Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie

advertisement
Psychiatria
w Praktyce Klinicznej
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2
PRACA P O G L Ą D O W A
tom 2, nr 2, 84–92
© Copyright 2009 Via Medica
ISSN 1899–5071
Hubert Wichowicz
Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Katedry Chorób Psychicznych
Uniwersytetu Medycznego w Gdańsku
Zaburzenia psychiczne w chorobie
Huntingtona w okresie przedklinicznym
Streszczenie
Choroba Huntingtona jest schorzeniem dziedzicznym o autosomalnym dominującym typie dziedziczenia. Do jej
objawów należą: ruchy pląsawicze, otępienie i zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak: zaburzenia depresyjne i zmiany osobowości (drażliwość, złość, okresowe zaburzenia eksplozywne, zachowania antyspołeczne, odhamowanie, apatia), zaburzenia seksualne. Istnieje możliwość wykrycia choroby za pomocą badań genetycznych, jednak z powodu lęku przed rezultatem rezygnuje z nich większość osób potencjalnie obciążonych ryzykiem zachorowania. Współczesne badania wskazują, że w chorobie Huntingtona występuje wiele nieprawidłowości neurologicznych i psychiatrycznych, których obecność można stwierdzić już nawet na około 20 lat przed
wystąpieniem pierwszych potwierdzonych klinicznie objawów schorzenia. Najważniejsze z nich to subkliniczne
manifestacje zaburzeń motorycznych i otępienia, zaburzenia nastroju i drażliwość, nieprawidłowości dotyczące
osobowości. Rozpoznanie tych objawów jest istotne między innymi ze względu na ich potencjalnie niekorzystny
wpływ na codzienne funkcjonowanie i jakość życia. Ponadto niektóre z nich, na przykład depresja, należą do
nielicznych zaburzeń związanych z chorobą Huntingtona, w przypadku których istnieje szansa na skuteczne
leczenie.
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009; 2, 2: 84–92
słowa kluczowe: choroba Huntingtona, objawy psychiatryczne, okres przedchorobowy
Wstęp
Choroba Huntingtona, zwana także pląsawicą Huntingtona, jest schorzeniem dziedzicznym o autosomalnym dominującym typie dziedziczenia. Gen, którego mutacja wywołuje chorobę Huntingtona,
znajduje się na końcu krótkiego ramienia chromosomu 4
(4p16.3). Do objawów choroby Huntingtona należą:
ruchy pląsawicze, otępienie i zaburzenia neuropsychiatryczne. Penetracja genu w zakresie dwóch pierwszych objawów jest pełna, w odniesieniu do zaburzeń psychicznych — już nie. Zmiany anatomicz-
Adres do korespondencji:
dr n. med. Hubert Wichowicz
Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych
Katedra Chorób Psychicznych GUMed
ul. Dębinki 7, 80–952 Gdańsk
tel.: (058) 349 26 50
e-mail: [email protected]
84
www.psychiatria.med.pl
ne dotyczą przede wszystkim jądra ogoniastego, skorupy i kory mózgowej, pod względem biochemicznym wiążą się ze zmniejszeniem ilości kwasu gammaaminomasłowego i dekarboksylazy kwasu glutaminowego oraz z produkcją patologicznego białka
zwanego huntingtyną. Na poziomie molekularnym
przyczyną choroby Huntingtona jest występowanie
łańcucha tripletów CAG (kodujących alaninę) o nadmiernej długości. U człowieka nieobciążonego tym
schorzeniem liczba powtórzeń wynosi 11–34, w przypadku stwierdzenia choroby — 39–86, natomiast
wartość pośrednia to 34–38. W czasie produkcji gamet dochodzi do niewielkich zmian w długości łańcucha CAG, zazwyczaj ulega on wydłużeniu. Ryzyko
wystąpienia schorzenia oraz jego wcześniejszych objawów jest nieco wyższe w przypadku odziedziczenia genu choroby Huntingtona od ojca, gdyż w procesie produkcji plemników skłonność do wydłużania
łańcucha CAG jest wyższa niż przy produkcji komórek jajowych, gdzie liczba tripletów nie wzrasta
Hubert Wichowicz, Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym
Tabela 1. Rozpowszechnienie zaburzeń psychicznych w chorobie Huntingtona [3]
Rodzaj zaburzenia
Ogólnie
Nastrój depresyjny
Zaburzenia lękowe
Drażliwość
Apatia
Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne
Objawy psychotyczne
Rozpowszechnienie
33–76%
33–69%
34–61%
38–73%
34–76%
10–52%*
3–10%
*Rozpowszechnienie zaburzeń obsesyjnych jest dwa razy większe niż
kompulsyjnych
powyżej 3 powtórzeń. Na obecnym etapie wiedzy
medycznej jest możliwe oznaczanie długości łańcucha tripletów i przez to nie tylko rozpoznanie nosicielstwa genu choroby Huntingtona, ale i oszacowanie przybliżonego czasu wystąpienia pierwszych objawów schorzenia [1, 2].
Zaburzenia psychiczne w pełnoobjawowej
chorobie Huntingtona
Rozpoczynając omawianie zaburzeń psychicznych
w chorobie Huntingtona, należy zwrócić uwagę na
podobieństwo objawów neurologicznych tego schorzenia do zaburzeń psychicznych. Ma to miejsce
zwłaszcza w początkowych okresach choroby. Pacjenci włączają ruchy pląsawicze jako składową ruchów dowolnych. Ruchy mimowolne zarówno górnej, jak i dolnej części twarzy powodują marszczenie
czoła oraz ruchy ust i języka, ruchy pląsawicze tułowia i proksymalnych części kończyn mogą powodować chwiejny krok z wysoko uniesionymi stopami
(tzw. chód pawia). Wszystko to składa się na obraz
niecodziennych manieryzmów [1]. Pod koniec XIX
i na początku XX wieku choroba Huntingtona często mylona była ze schizofrenią czy — jak to wówczas określano — z dementia praecox [3]. Obecność
zaburzeń psychotycznych w obrazie klinicznym choroby Huntingtona nie została potwierdzona we
współczesnych badaniach i współwystępowanie tych
zaburzeń szacowane jest na niecałe 10% (tab. 1).
