Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie
advertisement
Psychiatria w Praktyce Klinicznej Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 PRACA P O G L Ą D O W A tom 2, nr 2, 84–92 © Copyright 2009 Via Medica ISSN 1899–5071 Hubert Wichowicz Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Katedry Chorób Psychicznych Uniwersytetu Medycznego w Gdańsku Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym Streszczenie Choroba Huntingtona jest schorzeniem dziedzicznym o autosomalnym dominującym typie dziedziczenia. Do jej objawów należą: ruchy pląsawicze, otępienie i zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak: zaburzenia depresyjne i zmiany osobowości (drażliwość, złość, okresowe zaburzenia eksplozywne, zachowania antyspołeczne, odhamowanie, apatia), zaburzenia seksualne. Istnieje możliwość wykrycia choroby za pomocą badań genetycznych, jednak z powodu lęku przed rezultatem rezygnuje z nich większość osób potencjalnie obciążonych ryzykiem zachorowania. Współczesne badania wskazują, że w chorobie Huntingtona występuje wiele nieprawidłowości neurologicznych i psychiatrycznych, których obecność można stwierdzić już nawet na około 20 lat przed wystąpieniem pierwszych potwierdzonych klinicznie objawów schorzenia. Najważniejsze z nich to subkliniczne manifestacje zaburzeń motorycznych i otępienia, zaburzenia nastroju i drażliwość, nieprawidłowości dotyczące osobowości. Rozpoznanie tych objawów jest istotne między innymi ze względu na ich potencjalnie niekorzystny wpływ na codzienne funkcjonowanie i jakość życia. Ponadto niektóre z nich, na przykład depresja, należą do nielicznych zaburzeń związanych z chorobą Huntingtona, w przypadku których istnieje szansa na skuteczne leczenie. Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009; 2, 2: 84–92 słowa kluczowe: choroba Huntingtona, objawy psychiatryczne, okres przedchorobowy Wstęp Choroba Huntingtona, zwana także pląsawicą Huntingtona, jest schorzeniem dziedzicznym o autosomalnym dominującym typie dziedziczenia. Gen, którego mutacja wywołuje chorobę Huntingtona, znajduje się na końcu krótkiego ramienia chromosomu 4 (4p16.3). Do objawów choroby Huntingtona należą: ruchy pląsawicze, otępienie i zaburzenia neuropsychiatryczne. Penetracja genu w zakresie dwóch pierwszych objawów jest pełna, w odniesieniu do zaburzeń psychicznych — już nie. Zmiany anatomicz- Adres do korespondencji: dr n. med. Hubert Wichowicz Klinika Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Katedra Chorób Psychicznych GUMed ul. Dębinki 7, 80–952 Gdańsk tel.: (058) 349 26 50 e-mail: [email protected] 84 www.psychiatria.med.pl ne dotyczą przede wszystkim jądra ogoniastego, skorupy i kory mózgowej, pod względem biochemicznym wiążą się ze zmniejszeniem ilości kwasu gammaaminomasłowego i dekarboksylazy kwasu glutaminowego oraz z produkcją patologicznego białka zwanego huntingtyną. Na poziomie molekularnym przyczyną choroby Huntingtona jest występowanie łańcucha tripletów CAG (kodujących alaninę) o nadmiernej długości. U człowieka nieobciążonego tym schorzeniem liczba powtórzeń wynosi 11–34, w przypadku stwierdzenia choroby — 39–86, natomiast wartość pośrednia to 34–38. W czasie produkcji gamet dochodzi do niewielkich zmian w długości łańcucha CAG, zazwyczaj ulega on wydłużeniu. Ryzyko wystąpienia schorzenia oraz jego wcześniejszych objawów jest nieco wyższe w przypadku odziedziczenia genu choroby Huntingtona od ojca, gdyż w procesie produkcji plemników skłonność do wydłużania łańcucha CAG jest wyższa niż przy produkcji komórek jajowych, gdzie liczba tripletów nie wzrasta Hubert Wichowicz, Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym Tabela 1. Rozpowszechnienie zaburzeń psychicznych w chorobie Huntingtona [3] Rodzaj zaburzenia Ogólnie Nastrój depresyjny Zaburzenia lękowe Drażliwość Apatia Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne Objawy psychotyczne Rozpowszechnienie 33–76% 33–69% 34–61% 38–73% 34–76% 10–52%* 3–10% *Rozpowszechnienie zaburzeń obsesyjnych jest dwa razy większe niż kompulsyjnych powyżej 3 powtórzeń. Na obecnym etapie wiedzy medycznej jest możliwe oznaczanie długości łańcucha tripletów i przez to nie tylko rozpoznanie nosicielstwa genu choroby Huntingtona, ale i oszacowanie przybliżonego czasu wystąpienia pierwszych objawów schorzenia [1, 2]. Zaburzenia psychiczne w pełnoobjawowej chorobie Huntingtona Rozpoczynając omawianie zaburzeń psychicznych w chorobie Huntingtona, należy zwrócić uwagę na podobieństwo objawów neurologicznych tego schorzenia do zaburzeń psychicznych. Ma to miejsce zwłaszcza w początkowych okresach choroby. Pacjenci włączają ruchy pląsawicze jako składową ruchów dowolnych. Ruchy mimowolne zarówno górnej, jak i dolnej części twarzy powodują marszczenie czoła oraz ruchy ust i języka, ruchy pląsawicze tułowia i proksymalnych części kończyn mogą powodować chwiejny krok z wysoko uniesionymi stopami (tzw. chód pawia). Wszystko to składa się na obraz niecodziennych manieryzmów [1]. Pod koniec XIX i na początku XX wieku choroba Huntingtona często mylona była ze schizofrenią czy — jak to wówczas określano — z dementia praecox [3]. Obecność zaburzeń psychotycznych w obrazie klinicznym choroby Huntingtona nie została potwierdzona we współczesnych badaniach i współwystępowanie tych zaburzeń szacowane jest na niecałe 10% (tab. 1). Najczęstszym