tabela 4. Ogólny podział leków stosowanych w astmie. Leki objawowe (rozszerzające oskrzela) Leki kontrolujące (przeciwzapalne) β2­‑agoniści o szybkim początku działania (salbutamol, fenoterol) Glikokortykosteroidy wziewne i systemowe Leki antycholinergiczne Długo działający β2­‑agoniści Leki antyleukotrienowe Metyloksantyny (preparaty o powolnym uwalnianiu) Anty IgE Kromony MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 9 pulmonologia Tabela 5. Stopnie intensywności leczenia astmy. Szare pola oznaczają leki kontrolujące, białe pola – leki objawowe. wGKS – wziewny glikokortykosteroid; LABA – długodziałający β2­‑agonista; AL – lek antyleukotrienowy; SRMx – preparaty metyloksantyn (np. teofiliny) o powolnym uwalnianiu. Stopień 1 Stopień 2 Stopień 3 Stopień 4 Stopień 5 Szybkodziałający β2­‑agonista Bez leku kontrolującego Mała dawka wGKS Mała dawka wGKS + LABA Średnia lub wysoka dawka wGKS + LABA GKS doustny (w najmniejszej skutecznej dawce) Średnia dawka wGKS Średnia lub wysoka dawka wGKS + AL Lek anty IgE Mała dawka wGKS + AL Średnia lub wysoka dawka wGKS + SRMx lub AL lub lub Mała dawka wGKS + SRMx Warto przeczytać: 1. Droszcz W.: Astma. PZWL, Warszawa 2007. 2. Chazan R.: Astma oskrzelowa. [w:] Chazan R. (red.): Pneumonologia praktyczna. Alfa­ ‑medica Press, Bielsko­‑Biała 2005. 3.Niżankowska­‑Mogilnicka E., Bochenek G.: Astma. [w:] Szczeklik A. (red.): Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna, Kraków 2005. 4. GINA Światowa Strategia Rozpoznawania, Leczenia i Prewencji Astmy. Aktualizacja 2006. Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 1/2007. 10 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 z dość różnorodnymi urządzeniami służącymi do ich inhalacji. Stwarza to szerokie możliwości dobrania dla każdego chorego nie tylko odpo‑ wiedniego leku, ale także odpowiedniego inha‑ latora. Celem leczenia chorych na astmę jest osiągnięcie i utrzymanie kontroli choroby (patrz tabela 3). Ogólną zasadą leczenia chorych na astmę jest intensyfikacja leczenia u tych cho‑ rych, u których astma jest kontrolowana tylko częściowo lub niekontrolowana, i redukcja lecze‑ nia do minimalnego, pozwalającego utrzymać kontrolę choroby u tych, u których tę kontrolę uzyskano. Dla precyzyjniejszego posługiwania się pojęciem intensywności leczenia zapropono‑ wano 5 stopni intensywności leczenia. Przedsta‑ wiono je w tabeli 5. Znając treść tabel 3 i 5, można przedstawić następujące zasady leczenia astmy. • U osób, u których osiągnięto kontrolę cho‑ roby należy dobrać leczenie o minimalnej intensywności, ale zapewniające utrzymanie kontroli astmy. Jeśli więc chory jest leczony wg 3. stopnia intensywności, można zastoso‑ wać leczenie jak w stopniu 2. • U osób, u których uzyskano częściową kon‑ trolę astmy, powinno się rozważyć intensy‑ fikację leczenia. Tak więc jeśli chory leczony wg stopnia 2. nie uzyskał kontroli astmy, należy rozpocząć leczenie, jak w stopniu 3. • U osób z niekontrolowaną astmą należy bez‑ względnie zwiększyć intensywność lecze‑ nia. • Utrata kontroli astmy stanowi oczywiste wskazanie do intensyfikacji leczenia. W tym wypadku dawki wGKS powinny być zwięk‑ szone co najmniej 4­‑krotnie w stosunku do poprzednio stosowanej. Okres stosowania tak dużych dawek wGKS powinien wynosić 7­‑14 dni. Zmniejszenie intensywności lecze‑ nia powinno być poprzedzone co najmniej 3­‑miesięcznym okresem całkowitej kontroli astmy. Warunkiem całkowitego odstawienia leków kontrolujących jest co najmniej roczny okres całkowitej kontroli astmy przy stosowaniu leków jak w 2. stopniu intensywności leczenia. n Zapamiętaj! • A stma jest zapalną chorobą dróg oddecho‑ wych, która niemal zawsze przebiega z nad‑ reaktywnością oskrzeli. • Astmie może, lecz nie musi towarzyszyć aler‑ gia. • Obturacja dróg oddechowych w astmie cechuje się zmiennością i odwracalnością. • Najważniejszą rolę w rozpoznaniu astmy odgrywa wywiad i badanie czynnościowe układu oddechowego. Wywiad i badanie czynności płuc mają także podstawowe znaczenie dla oceny stopnia ciężkości i/lub stopnia kontroli astmy. • Podstawą leczenia astmy są wziewne korty‑ kosteroidy. Intensywność leczenia zależy od stopnia kontroli astmy. pulmonologia MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009 11