Najczęstszym zaburzeniem psychicznym występującym w chorobie Huntingtona jest otępienie o charakterze podkorowym. Już we wczesnych fazach
schorzenia dochodzi do zaburzeń pamięci. Dotyczą
one najczęściej przypominania, przy względnie do-
brze zachowanej zdolności przechowywania informacji, zaburzone są także funkcje wykonawcze.
W porównaniu z najczęstszą przyczyną zaburzeń pamięci — chorobą Alzheimera — wzorzec zaburzeń
jest inny. W chorobie Huntingtona większe zaburzenia dotyczą pamięci przestrzennej, pacjenci cierpiący na to schorzenie gorzej wypadają w testach wymagających pamięciowego liczenia, wykorzystania
pamięci proceduralnej, testach celowanych na uszkodzenie płatów czołowych, na przykład Tower of London, chociaż nie do końca wiadomo, czy zawsze
wynika to z rzeczywistego uszkodzenia tych płatów.
Natomiast takie funkcje, jak rozpoznawanie słów, pamięć epizodyczna, niektóre aspekty pamięci semantycznej, nie ulegają w początkowych okresach choroby Huntingtona większym zaburzeniom, amnezja
wsteczna jest rzadka, chociaż w teście fluencji literowej pacjenci wypadają gorzej niż osoby cierpiące na
chorobę Alzheimera. Uważa się, że zaburzenia słowne
we wczesnych etapach choroby Alzheimera wynikają
z pierwotnych deficytów funkcji semantycznych,
a w chorobie Huntingtona są spowodowane dysregulacją analizy percepcji. W chorobie Huntingtona
odchylenia sprawności psychomotorycznej oraz uwagi są związane ze stopniem nasilenia choroby, a ten
— z liczbą powtórzeń tripletów CAG [1, 4–6].
W przeciwieństwie do otępienia i zaburzeń motorycznych, obecność i stopień nasilenia innych zaburzeń psychicznych nie są związane z liczbą powtórzeń tripletu CAG, oraz — jak już wspomniano
— nie zawsze zaburzenia te występują. Do najczęstszych dysfunkcji psychicznych w chorobie Huntingtona należą zaburzenia depresyjne i zmiany zachowania. Rozpowszechnienie epizodów depresji bądź
dystymii szacuje się średnio na około 40%; uważa
się, że współwystępowanie depresji może mieć charakter rodzinny (ponadto w niektórych rodzinach
opisano współwystępowanie schizofrenii i zaburzeń
schizotypowych bądź zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych). Zaburzenia zachowania obejmują drażliwość, złość, okresowe zaburzenia eksplozywne,
zachowania antyspołeczne, odhamowanie, apatię.
Sporadycznie zdarzają się zaburzenia podobne do
schizofrenii [3, 7]. Z zaburzeń psychotycznych
w późnych fazach schorzenia mogą pojawić się objawy majaczenia, najczęściej na skutek zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, złego odżywiania,
zaburzeń metabolicznych i powikłań leczenia [8].
Dość niejasne jest zagadnienie epizodów maniakalnych w chorobie Huntingtona. Na podstawie 7 prac
Mendez ocenił rozpowszechnienie na 4,8%, zwrócił jednak uwagę na rozmaite definicje pojęcia
www.psychiatria.med.pl
85
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2
„mania” [8]. U 20% pacjentów występują zaburzenia popędu płciowego (najpierw wzmożenie, w późniejszych fazach obniżenie), połączone z opóźnionym
orgazmem i parafilią [7, 9]. Rozpowszechnienie zaburzeń psychicznych w chorobie Huntingtona
przedstawia tabela 1, oparta na około 60 pracach z baz Embase i PubMed.
Tabela 1 wymaga kilku komentarzy. Zestawia ona
objawy z zespołami, a niektóre określenia, na przykład „nastrój depresyjny”, są nieprecyzyjne. Wynika
to z faktu, że część badań zajmujących się oszacowaniem nastroju posługiwała się przykładowo skalą United Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS), mało
precyzyjną w odniesieniu do depresji, natomiast część
ścisłym badaniem ustrukturyzowanym, na przykład
Structural Interview for DSM-IV (SCID), stąd rozbieżności w wynikach. Niektóre pojęcia użyte w badaniach
psychiatrycznych (czasami wykonanych przez neurologów, a nie psychiatrów) są mało precyzyjne, stąd
trudności w przeprowadzeniu metaanalizy. Pojęcie
drażliwości czy zaburzeń zachowania bywa rozmaicie
interpretowane: jako objaw, zaburzenie osobowości,
problem psychiatryczny, względnie jako swoista choroba. Jedynie zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne są
stale interpretowane tak samo. W tym przypadku zawsze mają charakter rysów osobowości, a nie klinicznych zespołów spełniających kryteria na przykład klasyfikacji zaburzeń psychicznych Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), które w chorobie Huntingtona są spotykane sporadycznie. W odniesieniu do zaburzeń nastroju, drażliwości, niestabilności emocjonalnej i apatii na początku XX wieku istniało pojęcie „choreopatii” jako objawów psychiatrycznych najsilniej (poza otępieniem) związanych z chorobą Huntingtona [3].
Badania genetyczne
Od czasu wprowadzenia badań genetycznych przywiązuje się mniej uwagi do subklinicznych zaburzeń
występujących przed rozpoznaniem choroby Huntingtona, w tym do objawów psychiatrycznych. Nie jest
to słuszna postawa. Samo przeprowadzenie testu jest
dużym wstrząsem psychicznym dla osoby obciążonej
ryzykiem wystąpienia choroby i większość potencjalnie zagrożonych osób po prostu z niego rezygnuje.