zaburzeniem psychicznym występującym w chorobie Huntingtona jest otępienie o charakterze podkorowym. Już we wczesnych fazach schorzenia dochodzi do zaburzeń pamięci. Dotyczą one najczęściej przypominania, przy względnie do- brze zachowanej zdolności przechowywania informacji, zaburzone są także funkcje wykonawcze. W porównaniu z najczęstszą przyczyną zaburzeń pamięci — chorobą Alzheimera — wzorzec zaburzeń jest inny. W chorobie Huntingtona większe zaburzenia dotyczą pamięci przestrzennej, pacjenci cierpiący na to schorzenie gorzej wypadają w testach wymagających pamięciowego liczenia, wykorzystania pamięci proceduralnej, testach celowanych na uszkodzenie płatów czołowych, na przykład Tower of London, chociaż nie do końca wiadomo, czy zawsze wynika to z rzeczywistego uszkodzenia tych płatów. Natomiast takie funkcje, jak rozpoznawanie słów, pamięć epizodyczna, niektóre aspekty pamięci semantycznej, nie ulegają w początkowych okresach choroby Huntingtona większym zaburzeniom, amnezja wsteczna jest rzadka, chociaż w teście fluencji literowej pacjenci wypadają gorzej niż osoby cierpiące na chorobę Alzheimera. Uważa się, że zaburzenia słowne we wczesnych etapach choroby Alzheimera wynikają z pierwotnych deficytów funkcji semantycznych, a w chorobie Huntingtona są spowodowane dysregulacją analizy percepcji. W chorobie Huntingtona odchylenia sprawności psychomotorycznej oraz uwagi są związane ze stopniem nasilenia choroby, a ten — z liczbą powtórzeń tripletów CAG [1, 4–6]. W przeciwieństwie do otępienia i zaburzeń motorycznych, obecność i stopień nasilenia innych zaburzeń psychicznych nie są związane z liczbą powtórzeń tripletu CAG, oraz — jak już wspomniano — nie zawsze zaburzenia te występują. Do najczęstszych dysfunkcji psychicznych w chorobie Huntingtona należą zaburzenia depresyjne i zmiany zachowania. Rozpowszechnienie epizodów depresji bądź dystymii szacuje się średnio na około 40%; uważa się, że współwystępowanie depresji może mieć charakter rodzinny (ponadto w niektórych rodzinach opisano współwystępowanie schizofrenii i zaburzeń schizotypowych bądź zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych). Zaburzenia zachowania obejmują drażliwość, złość, okresowe zaburzenia eksplozywne, zachowania antyspołeczne, odhamowanie, apatię. Sporadycznie zdarzają się zaburzenia podobne do schizofrenii [3, 7]. Z zaburzeń psychotycznych w późnych fazach schorzenia mogą pojawić się objawy majaczenia, najczęściej na skutek zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, złego odżywiania, zaburzeń metabolicznych i powikłań leczenia [8]. Dość niejasne jest zagadnienie epizodów maniakalnych w chorobie Huntingtona. Na podstawie 7 prac Mendez ocenił rozpowszechnienie na 4,8%, zwrócił jednak uwagę na rozmaite definicje pojęcia www.psychiatria.med.pl 85 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 „mania” [8]. U 20% pacjentów występują zaburzenia popędu płciowego (najpierw wzmożenie, w późniejszych fazach obniżenie), połączone z opóźnionym orgazmem i parafilią [7, 9]. Rozpowszechnienie zaburzeń psychicznych w chorobie Huntingtona przedstawia tabela 1, oparta na około 60 pracach z baz Embase i PubMed. Tabela 1 wymaga kilku komentarzy. Zestawia ona objawy z zespołami, a niektóre określenia, na przykład „nastrój depresyjny”, są nieprecyzyjne. Wynika to z faktu, że część badań zajmujących się oszacowaniem nastroju posługiwała się przykładowo skalą United Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS), mało precyzyjną w odniesieniu do depresji, natomiast część ścisłym badaniem ustrukturyzowanym, na przykład Structural Interview for DSM-IV (SCID), stąd rozbieżności w wynikach. Niektóre pojęcia użyte w badaniach psychiatrycznych (czasami wykonanych przez neurologów, a nie psychiatrów) są mało precyzyjne, stąd trudności w przeprowadzeniu metaanalizy. Pojęcie drażliwości czy zaburzeń zachowania bywa rozmaicie interpretowane: jako objaw, zaburzenie osobowości, problem psychiatryczny, względnie jako swoista choroba. Jedynie zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne są stale interpretowane tak samo. W tym przypadku zawsze mają charakter rysów osobowości, a nie klinicznych zespołów spełniających kryteria na przykład klasyfikacji zaburzeń psychicznych Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), które w chorobie Huntingtona są spotykane sporadycznie. W odniesieniu do zaburzeń nastroju, drażliwości, niestabilności emocjonalnej i apatii na początku XX wieku istniało pojęcie „choreopatii” jako objawów psychiatrycznych najsilniej (poza otępieniem) związanych z chorobą Huntingtona [3]. Badania genetyczne Od czasu wprowadzenia badań genetycznych przywiązuje się mniej uwagi do subklinicznych zaburzeń występujących przed rozpoznaniem choroby Huntingtona, w tym do objawów psychiatrycznych. Nie jest to słuszna postawa. Samo przeprowadzenie testu jest dużym wstrząsem psychicznym dla osoby obciążonej ryzykiem wystąpienia choroby i większość potencjalnie zagrożonych osób po prostu z niego rezygnuje. W 1999 roku przeprowadzono międzynarodowe badanie opisujące ryzyko „katastroficznych wydarzeń” (catastrophic events) po wykonaniu testu. Na 4527 chorych dotyczyły one 44 osób (0,97%): 5 (same kobiety, wszystkie już z pierwszymi objawami choroby) popełniło samobójstwo, 21 dokonało nieudanej próby samobójczej, a 18 było hospitalizowanych z przyczyn 86 www.psychiatria.med.pl psychiatrycznych. Siedem z tych 44 osób dowiedziało się, że nie stwierdzono u nich objawów choroby. Zatem negatywny wynik nie chroni przed zaburzeniami psychicznymi czy próbą samobójczą jako reakcjami na przeprowadzenie testu (względnie ustalenia ryzyka na podstawie badań pokrewieństwa). Czynnikiem najsilniej związanym z tymi zaburzeniami okazały się wcześniejsze występowanie dysfunkcji psychicznych (miało to miejsce u 15 osób, z wyjątkiem 1 osoby były to zaburzenia depresyjne) i brak pracy [10]. Badania psychologiczne wskazują, że obie grupy — zarówno nosiciele genu choroby Huntingtona, jak i osoby, u których nie zdiagnozowano tego schorzenia — odczuwają po badaniu silny stres (niestety, nie jest sprecyzowane, czy chodzi o reakcję psychologiczną czy np. o pełnoobjawowy epizod depresji). Reakcja ta u osób ze zdiagnozowaną chorobą Huntingtona występuje w pierwszych tygodniach po badaniu, a u „nienosicieli” po około pół roku po zakończeniu badania, dopiero po roku wracając do poziomu niższego niż u nosicieli [11, 12]. Zaburzenia emocjonalne są silniejsze u osób poddanych testowi w porównaniu z pacjentami, których szanse na zachorowanie oceniono na podstawie pokrewieństwa genetycznego [12]. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że osoby potencjalnie obciążone chorobą najbardziej boją się metod o 100-procentowej czułości. Sugeruje się, że osoby poddające się testowi powinny wcześniej przejść badania psychologiczne, a po jego zakończeniu pozostać pod opieką psychologa, niezależnie od jego wyniku [13]. Z powodu lęku przed wynikiem większość osób potencjalnie obciążonych chorobą Huntingtona rezygnuje z badania długości łańcucha tripletów CAG i jedynie mniej niż 1/4 osób obciążonych tym schorzeniem wykonuje testy genetyczne [14]. Dane dotyczące odsetka przeprowadzonych badań w wybranych krajach przedstawia tabela 2. Dane z bieżącego roku, uzyskane z Kanady i Stanów Zjednoczonych, wskazują, że obecnie w tych krajach wskaźnik wykonywania badań genetycznych stopniowo wzrasta. Częściowo może to wynikać z pozamedycznych przesłanek, jakimi są badania dla firm ubezpieczeniowych. Obecnie odsetek testów sięga w tych krajach około 40% potencjalnie obciążonych osób, w tym aż około 30% badań wykonuje się na potrzeby towarzystw ubezpieczeniowych [15]. Badania dotyczące zaburzeń w okresie przedklinicznym Wiele danych wskazuje, że w chorobie Huntingtona jeszcze w okresie przedklinicznym występują liczne, Hubert Wichowicz, Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym Tabela 2. Odsetek osób obciążonych chorobą Huntingtona wykonujących testy genetyczne w wybranych krajach [14] Kraj Niemcy, Austria, Szwajcaria Australia Francja Hiszpania Wielka Brytania Kanada Holandia Liczba osób wykonujących badanie < 3–4% 5% 5% 13% 18% 18% 24% subtelne nieprawidłowości neurologiczne i psychiatryczne, których obecność można stwierdzić znacznie wcześniej przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby [16]. Sugeruje się, że objawy psychiatryczne mogą wynikać z wczesnej ekspresji genu choroby Huntingtona [17]. Rozpoznanie wczesnych objawów psychiatrycznych w chorobie Huntingtona jest istotne również ze względu na ich potencjalnie niekorzystny wpływ na codzienne funkcjonowanie i jakość życia, co szczególnie ulega pogorszeniu w przypadku współwystępowania zaburzeń nastroju [18]. Wyniki, niestety, bywają czasami rozbieżne. Na przykład część prac raportuje o wyższym odsetku drażliwości czy wrogości [19, 20], część — przeciwnie [21, 22]. Zdaniem Duff i wsp. rozbieżność rezultatów może wynikać z następujących przesłanek: — większość prac badających okres przedkliniczny choroby Huntingtona bazowała na danych uzyskanych od niewielkiej liczby chorych, zazwyczaj poniżej 20. Dopiero w obecnym stuleciu ukazało się wiele prac opartych na badaniach, w których brała udział większa liczba pacjentów; — zazwyczaj używano narzędzi badawczych o niskiej czułości; — posługiwano się „kategorycznym” podejściem do objawów, zgodnie z zasadą dychotomii: objaw istnieje lub nie; sugeruje się, że ilościowy pomiar objawów, z dużą czułością zastosowanych metod diagnostyki, jest w odniesieniu do nich bardziej miarodajny, co potwierdziły między innymi badania omówione w następnym rozdziale [23]. Ponadto wspomniane niejasności w definicji obja- wów i rozbieżności w kryteriach rozpoznawczych z pewnością nie ułatwiają wczesnej diagnostyki psychiatrycznej. Zaburzenia poznawcze i motoryczne Omówienie zaburzeń psychicznych w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona należy zacząć od zaburzeń poznawczych, dołączając do tego objawy motoryczne — symptomów choroby obecnych w rozwiniętej chorobie Huntingtona. Wiele danych wskazuje, że oznaki pełnoobjawowej choroby Huntingtona w postaci poronnej są obecne jeszcze na wiele lat przed „prawdziwym" początkiem schorzenia. Co najmniej 3 prace stwierdzają wystepowanie poronnych zaburzeń motorycznych, ponad 20 donosi o dyskretnej niesprawności procesów poznawczych (stan na 2008 rok [16]). Przeprowadzone przez Paulsena i wsp. badania wśród 438 osób, będących nosicielami genu choroby Huntingtona, jeszcze bez objawów klinicznych, podają, że zaburzenia motoryczne i poznawcze są obecne już na około 2. dekady przed „właściwym” początkiem choroby. Już wtedy występuje wiele