W 1999 roku przeprowadzono międzynarodowe badanie opisujące ryzyko „katastroficznych wydarzeń” (catastrophic events) po wykonaniu testu. Na 4527 chorych dotyczyły one 44 osób (0,97%): 5 (same kobiety,
wszystkie już z pierwszymi objawami choroby) popełniło samobójstwo, 21 dokonało nieudanej próby samobójczej, a 18 było hospitalizowanych z przyczyn
86
www.psychiatria.med.pl
psychiatrycznych. Siedem z tych 44 osób dowiedziało
się, że nie stwierdzono u nich objawów choroby. Zatem negatywny wynik nie chroni przed zaburzeniami
psychicznymi czy próbą samobójczą jako reakcjami
na przeprowadzenie testu (względnie ustalenia ryzyka na podstawie badań pokrewieństwa). Czynnikiem
najsilniej związanym z tymi zaburzeniami okazały się
wcześniejsze występowanie dysfunkcji psychicznych
(miało to miejsce u 15 osób, z wyjątkiem 1 osoby były
to zaburzenia depresyjne) i brak pracy [10]. Badania
psychologiczne wskazują, że obie grupy — zarówno
nosiciele genu choroby Huntingtona, jak i osoby,
u których nie zdiagnozowano tego schorzenia — odczuwają po badaniu silny stres (niestety, nie jest sprecyzowane, czy chodzi o reakcję psychologiczną czy
np. o pełnoobjawowy epizod depresji). Reakcja ta
u osób ze zdiagnozowaną chorobą Huntingtona występuje w pierwszych tygodniach po badaniu, a u „nienosicieli” po około pół roku po zakończeniu badania,
dopiero po roku wracając do poziomu niższego niż
u nosicieli [11, 12]. Zaburzenia emocjonalne są silniejsze u osób poddanych testowi w porównaniu
z pacjentami, których szanse na zachorowanie oceniono na podstawie pokrewieństwa genetycznego [12].
Wynika to prawdopodobnie z faktu, że osoby potencjalnie obciążone chorobą najbardziej boją się metod
o 100-procentowej czułości. Sugeruje się, że osoby
poddające się testowi powinny wcześniej przejść badania psychologiczne, a po jego zakończeniu pozostać pod opieką psychologa, niezależnie od jego wyniku [13].
Z powodu lęku przed wynikiem większość osób potencjalnie obciążonych chorobą Huntingtona rezygnuje z badania długości łańcucha tripletów CAG
i jedynie mniej niż 1/4 osób obciążonych tym schorzeniem wykonuje testy genetyczne [14]. Dane dotyczące odsetka przeprowadzonych badań w wybranych krajach przedstawia tabela 2.
Dane z bieżącego roku, uzyskane z Kanady i Stanów
Zjednoczonych, wskazują, że obecnie w tych krajach
wskaźnik wykonywania badań genetycznych stopniowo wzrasta. Częściowo może to wynikać z pozamedycznych przesłanek, jakimi są badania dla firm ubezpieczeniowych. Obecnie odsetek testów sięga w tych
krajach około 40% potencjalnie obciążonych osób,
w tym aż około 30% badań wykonuje się na potrzeby towarzystw ubezpieczeniowych [15].
Badania dotyczące zaburzeń
w okresie przedklinicznym
Wiele danych wskazuje, że w chorobie Huntingtona
jeszcze w okresie przedklinicznym występują liczne,
Hubert Wichowicz, Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym
Tabela 2. Odsetek osób obciążonych chorobą
Huntingtona wykonujących testy genetyczne
w wybranych krajach [14]
Kraj
Niemcy, Austria,
Szwajcaria
Australia
Francja
Hiszpania
Wielka Brytania
Kanada
Holandia
Liczba osób
wykonujących badanie
< 3–4%
5%
5%
13%
18%
18%
24%
subtelne nieprawidłowości neurologiczne i psychiatryczne, których obecność można stwierdzić znacznie wcześniej przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby [16]. Sugeruje się, że objawy psychiatryczne mogą wynikać z wczesnej ekspresji genu choroby Huntingtona [17].
Rozpoznanie wczesnych objawów psychiatrycznych
w chorobie Huntingtona jest istotne również ze
względu na ich potencjalnie niekorzystny wpływ na
codzienne funkcjonowanie i jakość życia, co szczególnie ulega pogorszeniu w przypadku współwystępowania zaburzeń nastroju [18]. Wyniki, niestety, bywają czasami rozbieżne. Na przykład część prac raportuje o wyższym odsetku drażliwości czy wrogości
[19, 20], część — przeciwnie [21, 22]. Zdaniem Duff
i wsp. rozbieżność rezultatów może wynikać z następujących przesłanek:
— większość prac badających okres przedkliniczny
choroby Huntingtona bazowała na danych uzyskanych od niewielkiej liczby chorych, zazwyczaj
poniżej 20. Dopiero w obecnym stuleciu ukazało
się wiele prac opartych na badaniach, w których
brała udział większa liczba pacjentów;
— zazwyczaj używano narzędzi badawczych o niskiej czułości;
— posługiwano się „kategorycznym” podejściem do
objawów, zgodnie z zasadą dychotomii: objaw
istnieje lub nie; sugeruje się, że ilościowy pomiar
objawów, z dużą czułością zastosowanych metod diagnostyki, jest w odniesieniu do nich bardziej miarodajny, co potwierdziły między innymi
badania omówione w następnym rozdziale [23].
Ponadto wspomniane niejasności w definicji obja-
wów i rozbieżności w kryteriach rozpoznawczych
z pewnością nie ułatwiają wczesnej diagnostyki psychiatrycznej.
Zaburzenia poznawcze i motoryczne
Omówienie zaburzeń psychicznych w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona należy zacząć od
zaburzeń poznawczych, dołączając do tego objawy
motoryczne — symptomów choroby obecnych
w rozwiniętej chorobie Huntingtona. Wiele danych
wskazuje, że oznaki pełnoobjawowej choroby Huntingtona w postaci poronnej są obecne jeszcze na
wiele lat przed „prawdziwym" początkiem schorzenia. Co najmniej 3 prace stwierdzają wystepowanie
poronnych zaburzeń motorycznych, ponad 20 donosi o dyskretnej niesprawności procesów poznawczych (stan na 2008 rok [16]). Przeprowadzone przez
Paulsena i wsp. badania wśród 438 osób, będących
nosicielami genu choroby Huntingtona, jeszcze bez
objawów klinicznych, podają, że zaburzenia motoryczne i poznawcze są obecne już na około 2. dekady przed „właściwym” początkiem choroby. Już wtedy występuje wiele odchyleń. Są to: zaburzenia sprawności motorycznej mierzonej Unified HD Rating Scale, zaburzenia prędkości czynności motorycznych mierzonych przez naciśnięcie przycisku w 2 próbach:
w odpowiedzi na bodziec i w próbie utrzymania stałego rytmu przez badanego, obniżenie sprawności
w zakresie funkcji poznawczych, pamięci słownej
i identyfikacji zapachów. Objawy te, zaczynając się
na 1–2 dekady przed początkiem choroby, na około
5 lat przed nim znacznie się nasilają. Paulsen i wsp.