odchyleń. Są to: zaburzenia sprawności motorycznej mierzonej Unified HD Rating Scale, zaburzenia prędkości czynności motorycznych mierzonych przez naciśnięcie przycisku w 2 próbach: w odpowiedzi na bodziec i w próbie utrzymania stałego rytmu przez badanego, obniżenie sprawności w zakresie funkcji poznawczych, pamięci słownej i identyfikacji zapachów. Objawy te, zaczynając się na 1–2 dekady przed początkiem choroby, na około 5 lat przed nim znacznie się nasilają. Paulsen i wsp. zwracają uwagę na jednoczesne występowanie wszystkich wymienionych objawów, które dodatkowo są związane z malejącą objętością prążkowia, zbadaną za pomocą rezonansu magnetycznego. Najwcześniej pojawiające się deficyty mają zatem charakter całościowy. Sugeruje to, że mamy do czynienia już z ekspresją genu, jakkolwiek jeszcze niepełną, a nie reakcją psychologiczną na zagrożenie chorobą lub reakcją na izolowane zaburzenie, na przykład na niesprawność motoryczną. Podobny obraz przebiegu powyższych zaburzeń w najwcześniejszych fazach choroby Huntingtona na tej samej grupie chorych już w 2002 roku stwierdzili Snowden i wsp. Pewną rozbieżność w stosunku do wcześniej opisywanych rezultatów stanowiła stwierdzona w tym badaniu nierównomierność narastania objawów. Na krótko przed i w okresie pojawienia się pierwszych objawów zaburzenia pamięci były silniej wyrażone niż niepostrzeżenie zaczynające się i wzrastające objawy motoryczne [24]. www.psychiatria.med.pl 87 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 Ciekawostkę w zakresie sprawności intelektualnej w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona stanowi życiorys amerykańskiego pieśniarza folkowego Woody Guthriego. Ten zmarły w 1967 roku, w wieku 55 lat na chorobę Huntingtona artysta, na 5 lat przed jej początkiem rozpoczął okres swojej największej aktywności twórczej. Sugeruje się nawet, że podkliniczne zaburzenia były paradoksalnie niejako „motorem napędowym" jego twórczości. Ponadto prawdopodobnie cechowała go duża aktywność seksualna — miał 3 żony i łącznie 9 dzieci [25]. Zaburzenia afektywne i zaburzenia osobowości Zespoły depresyjne są uznawane za najbardziej rozpowszechnione zaburzenia psychiczne występujące w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona. Już w 1983 roku Folstein i wsp. sugerowali, że epizody depresji mogą nawet o 20 lat poprzedzać pierwsze objawy choroby Huntingtona i ich współwystępowanie z nią może mieć charakter genetyczny [26]. W dobrze udokumentowanym badaniu 204 chorych, dokonanym przez Julien i wsp., zaburzenia depresyjne, obok izolowanego objawu, jakim jest drażliwość, są jedynymi zmianami psychiatrycznymi potwierdzonymi klinicznie. W tym badaniu odsetek depresji jest znacząco wyższy na 6–10 lat przed początkiem schorzenia, ich rozpowszechnienie rośnie w miarę zbliżania się do początku fazy klinicznej choroby, aby na rok przed początkiem osiągnąć najwyższy poziom [17]. Z tym rezultatem wiążą się doniesienia o wzroście ryzyka samobójstw bezpośrednio przed pojawieniem się schorzenia [27], chociaż pojedyncze badania negują wzrost rozpowszechnienia depresji przed rozwojem choroby Huntingtona [23]. Proponuje się dwa potencjalne wyjaśnienia faktu, że ryzyko wystąpienia depresji rośnie wraz ze zbliżaniem się początku choroby Huntingtona. Jedna z interpretacji sugeruje, że zaburzenia nastroju są reakcją emocjonalną na świadomość pojawiających się niesprawności motorycznych. Jak podano w poprzednim rozdziale niniejszej pracy, podkliniczne niesprawności poznawcze i motoryczne są obecne na wiele lat przed początkiem choroby i ich stopień bezpośrednio przed klinicznym początkiem choroby narasta [16]. Wyjaśnienie to wydaje się jednak nieco wątpliwe — w początkowych fazach schorzenia pacjenci z reguły są nieświadomi istnienia ruchów pląsawiczych i brak tej wiedzy wynika wprost z patofizjologicznych uwarunkowań choroby Huntingtona, a nie z psychologicznych mechanizmów zaprzeczania [28]. Zatem bardziej prawdopodobne wydaje się powiązanie wzrostu od- 88 www.psychiatria.med.pl setka depresji w okresie bezpośrednio przed chorobą z samą ekspresją genu choroby Huntingtona niż z mechanizmami psychologicznymi. Nieco inaczej wygląda sprawa epizodów maniakalnych w tym okresie. Podwyższony nastrój, będący pierwszoplanowym objawem zespołu maniakalnego, jak do tej pory nigdy nie był opisywany w badaniach dotyczących choroby Huntingtona w okresach przedchorobowych. Inaczej wygląda kwestia innej potencjalnej składowej zespołu maniakalnego — drażliwości. Niektóre badania dość wyraźnie podkreślają jej obecność u osób z już rozpoznaną chorobą Huntingtona [29]. Craufurt i wsp. sugerują występowanie pod względem zaburzeń nastroju 3 postaci klinicznych schorzenia: apatii, depresji i właśnie drażliwości [30]. Cytowane w poprzednich akapitach badanie Julien i wsp. zwraca uwagę na dwa fakty: wzrost drażliwości u nosicieli genu choroby Huntingtona występuje już na 10 lat przed początkiem choroby, od tego czasu osiąga plateau, bez znacznego wzrostu bezpośrednio przed początkiem fazy klinicznej schorzenia. Może to sugerować, że drażliwość jest jedną z pierwszych ekspresji genu choroby Huntingtona, wcześniejszą nawet od zaburzeń depresyjnych. Z drugiej strony okazało się, że w porównaniu z osobami, które potencjalnie mogłyby być nosicielami, a nimi się nie były, różnica w zakresie drażliwości nie jest znacząca statystycznie (p = 0,06). Zatem drażliwość może wynikać jedynie ze świadomości potencjalnego obciążenia [17]. Jednak rozumiana w ten sposób drażliwość nie jest częścią obrazu epizodu maniakalnego, lecz sugeruje występowanie zaburzeń osobowości. Nehl i wsp. [31] porównywali funkcjonowanie pamięci u pacjentów w okresie presymptomatycznym choroby Huntingtona z depresją i bez zaburzeń nastroju. Stwierdzono, że pacjenci z depresją wykazują gorszą sprawność pamięci operacyjnych, natomiast pamięć wzrokowa pozostaje w obu grupach na zbliżonym poziomie. Sugeruje to, że leczenie objawów depresyjnych w okresie przedklinicznym może poprawić sprawność intelektualną chorych [31]. Zaburzenia psychotyczne, nerwicowe oraz cechy osobowościowe Informacje o obecności zaburzeń psychotycznych w przedklinicznym okresie choroby Huntingtona to tylko nieliczne doniesienia kazuistyczne [32]. Tsuang i wsp., którzy opisali rodzinne predyspozycje do wspólnego występowania choroby Huntingtona i zaburzeń psychotycznych, stwierdzili, że w ich materiale za- Hubert Wichowicz, Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym burzenia psychotyczne pojawiły się po wystąpieniu pełnoobjawowej choroby [33]. Nieliczne artykuły mówią o obecności pełnoobjawowych zespołów chorobowych z grupy zaburzeń nerwicowych (F40–49 według ICD-10) u osób będących nosicielami genu choroby Huntingtona. Według danych dostępnych autorowi niniejszej pracy, do tej pory jedynie raz opisano przypadek osoby, u której zdiagnozowano zaburzenie konwersyjne, a która w rzeczywistości cierpiała na chorobę Huntingtona [34]. W literaturze portugalskiej opisano przypadek zaburzeń hipochondrycznych, które wystąpiły na 14 lat przed pojawieniem się choroby Huntingtona [35]. Podkreśla się też występowanie cech obsesyjno-kompulsyjnych u bezobjawowych nosicieli genu choroby Huntingtona [36], jednak nie przekłada się to na współwystępowanie pełnoobjawowych zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych [17]. Sytuacja związana z natręctwami przypomina zatem dane dotyczące pełnoobjawowej choroby Huntingtona, gdzie obecne są tylko cechy osobowości anankastycznej. Przykład zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych ujawnia pewną cechę wspólną dla wielu badań dotyczących zaburzeń psychicznych w przedklinicznych fazach choroby Huntingtona. O ile pełnoobjawowe zespoły kliniczne często są nieobecne, to w badaniach ujawniają się podkliniczne objawy psychopatologiczne, na dodatek pochodzące często z różnych kręgów chorobowych i nie zawsze dające jednorodne wyniki. Duff i wsp. użyli skali samooceny Symptom Checklist-90-Revised (SCL-90-R) w badaniu, w którym udział wzięło 589 nosicieli genu choroby Huntingtona, porównując ich z osobami obciążonymi w wywiadzie, którzy nie okazali się nosicielami. Wieksze rozpowszechnienie zaburzeń psychiatrycznych stwierdzono w zakresie: zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, depresji, lęku, w tym o charakterze fobii, nadwrażliwości w kontaktach interpersonalnych, wrogości, a nawet zaburzeń określonych jako „psychotycyzm". Wyższych wyników nie uzyskano jedynie w skalach treści paranoidalnych i somatyzacji. Z kolei przy porównaniu nosicieli genu choroby Huntigtona z odpowiednio dobranymi osobami zdrowymi nosiciele wykazywali wyższe wyniki w zakresie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, lęku, fobii i zaburzeń somatyzacyjnych [23]. W tym samym roku ukazała się praca Marshalla i wsp., używająca tej samej skali samooceny. Co prawda była ona oparta na mniejszej liczbie przypadków — 171 osób nieobciążonych chorobą Huntingtona i 83 ze zdiagnozowanym schorzeniem. U osób obciążonych dokonano podziału na pacjentów bez objawów choroby Huntingtona, z minimalnymi objawami i z jej pełnoobjawową postacią. Przy porównaniu nosicieli bez objawów klinicznych z „nienosicielami” osoby obciążone osiągnęły wyższe wyniki w skalach: lęku, treści paranoidalnych i tendencji psychotycznych. Wraz z rozwojem choroby u pacjentów występują odchylenia w zakresie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych i nadwrażliwości w kontaktach interpersonalnych [37]. Wartość obu doniesień obniża użycie skal opartych na samoocenie. Chociaż oba wyniki nie są w pełni spójne, świadczą jednak o występowaniu wielu subtelnych odchyleń w stanie psychicznym w przedklinicznym okresie choroby Huntingtona. Etiologia zaburzeń psychicznych w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona W badaniu dotyczącym zaburzeń psychicznych w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona ścierają się dwa poglądy. Niektórzy badacze sugerują, że zaburzenia te są związane z samym nosicielstwem zmutowanego genu. Cytowane powyżej prace, na przykład badanie Paulsena i wsp. [16] dotyczące zaburzeń poznawczych i motorycznych czy Julien i wsp. o rezultatach dotyczących zaburzeń nastroju [17], wspierałyby taki pogląd. Z drugiej strony możliwe jest, że czynnikiem wywołującym zaburzenia psychiczne jest sama świadomość zagrożenia poważną chorobą. Badanie Duffa i wsp. podaje, że występowanie objawów depresyjnych czy nerwicowych nie zwiększa się w okresie bezpośrednio przed rozwojem choroby [23]. Jego wyniki zaprzeczają pracy Julien i wsp. [17] czy pracom mówiącym o przedchorobowym wzroście liczby samobójstw [27]. Duff i wsp. sugerują, że zaburzenia o