zwracają uwagę na jednoczesne występowanie
wszystkich wymienionych objawów, które dodatkowo są związane z malejącą objętością prążkowia,
zbadaną za pomocą rezonansu magnetycznego. Najwcześniej pojawiające się deficyty mają zatem charakter całościowy. Sugeruje to, że mamy do czynienia już z ekspresją genu, jakkolwiek jeszcze niepełną,
a nie reakcją psychologiczną na zagrożenie chorobą
lub reakcją na izolowane zaburzenie, na przykład na
niesprawność motoryczną.
Podobny obraz przebiegu powyższych zaburzeń
w najwcześniejszych fazach choroby Huntingtona na
tej samej grupie chorych już w 2002 roku stwierdzili
Snowden i wsp. Pewną rozbieżność w stosunku do
wcześniej opisywanych rezultatów stanowiła stwierdzona w tym badaniu nierównomierność narastania
objawów. Na krótko przed i w okresie pojawienia się
pierwszych objawów zaburzenia pamięci były silniej
wyrażone niż niepostrzeżenie zaczynające się i wzrastające objawy motoryczne [24].
www.psychiatria.med.pl
87
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2
Ciekawostkę w zakresie sprawności intelektualnej
w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona stanowi życiorys amerykańskiego pieśniarza folkowego
Woody Guthriego. Ten zmarły w 1967 roku, w wieku 55 lat na chorobę Huntingtona artysta, na 5 lat
przed jej początkiem rozpoczął okres swojej największej aktywności twórczej. Sugeruje się nawet, że podkliniczne zaburzenia były paradoksalnie niejako „motorem napędowym" jego twórczości. Ponadto prawdopodobnie cechowała go duża aktywność seksualna — miał 3 żony i łącznie 9 dzieci [25].
Zaburzenia afektywne
i zaburzenia osobowości
Zespoły depresyjne są uznawane za najbardziej rozpowszechnione zaburzenia psychiczne występujące
w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona. Już
w 1983 roku Folstein i wsp. sugerowali, że epizody
depresji mogą nawet o 20 lat poprzedzać pierwsze
objawy choroby Huntingtona i ich współwystępowanie z nią może mieć charakter genetyczny [26].
W dobrze udokumentowanym badaniu 204 chorych,
dokonanym przez Julien i wsp., zaburzenia depresyjne, obok izolowanego objawu, jakim jest drażliwość,
są jedynymi zmianami psychiatrycznymi potwierdzonymi klinicznie. W tym badaniu odsetek depresji jest
znacząco wyższy na 6–10 lat przed początkiem schorzenia, ich rozpowszechnienie rośnie w miarę zbliżania się do początku fazy klinicznej choroby, aby na
rok przed początkiem osiągnąć najwyższy poziom [17].
Z tym rezultatem wiążą się doniesienia o wzroście
ryzyka samobójstw bezpośrednio przed pojawieniem
się schorzenia [27], chociaż pojedyncze badania negują wzrost rozpowszechnienia depresji przed rozwojem choroby Huntingtona [23].
Proponuje się dwa potencjalne wyjaśnienia faktu, że
ryzyko wystąpienia depresji rośnie wraz ze zbliżaniem
się początku choroby Huntingtona. Jedna z interpretacji sugeruje, że zaburzenia nastroju są reakcją emocjonalną na świadomość pojawiających się niesprawności motorycznych. Jak podano w poprzednim rozdziale niniejszej pracy, podkliniczne niesprawności poznawcze i motoryczne są obecne na wiele lat przed
początkiem choroby i ich stopień bezpośrednio przed
klinicznym początkiem choroby narasta [16]. Wyjaśnienie to wydaje się jednak nieco wątpliwe — w początkowych fazach schorzenia pacjenci z reguły są nieświadomi istnienia ruchów pląsawiczych i brak tej
wiedzy wynika wprost z patofizjologicznych uwarunkowań choroby Huntingtona, a nie z psychologicznych mechanizmów zaprzeczania [28]. Zatem bardziej
prawdopodobne wydaje się powiązanie wzrostu od-
88
www.psychiatria.med.pl
setka depresji w okresie bezpośrednio przed chorobą
z samą ekspresją genu choroby Huntingtona niż
z mechanizmami psychologicznymi.
Nieco inaczej wygląda sprawa epizodów maniakalnych w tym okresie. Podwyższony nastrój, będący pierwszoplanowym objawem zespołu maniakalnego, jak do tej pory nigdy nie był opisywany
w badaniach dotyczących choroby Huntingtona
w okresach przedchorobowych. Inaczej wygląda
kwestia innej potencjalnej składowej zespołu maniakalnego — drażliwości. Niektóre badania dość
wyraźnie podkreślają jej obecność u osób z już
rozpoznaną chorobą Huntingtona [29]. Craufurt
i wsp. sugerują występowanie pod względem zaburzeń nastroju 3 postaci klinicznych schorzenia:
apatii, depresji i właśnie drażliwości [30]. Cytowane w poprzednich akapitach badanie Julien i wsp.
zwraca uwagę na dwa fakty: wzrost drażliwości
u nosicieli genu choroby Huntingtona występuje
już na 10 lat przed początkiem choroby, od tego
czasu osiąga plateau, bez znacznego wzrostu bezpośrednio przed początkiem fazy klinicznej schorzenia. Może to sugerować, że drażliwość jest jedną
z pierwszych ekspresji genu choroby Huntingtona, wcześniejszą nawet od zaburzeń depresyjnych.
Z drugiej strony okazało się, że w porównaniu
z osobami, które potencjalnie mogłyby być nosicielami, a nimi się nie były, różnica w zakresie drażliwości nie jest znacząca statystycznie (p = 0,06).