charakterze neurotycznego rysu osobowości czy zaburzeń depresyjnych bardziej mogą wynikać ze stałego odczucia napięcia niż z samej ekspresji genu choroby Huntingtona [23]. W badaniu Gargiulo i wsp. obejmującym 119 nosicieli nieobciążonych genem choroby Huntingtona stwierdzono, że osoby z genem choroby Huntingtona nie mają wyższego poziomu lęku i choć odsetek depresji wśród nosicieli był wysoki (58%), to również 27% osób niebędących nosicielami nie radziło sobie emocjonalnie z uzyskanym negatywnym rezultatem testu, a u 24% z nich wystapił zespół depresyjny [38]. Także cytowane badanie Juliena i wsp., mimo że informuje o wyższym odsetku zaburzeń afektywnych bezpośrednio przed klinicznym wystąpieniem choroby Huntingtona, mówi o relatywnie wysokim odsetku zaburzeń afektywnych i lękowych u „nienosicieli” [17]. www.psychiatria.med.pl 89 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 Leczenie Dane dotyczące leczenia zaburzeń przedklinicznej fazy choroby Huntingtona można jedynie przenieść per analogiam z zasad dotyczących leczenia pełnoobjawowej choroby Huntingtona, a tych jak do tej pory jest niewiele. Dane oparte na 218 publikacjach (z lat 1969–2005) jako możliwie użyteczne (possibly useful) wskazują na następujące leki: — ruchy mimowolne — haloperidol, flufenazyna, być może olanzapina; — sztywność mięśniowa — lewodopa i pramipeksol; — zaburzenia depresyjne — amitryptylina i mirtazapina; — zaburzenia psychotyczne — risperidon; — zaburzenia zachowania — olanzapina, haloperidol, buspiron [39]. Pozostałe leki można określić co najwyżej jako znajdujące się w fazie badań, chociaż niektóre wyniki bywają zachęcające. Opisujący 5 przypadków artykuł Alpaya i Koreshetza donosi o skuteczności kwetiapiny w zaburzeniach zachowania, przy dobrej tolerancji leku [40]. Podawana przez niemieckich autorów skuteczność amisulprydu u 4 chorych z psychozą w chorobie Huntingtona była duża, niestety, w połowie przypadków lek trzeba było odstawić ze względu na powikłania motoryczne [41]. Jak widać, nie ma dużego asortymentu leków o dowiedzionej w badaniach skuteczności. Jednak leczenie zaburzeń zachowania czy objawów epizodu depresji jest w gruncie rzeczy jedyną interwencją farmakologiczną możliwą do zaoferowania chorym w fazie przedklinicznej. Podsumowanie Niestety, należy stwierdzić, że ciągle niewiele jeszcze wiadomo o objawach fazy przedklinicznej choroby Huntingtona. Odium jej towarzyszące sprawia, że pacjenci i osoby potencjalnie obciążone do czasu ewentualnego wystąpienia choroby po prostu obawiają się badań. Sprawia to, że liczebność badanych grup jest niska, jakkolwiek opublikowane w ostatnich latach badania dotyczą już grup kilkuset chorych. Jak wynika z niniejszej pracy, ciągle pozostaje znacznie więcej pytań niż odpowiedzi. Do tej pory nie ustalono, czy pojawiające się w okresie przedklinicznym zaburzenia nastroju i osobowości, drażliwość (jeżeli w ogóle wszystkie to objawy występują) można powiązać z ekspresją genu choroby Huntingtona, czy też ze świadomością potencjalnego zagrożenia. 90 www.psychiatria.med.pl Badania cech osobowości osób z chorobą Huntingtona są jeszcze we wstępnych fazach. Dyskretnie wyrażone zaburzenia poznawcze czy motoryczne z pewnością wykazują mniejszą czułość niż badania genetyczne i nie mogą służyć jako czynnik predykcyjny schorzenia. Podobnie nie można wyciągać wniosku z występowania spadku nastroju lub drażliwości u potencjalnie zagrożonej osoby. Nawet przy założeniu, że doszłoby do odkrycia jakiegoś prostego testu psychologicznego, którego wynik potwierdziłby nosicielstwo genu choroby Huntingtona, to prawdopodobnie lęk przed tym badaniem byłby u pacjentów również tak silny jak w odniesieniu do testów genetycznych. Pacjenci boją się wyniku 100-procentowo pewnego, stąd zapewne mniejszy lęk przed oceną zagrożenia na podstawie analizy pokrewieństwa. Jednak na obecnym poziomie wiedzy można wyciągnąć pewne wnioski o znaczeniu praktycznym z zaprezentowanego w niniejszej pracy zagadnienia. 1. Nie tylko nosiciele genu choroby Huntingtona, ale wszystkie osoby potencjalnie obciążone stanowią grupę podwyższonego ryzyka zaburzeń emocjonalnych i nastroju, głównie epizodu depresji. 2. W przypadku przeprowadzenia badania na nosicielstwo genu, niezależnie od uzyskanego wyniku istnieje zagrożenie wystąpienia zaburzeń emocjonalnych i wahań nastroju; u „nienosicieli” zagrożenie te jest nieco opóźnione w czasie. 3. Zarówno nosiciele, jak i osoby potencjalnie zagrożone, a pozbawione genu choroby Huntingtona doznają silnych zaburzeń emocjonalnych, jednak w pierwszej z tych grup zjawisko to jest nasilone za sprawą najwcześniej wystepujących, jeszcze nieuchwytnych klinicznie objawów schorzenia, co między innymi obniża jakość życia. 4. Pomimo niepełnej zgodności wyników badań należy przyjąć, że w okresie, w którym pojawiają się pierwsze kliniczne objawy choroby Huntingtona lub/i w bezpośrednio go poprzedzającym, można się liczyć z możliwością zwiększonego ryzyka depresji i próby samobójczej. 5. Leczenie współwystępujących zaburzeń psychicznych, przykładowo — nawarstwionych epizodów depresji, jest jak do tej pory jedynym aktywnym sposobem terapii o potwierdzonej klinicznie skuteczności i może w tym zakresie nieco złagodzić przebieg schorzenia. Hubert Wichowicz, Zaburzenia psychiczne w chorobie Huntingtona w okresie przedklinicznym PIŚMIENNICTWO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Cummings J.L., Mega S. Neuropsychiatria. Wyd. Urban & Partner, Wrocław 2005. Rowland L.P. (red.). Neurologia Merritta. Wyd. Urban & Partner, Wrocław 2005. van Duijn E., Kingma E.M., van der Mast R.C. Psychopathology in verified Huntington's disease gene carriers. J. Neuropsych. Clin. Neurosci. 2007; 19: 441–448. Hodges J.R., Salmon D.P., Butters N. Differential impairment of semantic and episodic memory in Alzheimer's and Huntington's diseases: a controlled prospective study. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1990; 53: 1089–1095. Hodges J.R., Salmon D.P., Butters N. The nature of the naming deficit in Alzheimer's and Huntington's disease. Brain 1991; 114: 1547–1558. Lange K.W., Sahakian B.J., Quinn N.P., Marsden C.D., Robbins T.W. Comparison of executive and visuospatial memory function in Huntington's disease and dementia of Alzheimer type matched for degree of dementia. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1995; 58: 598–606. Rosenblatt A., Leroi I. Neuropsychiatry of Huntington's disease and other basal ganglia disorders. Psychomatics 2000; 41: 24–30. Mendez M.F. Huntington's disease: update and review of neuropsychiatric aspects. Int. J. Psychiatry Med. 1994; 24: 189–208. Fedoroff J.P., Peyser C., Franz M.L., Folstein S.E. Sexual disorders in Huntington's disease. J. Neuropsych. Clin. Neurosci. 1994; 6: 147–153. Almqvist E.W., Bloch M., Brinkman R., Craufurd D., Hayden M.R. A worldwide assessment of the frequency of suicide, suicide attempts, or psychiatric hospitalization after predictive testing for Huntington disease. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1293–1304. Duisterhof M., Trijsburg R.W., Niermeijer M.F., Roos R.A., Tibben A. Psychological studies in Huntington's disease: making up the balance. J. Med. Genet. 2001; 38: 852–861. Meiser B., Dunn S. Psychological impact of genetic testing for Huntington's disease: an update of the literature. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2000; 69: 574–578. Broadstock M., Michie S., Marteau T. Psychological consequences of predictive genetic testing: a systematic review. Eur. J. Hum. Genet. 2000; 8: 731–738. Tibben A. Predictive testing for Huntington's disease. Brain Res. Bull. 2007; 72: 165–171. Bombard Y., Veenstra G., Friedman J.M. i wsp., Canadian Respond-HD Collaborative Research Group. Perceptions of genetic discrimination among people at risk for Huntington's disease: a cross sectional survey. BMJ; 2009 Jun 9;338:b2175. doi: 10.1136.bmj.b2175. Paulsen J.S., Langbehn D.R., Stout J.C. i wsp., predict-HD investigators and coordinators of the Huntington Study Group. Detection of Huntington's disease decades before diagnosis: the predictHD study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008; 79: 874–880. Julien C.L., Thompson J.C., Wild S. i wsp. Psychiatric disorders in preclinical Huntington's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 2007; 78: 939–943. Marder K., Zhao H., Myers R.H. i wsp. Rate of functional decline in Huntington's disease. Huntington Study Group. Neurology 2000; 54: 452–458. Berrios G.E., Wagle A.C., Marková I.S., Wagle S.A., Rosser A., Hodges J.R. Psychiatric symptoms in neurologically asymptomatic Huntington's disease gene carriers: a comparison with gene negative at risk subjects. Acta Psychiatr. Scand. 2002; 105: 224–230. Kirkwood S.C., Siemers E., Viken R. i wsp. Longitudinal personality changes among presymptomatic Huntington disease gene carriers. Neuropsych. Neuropsychol. Behav. Neurol. 2002; 15: 192–197. Shiwach R.S., Norbury C.G. A controlled psychiatric study of individuals at risk for Huntington's disease. Br. J. Psych. 1994; 165: 500–505. Soliveri P., Monza D., Piacentini S. i wsp. Cognitive and psychiatric characterization of patients with Huntington's disease and their at-risk relatives. Neurol. Sci. 2002; 23 (supl. 2): S105–S106. Duff K., Paulsen J.S., Beglinger L.J., Langbehn D.R., Stout J.C.; predict-HD investigators of the Huntington Study Group. Psychiatric symptoms in Huntington's disease before diagnosis: the predict-HD study. Biol. Psych. 2007; 62: 1341–1346. 24. Snowden J.S., Craufurd D., Thompson J., Neary D. Psychomotor, executive, and memory function in preclinical Huntington's disease. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2002; 24: 133–145. 25. Ringman J.M. The Huntington disease of Woody Guthrie: another man done gone. Cogn. Behav. Neurol. 2007; 20: 238243. 26. Folstein S., Abbott M.H., Chase G.A., Jensen B.A., Folstein M.F. The association of affective disorder with Huntington's disease in a case series and in families. Psychol. Med. 1983; 13: 537–542. 27. Paulsen J.S., Hoth K.F., Nehl C., Stierman L. Critical periods of suicide risk in Huntington's disease. Am. J. Psych. 2005; 162: 725–731. 28. Snowden J.S., Craufurd D., Griffiths H.L., Neary D. Awareness of involuntary movements in Huntington disease. Arch. Neurol. 1998; 55: 801–805. 29. Pflanz S., Besson J.A., Ebmeier K.P., Simpson S. The clinical manifestation of mental disorder in Huntington's disease: a retrospective case record study of disease progression. Acta Psychiatr. Scand. 1991; 83: 53–60. 30. Craufurd D., Thompson J.C., Snowden J.S. Behavioral changes in Huntington disease. Neuropsych. Neuropsychol. Behav. Neurol. 