Zatem drażliwość może wynikać jedynie ze świadomości potencjalnego obciążenia [17]. Jednak
rozumiana w ten sposób drażliwość nie jest częścią obrazu epizodu maniakalnego, lecz sugeruje
występowanie zaburzeń osobowości.
Nehl i wsp. [31] porównywali funkcjonowanie pamięci u pacjentów w okresie presymptomatycznym
choroby Huntingtona z depresją i bez zaburzeń nastroju. Stwierdzono, że pacjenci z depresją wykazują
gorszą sprawność pamięci operacyjnych, natomiast
pamięć wzrokowa pozostaje w obu grupach na zbliżonym poziomie. Sugeruje to, że leczenie objawów
depresyjnych w okresie przedklinicznym może poprawić sprawność intelektualną chorych [31].
Zaburzenia psychotyczne, nerwicowe
oraz cechy osobowościowe
Informacje o obecności zaburzeń psychotycznych
w przedklinicznym okresie choroby Huntingtona to
tylko nieliczne doniesienia kazuistyczne [32]. Tsuang
i wsp., którzy opisali rodzinne predyspozycje do wspólnego występowania choroby Huntingtona i zaburzeń
psychotycznych, stwierdzili, że w ich materiale za-
Hubert Wichowicz, Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym
burzenia psychotyczne pojawiły się po wystąpieniu
pełnoobjawowej choroby [33].
Nieliczne artykuły mówią o obecności pełnoobjawowych zespołów chorobowych z grupy zaburzeń
nerwicowych (F40–49 według ICD-10) u osób będących nosicielami genu choroby Huntingtona.
Według danych dostępnych autorowi niniejszej pracy, do tej pory jedynie raz opisano przypadek osoby, u której zdiagnozowano zaburzenie konwersyjne, a która w rzeczywistości cierpiała na chorobę
Huntingtona [34]. W literaturze portugalskiej opisano przypadek zaburzeń hipochondrycznych, które wystąpiły na 14 lat przed pojawieniem się choroby Huntingtona [35]. Podkreśla się też występowanie cech obsesyjno-kompulsyjnych u bezobjawowych nosicieli genu choroby Huntingtona [36], jednak nie przekłada się to na współwystępowanie
pełnoobjawowych zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych [17]. Sytuacja związana z natręctwami przypomina zatem dane dotyczące pełnoobjawowej
choroby Huntingtona, gdzie obecne są tylko cechy
osobowości anankastycznej.
Przykład zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych ujawnia pewną cechę wspólną dla wielu badań dotyczących zaburzeń psychicznych w przedklinicznych fazach choroby Huntingtona. O ile pełnoobjawowe
zespoły kliniczne często są nieobecne, to w badaniach ujawniają się podkliniczne objawy psychopatologiczne, na dodatek pochodzące często z różnych kręgów chorobowych i nie zawsze dające jednorodne wyniki. Duff i wsp. użyli skali samooceny
Symptom Checklist-90-Revised (SCL-90-R) w badaniu, w którym udział wzięło 589 nosicieli genu choroby Huntingtona, porównując ich z osobami obciążonymi w wywiadzie, którzy nie okazali się nosicielami. Wieksze rozpowszechnienie zaburzeń psychiatrycznych stwierdzono w zakresie: zaburzeń
obsesyjno-kompulsyjnych, depresji, lęku, w tym
o charakterze fobii, nadwrażliwości w kontaktach interpersonalnych, wrogości, a nawet zaburzeń określonych jako „psychotycyzm". Wyższych wyników nie
uzyskano jedynie w skalach treści paranoidalnych
i somatyzacji. Z kolei przy porównaniu nosicieli genu
choroby Huntigtona z odpowiednio dobranymi osobami zdrowymi nosiciele wykazywali wyższe wyniki
w zakresie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, lęku,
fobii i zaburzeń somatyzacyjnych [23]. W tym samym roku ukazała się praca Marshalla i wsp., używająca tej samej skali samooceny. Co prawda była
ona oparta na mniejszej liczbie przypadków — 171
osób nieobciążonych chorobą Huntingtona i 83 ze
zdiagnozowanym schorzeniem. U osób obciążonych
dokonano podziału na pacjentów bez objawów choroby Huntingtona, z minimalnymi objawami i z jej
pełnoobjawową postacią. Przy porównaniu nosicieli
bez objawów klinicznych z „nienosicielami” osoby
obciążone osiągnęły wyższe wyniki w skalach: lęku,
treści paranoidalnych i tendencji psychotycznych.
Wraz z rozwojem choroby u pacjentów występują
odchylenia w zakresie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych i nadwrażliwości w kontaktach interpersonalnych [37]. Wartość obu doniesień obniża użycie skal opartych na samoocenie. Chociaż oba wyniki nie są w pełni spójne, świadczą jednak o występowaniu wielu subtelnych odchyleń w stanie
psychicznym w przedklinicznym okresie choroby
Huntingtona.
Etiologia zaburzeń psychicznych w okresie
przedklinicznym choroby Huntingtona
W badaniu dotyczącym zaburzeń psychicznych w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona ścierają się
dwa poglądy. Niektórzy badacze sugerują, że zaburzenia te są związane z samym nosicielstwem zmutowanego genu. Cytowane powyżej prace, na przykład
badanie Paulsena i wsp. [16] dotyczące zaburzeń poznawczych i motorycznych czy Julien i wsp. o rezultatach dotyczących zaburzeń nastroju [17], wspierałyby
taki pogląd.
Z drugiej strony możliwe jest, że czynnikiem wywołującym zaburzenia psychiczne jest sama świadomość
zagrożenia poważną chorobą. Badanie Duffa i wsp.
podaje, że występowanie objawów depresyjnych czy
nerwicowych nie zwiększa się w okresie bezpośrednio
przed rozwojem choroby [23]. Jego wyniki zaprzeczają
pracy Julien i wsp. [17] czy pracom mówiącym o przedchorobowym wzroście liczby samobójstw [27]. Duff
i wsp. sugerują, że zaburzenia o charakterze neurotycznego rysu osobowości czy zaburzeń depresyjnych
bardziej mogą wynikać ze stałego odczucia napięcia
niż z samej ekspresji genu choroby Huntingtona [23].