2001; 14: 219–226. 31. Nehl C., Ready R.E., Hamilton J., Paulsen J.S. Effects of depression on working memory in presymptomatic Huntington's disease. J. Neuropsych. Clin. Neurosci. 2001; 13: 342–346. 32. Amann B., Sterr A., Thoma H., Messer T., Kapfhammer H.P., Grunze H. Psychopathological changes preceding motor symptoms in Huntington's disease: a report on four cases. World J. Biol. Psych. 2000: 1: 55–58. 33. Tsuang D., Almqvist E.W., Lipe H. i wsp. Familial aggregation of psychotic symptoms in Huntington's disease. Am. J. Psych. 2000; 157: 1955–1959. 34. Teasell R.W., Shapiro A.P. Misdiagnosis of conversion disorders. Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2002; 81: 236–240. 35. Arrojo Romero M., Silva A.F., Palha A.P. Hypochondriasis and Huntington's disease. Actas Esp. Psiquiatr. 2006; 34: 65–66. 36. Beglinger L.J., Paulsen J.S., Watson D.B. i wsp. Obsessive and compulsive symptoms in prediagnosed Huntington's disease. J. Clin. Psych. 2008; 69: 1758–1765. 37. Marshall J., White K., Weaver M. i wsp. Specific psychiatric manifestations among preclinical Huntington disease mutation carriers. Arch. Neurol. 2007; 64: 116–121. 38. Gargiulo M., Lejeune S., Tanguy M.L. i wsp. Long-term outcome of presymptomatic testing in Huntington disease. Eur. J. Hum. Genet. 2009; 17: 165–171. 39. Bonelli R.M., Wenning G.K. Pharmacological management of Huntington's disease: an evidence-based review. Curr. Pharm. Des. 2006; 12: 2701–2720. 40. Alpay M., Koroshetz W.J. Quetiapine in the treatment of behavioral disturbances in patients with Huntington's disease. Psychosomatics. 2006; 47: 70–72. 41. Saft C., Andrich J., Kraus P.H., Przuntek H. Amisulpride in Huntington's disease. Psychiatr. Prax. 2005; 32: 363–366. Pytania 1. Które zdanie dotyczące choroby Huntingtona jest prawdziwe: A. w chorobie Huntingtona zawsze występuje triada objawów: zaburzenia motoryczne, demencja i zaburzenia psychiatryczne B. wzorzec objawów otępiennych jest najbliższy chorobie Alzheimera, co bywa źródłem pomyłek we wstępnych okresach diagnozowania obu schorzeń C. jest w pełni „wzorcowym”schorzeniem genetycznym, dziedziczonym autosomalnie dominująco, wobec czego nie ma znaczenia, czy gen schorzenia został odziedziczony po matce, czy po ojcu www.psychiatria.med.pl 91 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 2 D. osoby z pewnym nosicielstwem genu choroby Huntingtona cechuje występowanie łańcucha tripletów CAG powyżej 39 powtórzeń 2. Na początku XX wieku istniało pojęcie „choreopatii”, obejmujące objawy psychiatryczne najsilniej (poza otępieniem) związane z chorobą Huntingtona. Do tych objawów nie zalicza się: A. zaburzeń nastroju B. drażliwości C. urojeń D. apatii 3. Zaburzenia depresyjne i ich objawy w okresie przedklinicznym choroby Huntingtona charakteryzują się następującą cechą: A. próba samobójcza może być zwiastunem początku pełnoobjawowego zespołu klinicznego choroby Huntingtona B. według wszystkich danych klinicznych nie nasila się ich rozpowszechnienie przed początkiem klinicznym schorzenia C. ryzyko samobójstwa utrzymuje się na stałym poziomie przez cały, około 20-letni okres przedkliniczny D. ich obecność nie wpływa na funkcje poznawcze w chorobie Huntingtona 4. Które zdanie jest prawdziwe: A. negatywny wynik testu na obciążenie chorobą Huntingtona zazwyczaj powoduje ustąpienie zaburzeń emocjonalnych występujących przed jego wykonaniem B. pacjenci obciążeni genetycznie chętnie wykonują badania na obecność choroby Huntingtona, preferując metody o 100-procentowej czułości C. dyskretne zaburzenia motoryczne i poznawcze są obecne już na wiele lat przed klinicznym początkiem choroby Huntingtona (nawet do około 20), a ich nasilenie zwiększa się na około 5 lat przed wystąpieniem pełnoobjawowej postaci schorzenia D. zazwyczaj bezpośrednio przed początkiem klinicznym schorzenia występuje wzrost drażliwości 5. Które zdanie jest fałszywe: A. osoby z chorobą Huntingtona, zarówno w fazie przedklinicznej, jak i w czasie choroby często mają objawy obsesyjno-kompulsyjne, jakkolwiek rzadko spełniają one kryteria pełnego zespołu klinicznego B. współwystępowanie depresji w chorobie Huntingtona w niektórych rodzinach może mieć charakter genetyczny C. pierwsze objawy motoryczne choroby Huntingtona (ruchy mimowolne) są od razu traktowane przez pacjenta jako zjawisko „obce” D. pacjenci będący nosicielami genu choroby Huntingtona jeszcze w okresie przedklinicznym mogą mieć trudności z utrzymaniem stałego rytmu, na przykład pukaniem ołówkiem w stałym tempie Dr n. med. Hubert Wichowicz Dr n. med. Hubert Wichowicz, 48 lat. Żonaty, jeden syn. Całe życie zawodowe związany z Kliniką Chorób Psychicznych i Zaburzeń Nerwicowych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, gdzie obecnie pracuje na stanowisku adiunkta; od 7 lat jest konsultantem Kliniki Neurologii Dorosłych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Główne zainteresowania naukowe to: psychiatria konsultacyjna i związane z nią takie zagadnienia, jak: nieistniejące zaburzenia somatyczne jako tematyka produkcji psychopatologicznej, zaburzenia psychiczne w przebiegu chorób neurologicznych oraz innych schorzeń somatycznych, badania hormonalne w epizodach depresji, epidemiologia zaburzeń psychicznych. Jest autorem ponad 80 prac i doniesień naukowych. 92 www.psychiatria.med.pl