W badaniu Gargiulo i wsp. obejmującym 119 nosicieli nieobciążonych genem choroby Huntingtona stwierdzono, że osoby z genem choroby Huntingtona nie
mają wyższego poziomu lęku i choć odsetek depresji
wśród nosicieli był wysoki (58%), to również 27% osób
niebędących nosicielami nie radziło sobie emocjonalnie z uzyskanym negatywnym rezultatem testu,
a u 24% z nich wystapił zespół depresyjny [38]. Także
cytowane badanie Juliena i wsp., mimo że informuje
o wyższym odsetku zaburzeń afektywnych bezpośrednio przed klinicznym wystąpieniem choroby Huntingtona, mówi o relatywnie wysokim odsetku zaburzeń
afektywnych i lękowych u „nienosicieli” [17].
www.psychiatria.med.pl
89
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2
Leczenie
Dane dotyczące leczenia zaburzeń przedklinicznej fazy
choroby Huntingtona można jedynie przenieść per
analogiam z zasad dotyczących leczenia pełnoobjawowej choroby Huntingtona, a tych jak do tej pory
jest niewiele. Dane oparte na 218 publikacjach (z lat
1969–2005) jako możliwie użyteczne (possibly useful) wskazują na następujące leki:
— ruchy mimowolne — haloperidol, flufenazyna,
być może olanzapina;
— sztywność mięśniowa — lewodopa i pramipeksol;
— zaburzenia depresyjne — amitryptylina i mirtazapina;
— zaburzenia psychotyczne — risperidon;
— zaburzenia zachowania — olanzapina, haloperidol, buspiron [39].
Pozostałe leki można określić co najwyżej jako znajdujące się w fazie badań, chociaż niektóre wyniki
bywają zachęcające. Opisujący 5 przypadków artykuł Alpaya i Koreshetza donosi o skuteczności kwetiapiny w zaburzeniach zachowania, przy dobrej tolerancji leku [40]. Podawana przez niemieckich autorów skuteczność amisulprydu u 4 chorych z psychozą w chorobie Huntingtona była duża, niestety,
w połowie przypadków lek trzeba było odstawić ze
względu na powikłania motoryczne [41]. Jak widać,
nie ma dużego asortymentu leków o dowiedzionej
w badaniach skuteczności. Jednak leczenie zaburzeń
zachowania czy objawów epizodu depresji jest
w gruncie rzeczy jedyną interwencją farmakologiczną
możliwą do zaoferowania chorym w fazie przedklinicznej.
Podsumowanie
Niestety, należy stwierdzić, że ciągle niewiele jeszcze
wiadomo o objawach fazy przedklinicznej choroby
Huntingtona. Odium jej towarzyszące sprawia, że pacjenci i osoby potencjalnie obciążone do czasu ewentualnego wystąpienia choroby po prostu obawiają
się badań. Sprawia to, że liczebność badanych grup
jest niska, jakkolwiek opublikowane w ostatnich latach badania dotyczą już grup kilkuset chorych.
Jak wynika z niniejszej pracy, ciągle pozostaje znacznie więcej pytań niż odpowiedzi. Do tej pory nie ustalono, czy pojawiające się w okresie przedklinicznym
zaburzenia nastroju i osobowości, drażliwość (jeżeli
w ogóle wszystkie to objawy występują) można powiązać z ekspresją genu choroby Huntingtona, czy
też ze świadomością potencjalnego zagrożenia.
90
www.psychiatria.med.pl
Badania cech osobowości osób z chorobą Huntingtona są jeszcze we wstępnych fazach. Dyskretnie wyrażone zaburzenia poznawcze czy motoryczne z pewnością wykazują mniejszą czułość
niż badania genetyczne i nie mogą służyć jako
czynnik predykcyjny schorzenia. Podobnie nie
można wyciągać wniosku z występowania spadku nastroju lub drażliwości u potencjalnie zagrożonej osoby. Nawet przy założeniu, że doszłoby
do odkrycia jakiegoś prostego testu psychologicznego, którego wynik potwierdziłby nosicielstwo
genu choroby Huntingtona, to prawdopodobnie
lęk przed tym badaniem byłby u pacjentów również tak silny jak w odniesieniu do testów genetycznych. Pacjenci boją się wyniku 100-procentowo pewnego, stąd zapewne mniejszy lęk przed
oceną zagrożenia na podstawie analizy pokrewieństwa.
Jednak na obecnym poziomie wiedzy można wyciągnąć pewne wnioski o znaczeniu praktycznym z zaprezentowanego w niniejszej pracy zagadnienia.
1. Nie tylko nosiciele genu choroby Huntingtona,
ale wszystkie osoby potencjalnie obciążone stanowią grupę podwyższonego ryzyka zaburzeń
emocjonalnych i nastroju, głównie epizodu depresji.
2. W przypadku przeprowadzenia badania na nosicielstwo genu, niezależnie od uzyskanego wyniku istnieje zagrożenie wystąpienia zaburzeń emocjonalnych i wahań nastroju; u „nienosicieli” zagrożenie te jest nieco opóźnione w czasie.
3. Zarówno nosiciele, jak i osoby potencjalnie zagrożone, a pozbawione genu choroby Huntingtona doznają silnych zaburzeń emocjonalnych,
jednak w pierwszej z tych grup zjawisko to jest
nasilone za sprawą najwcześniej wystepujących,
jeszcze nieuchwytnych klinicznie objawów schorzenia, co między innymi obniża jakość życia.
4. Pomimo niepełnej zgodności wyników badań
należy przyjąć, że w okresie, w którym pojawiają
się pierwsze kliniczne objawy choroby Huntingtona lub/i w bezpośrednio go poprzedzającym,
można się liczyć z możliwością zwiększonego
ryzyka depresji i próby samobójczej.
5. Leczenie współwystępujących zaburzeń psychicznych, przykładowo — nawarstwionych epizodów
depresji, jest jak do tej pory jedynym aktywnym
sposobem terapii o potwierdzonej klinicznie skuteczności i może w tym zakresie nieco złagodzić
przebieg schorzenia.
Hubert Wichowicz, Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Cummings J.L., Mega S. Neuropsychiatria. Wyd. Urban & Partner, Wrocław 2005.
Rowland L.P. (red.). Neurologia Merritta. Wyd. Urban & Partner, Wrocław 2005.
van Duijn E., Kingma E.M., van der Mast R.C. Psychopathology
in verified Huntington's disease gene carriers. J. Neuropsych.
Clin. Neurosci. 2007; 19: 441–448.
Hodges J.R., Salmon D.P., Butters N. Differential impairment of
semantic and episodic memory in Alzheimer's and Huntington's
diseases: a controlled prospective study. J. Neurol. Neurosurg.
Psych. 1990; 53: 1089–1095.
Hodges J.R., Salmon D.P., Butters N. The nature of the naming
deficit in Alzheimer's and Huntington's disease. Brain 1991; 114:
1547–1558.
Lange K.W., Sahakian B.J., Quinn N.P., Marsden C.D., Robbins T.W.
Comparison of executive and visuospatial memory function in
Huntington's disease and dementia of Alzheimer type matched
for degree of dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1995; 58:
598–606.
Rosenblatt A., Leroi I. Neuropsychiatry of Huntington's disease and
other basal ganglia disorders. Psychomatics 2000; 41: 24–30.
Mendez M.F. Huntington's disease: update and review of neuropsychiatric aspects. Int. J. Psychiatry Med. 1994; 24: 189–208.
Fedoroff J.P., Peyser C., Franz M.L., Folstein S.E. Sexual disorders in Huntington's disease. J. Neuropsych. Clin. Neurosci. 1994;
6: 147–153.
Almqvist E.W., Bloch M., Brinkman R., Craufurd D., Hayden M.R.
A worldwide assessment of the frequency of suicide, suicide attempts, or psychiatric hospitalization after predictive testing for
Huntington disease. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1293–1304.
Duisterhof M., Trijsburg R.W., Niermeijer M.F., Roos R.A., Tibben A. Psychological studies in Huntington's disease: making
up the balance. J. Med. Genet. 2001; 38: 852–861.
Meiser B., Dunn S. Psychological impact of genetic testing for
Huntington's disease: an update of the literature. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2000; 69: 574–578.
Broadstock M., Michie S., Marteau T. Psychological consequences of predictive genetic testing: a systematic review. Eur. J. Hum.
Genet. 2000; 8: 731–738.
Tibben A. Predictive testing for Huntington's disease. Brain Res.
Bull. 2007; 72: 165–171.
Bombard Y., Veenstra G., Friedman J.M. i wsp., Canadian Respond-HD Collaborative Research Group. Perceptions of genetic discrimination among people at risk for Huntington's disease: a cross sectional survey. BMJ; 2009 Jun 9;338:b2175. doi:
10.1136.bmj.b2175.
Paulsen J.S., Langbehn D.R., Stout J.C. i wsp., predict-HD investigators and coordinators of the Huntington Study Group. Detection of Huntington's disease decades before diagnosis: the predictHD study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 874–880.
Julien C.L., Thompson J.C., Wild S. i wsp. Psychiatric disorders
in preclinical Huntington's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psych.
2007; 78: 939–943.
Marder K., Zhao H., Myers R.H. i wsp. Rate of functional decline
in Huntington's disease. Huntington Study Group. Neurology
2000; 54: 452–458.
Berrios G.E., Wagle A.C., Marková I.S., Wagle S.A., Rosser A., Hodges J.R. Psychiatric symptoms in neurologically asymptomatic Huntington's disease gene carriers: a comparison with gene negative
at risk subjects. Acta Psychiatr. Scand. 2002; 105: 224–230.
Kirkwood S.C., Siemers E., Viken R. i wsp. Longitudinal personality
changes among presymptomatic Huntington disease gene carriers.
Neuropsych. Neuropsychol. Behav. Neurol. 2002; 15: 192–197.
Shiwach R.S., Norbury C.G. A controlled psychiatric study of
individuals at risk for Huntington's disease. Br. J. Psych. 1994;
165: 500–505.
Soliveri P., Monza D., Piacentini S. i wsp. Cognitive and psychiatric characterization of patients with Huntington's disease and
their at-risk relatives. Neurol. Sci. 2002; 23 (supl. 2): S105–S106.
Duff K., Paulsen J.S., Beglinger L.J., Langbehn D.R., Stout J.C.;
predict-HD investigators of the Huntington Study Group. Psychiatric symptoms in Huntington's disease before diagnosis: the
predict-HD study. Biol. Psych. 2007; 62: 1341–1346.
24. Snowden J.S., Craufurd D., Thompson J., Neary D. Psychomotor, executive, and memory function in preclinical Huntington's
disease. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2002; 24: 133–145.
25. Ringman J.M. The Huntington disease of Woody Guthrie: another man done gone. Cogn. Behav. Neurol. 2007; 20: 238243.
26. Folstein S., Abbott M.H., Chase G.A., Jensen B.A., Folstein M.F.
The association of affective disorder with Huntington's disease in
a case series and in families. Psychol. Med. 1983; 13: 537–542.
27. Paulsen J.S., Hoth K.F., Nehl C., Stierman L. Critical periods of suicide risk in Huntington's disease. Am. J. Psych. 2005; 162: 725–731.
28. Snowden J.S., Craufurd D., Griffiths H.L., Neary D. Awareness
of involuntary movements in Huntington disease. Arch. Neurol.
1998; 55: 801–805.
29. Pflanz S., Besson J.A., Ebmeier K.P., Simpson S. The clinical manifestation of mental disorder in Huntington's disease: a retrospective case record study of disease progression. Acta Psychiatr.
Scand. 1991; 83: 53–60.
30. Craufurd D., Thompson J.C., Snowden J.S. Behavioral changes
in Huntington disease. Neuropsych. Neuropsychol. Behav. Neurol. 2001; 14: 219–226.
31. Nehl C., Ready R.E., Hamilton J., Paulsen J.S. Effects of depression on working memory in presymptomatic Huntington's disease. J. Neuropsych. Clin. Neurosci. 2001; 13: 342–346.
32. Amann B., Sterr A., Thoma H., Messer T., Kapfhammer H.P.,
Grunze H. Psychopathological changes preceding motor symptoms in Huntington's disease: a report on four cases. World
J. Biol. Psych. 2000: 1: 55–58.
33. Tsuang D., Almqvist E.W., Lipe H. i wsp. Familial aggregation of
psychotic symptoms in Huntington's disease. Am. J. Psych. 2000;
157: 1955–1959.
34. Teasell R.W., Shapiro A.P. Misdiagnosis of conversion disorders.
Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2002; 81: 236–240.
35. Arrojo Romero M., Silva A.F., Palha A.P. Hypochondriasis and
Huntington's disease. Actas Esp. Psiquiatr. 2006; 34: 65–66.
36. Beglinger L.J., Paulsen J.S., Watson D.B. i wsp. Obsessive and
compulsive symptoms in prediagnosed Huntington's disease.
J. Clin. Psych. 2008; 69: 1758–1765.
37. Marshall J., White K., Weaver M. i wsp. Specific psychiatric manifestations among preclinical Huntington disease mutation carriers. Arch. Neurol. 2007; 64: 116–121.
38. Gargiulo M., Lejeune S., Tanguy M.L. i wsp. Long-term outcome of presymptomatic testing in Huntington disease. Eur.
J. Hum. Genet. 2009; 17: 165–171.
39. Bonelli R.M., Wenning G.K. Pharmacological management of
Huntington's disease: an evidence-based review. Curr. Pharm.
Des. 2006; 12: 2701–2720.
40. Alpay M., Koroshetz W.J. Quetiapine in the treatment of behavioral disturbances in patients with Huntington's disease. Psychosomatics. 2006; 47: 70–72.
41. Saft C., Andrich J., Kraus P.H., Przuntek H. Amisulpride in Huntington's disease. Psychiatr. Prax. 2005; 32: 363–366.
Pytania
1. Które zdanie dotyczące choroby Huntingtona jest
prawdziwe:
A. w chorobie Huntingtona zawsze występuje
triada objawów: zaburzenia motoryczne, demencja i zaburzenia psychiatryczne
B. wzorzec objawów otępiennych jest najbliższy
chorobie Alzheimera, co bywa źródłem pomyłek we wstępnych okresach diagnozowania obu schorzeń
C. jest w pełni „wzorcowym”schorzeniem genetycznym, dziedziczonym autosomalnie dominująco,
wobec czego nie ma znaczenia, czy gen schorzenia został odziedziczony po matce, czy po ojcu
www.psychiatria.med.pl
91
Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2
D. osoby z pewnym nosicielstwem genu choroby Huntingtona cechuje występowanie łańcucha tripletów CAG powyżej 39 powtórzeń
2. Na początku XX wieku istniało pojęcie „choreopatii”, obejmujące objawy psychiatryczne
najsilniej (poza otępieniem) związane z chorobą Huntingtona. Do tych objawów nie zalicza się:
A. zaburzeń nastroju
B. drażliwości
C. urojeń
D. apatii
3. Zaburzenia depresyjne i ich objawy w okresie
przedklinicznym choroby Huntingtona charakteryzują się następującą cechą:
A. próba samobójcza może być zwiastunem początku pełnoobjawowego zespołu klinicznego choroby Huntingtona
B. według wszystkich danych klinicznych nie nasila się ich rozpowszechnienie przed początkiem klinicznym schorzenia
C. ryzyko samobójstwa utrzymuje się na stałym
poziomie przez cały, około 20-letni okres
przedkliniczny
D. ich obecność nie wpływa na funkcje poznawcze w chorobie Huntingtona
4. Które zdanie jest prawdziwe:
A. negatywny wynik testu na obciążenie chorobą
Huntingtona zazwyczaj powoduje ustąpienie
zaburzeń emocjonalnych występujących przed
jego wykonaniem
B. pacjenci obciążeni genetycznie chętnie wykonują badania na obecność choroby Huntingtona, preferując metody o 100-procentowej
czułości
C. dyskretne zaburzenia motoryczne i poznawcze są obecne już na wiele lat przed klinicznym początkiem choroby Huntingtona (nawet
do około 20), a ich nasilenie zwiększa się na
około 5 lat przed wystąpieniem pełnoobjawowej postaci schorzenia
D. zazwyczaj bezpośrednio przed początkiem klinicznym schorzenia występuje wzrost drażliwości
5. Które zdanie jest fałszywe:
A. osoby z chorobą Huntingtona, zarówno w fazie przedklinicznej, jak i w czasie choroby często mają objawy obsesyjno-kompulsyjne, jakkolwiek rzadko spełniają one kryteria pełnego zespołu klinicznego
B. współwystępowanie depresji w chorobie Huntingtona w niektórych rodzinach może mieć
charakter genetyczny
C. pierwsze objawy motoryczne choroby Huntingtona (ruchy mimowolne) są od razu traktowane przez pacjenta jako zjawisko „obce”
D. pacjenci będący nosicielami genu choroby
Huntingtona jeszcze w okresie przedklinicznym mogą mieć trudności z utrzymaniem stałego rytmu, na przykład pukaniem ołówkiem
w stałym tempie
Dr n. med. Hubert Wichowicz
Dr n. med. Hubert Wichowicz, 48 lat. Żonaty, jeden syn. Całe życie zawodowe związany z Kliniką Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, gdzie obecnie pracuje na stanowisku adiunkta; od 7 lat jest konsultantem Kliniki Neurologii Dorosłych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
Główne zainteresowania naukowe to: psychiatria konsultacyjna i związane z nią takie zagadnienia, jak: nieistniejące zaburzenia somatyczne jako tematyka produkcji psychopatologicznej, zaburzenia psychiczne w przebiegu chorób neurologicznych oraz innych schorzeń somatycznych, badania hormonalne w epizodach depresji,
epidemiologia zaburzeń psychicznych. Jest autorem ponad 80 prac i doniesień naukowych.
92
www.psychiatria.med.pl
Download
Random flashcards
ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

66+6+6+

2 Cards basiek49

Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

Prace Magisterskie

2 Cards Pisanie PRAC

Create flashcards