Koanalgetyki

Koanalgetyki w leczeniu bólu
przewlekłego
Poleć:
Udostępnij: Share on facebookShare on twitterShare on google_plusone_shareShare
on printShare on wykopMore Sharing ServicesMore Sharing Services
zobacz komentarze
18.09.2015
dr. n. med. Anna Przeklasa-Muszyńska
Zakład Badania i Leczenia Bólu Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii UJCM,
Kraków
Leki przeciwdepresyjne w leczeniu bólu
Do tej grupy leków należą:





trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA): aminy trzeciorzędowe –
amitryptylina, imipramina, klomipramina, doksepina; aminy drugorzędowe –
nortryptylina, desipramina
czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne: maprotylina, mirtazapina
inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): fluoksetyna, fluwoksamina,
paroksetyna, sertralina, citalopram
inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI):
wenlafaksyna, duloksetyna, milnacipram, sibutramina
inhibitory monoaminooksydazy (MAO)
Mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych polega na zahamowaniu zwrotnego
wchłaniania monoamin (noradrenaliny i/lub serotoniny) ze szczeliny synaptycznej, co
powoduje nasilenie działania hamującego proces nocycepcji przez aminy biogenne na
poziomie rdzenia kręgowego (aktywacja endogennych układów
antynocyceptywnych). W leczeniu bólu neuropatycznego stosowane są głównie TCA
(trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) oraz SNRI i SSRI. Analgezja wywołana
przez leki przeciwdepresyjne może również wynikać z działania hamującego na
receptory NMDA, zablokowania przewodnictwa kanałów sodowych oraz działania
sympatykolitycznego. Leczenie z zastosowaniem antydepresantów może być
pomocne w leczeniu dodatkowych objawów występujących u pacjentów z bólem
przewlekłym, takich jak: depresja, niepokój, bezsenność.
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają najlepiej udokumentowaną
skuteczność jako koanalgetyki. Były pierwszą grupą środków farmakologicznych,
których skuteczność udowodniono w randomizowanych badaniach z użyciem placebo
u chorych z przewlekłym bólem neuropatycznym. Istnieje szereg badań i metaanaliz
potwierdzających ich skuteczność w leczeniu fibromialgii, przewlekłych zespołów
bólowych głowy i wielu zespołów bólu neuropatycznego: neuralgii popółpaścowej,
neuropatii cukrzycowej, a także w leczeniu bólu dolnego odcinka kręgosłupa.
Szczególnie przydatne mogą być u pacjentów z bólem przewlekłym z objawami
depresji.
Istnieją jednakże zespoły bólu neuropatycznego, dla których nie wykazano
skuteczności TCA, np. w bolesnej neuropatii w przebiegu infekcji wirusem HIV;
podobne negatywne wyniki uzyskano w przypadku obwodowej neuropatii po
chemioterapii oraz radikulopatii w przebiegu zespołu bólowego po nieskutecznych
operacjach kręgosłupa (FBSS).
Uważa się, że w leczeniu bólu koanalgetykami większe znaczenie ma hamowanie
wychwytu zwrotnego noradrenaliny, ponieważ selektywne SSRI, takie jak
paroksetyna czy fluksetyna, chociaż wykazują znacznie mniej objawów
niepożądanych, mają znacznie słabsze działanie analgetyczne(NNT – 6,7) niż
amitryptylina lub imipramina (NNT – 2,4). Leczenie z zastosowaniem
trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, zarówno amin drugo-, jak
i trzeciorzędowych rozpoczynamy od dawki 25 mg na noc, powoli ją zwiększając o 25
mg co 3–7 dni do dawki 75 mg/dobę, a w wybranych przypadkach nawet do 150
mg/dobę. Leczenie do uzyskania efektu terapeutycznego powinno trwać minimum 6–
8 tygodni, przy czym minimum 2 tygodnie przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej
dawki. TCA metabolizowane są przez izoenzymy cytochromu P450. TCA wpływają nie
tylko na wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny, ale także mogą wpływać na
układ dopaminergiczny, GABA-ergiczny i cholinergiczny, dlatego też ta grupa leków
wywoływać może liczne działania niepożądane: suchość w ustach, zaparcia,
zaburzenia w oddawaniu moczu zaburzenia rytmu serca i podwójne widzenie.
Występują również zaburzenia poznawcze, nadmierna sedacja, hipotonia
ortostatyczna i zmniejszenie libido. Objawy te można zminimalizować, rozpoczynając
stosowanie leków z tej grupy od małych dawek przed snem i stopniowo je
zwiększając. Mniejsze ryzyko objawów niepożądanych obserwowano również dla
amin drugorzędowych, takich jak nortryptylina i dezypramina.
Podkreśla się także ryzyko kardiotoksyczności TCA. W kilku badaniach obserwowano
zwiększone ryzyko tachykardii zatokowej i komorowych zaburzeń rytmu serca
u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, w analizie kohortowej stwierdzono
zależność pomiędzy ryzykiem nagłego zgonu sercowego u pacjentów stosujących
dawki TCA większe niż 100 mg/dobę. Stąd Neuropathic Pain Special Interest Group
(NeuPSIG) zaleca ostrożne stosowanie TCA u chorych z chorobami układu sercowonaczyniowego, o ile to możliwe, w dawkach poniżej 100 mg/dobę oraz po wykonaniu
elektrokardiogramu EKG u pacjentów powyżej 40. rż. American Geriatric Society nie
zaleca stosowania tych leków u pacjentów powyżej 65. rż.
Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI),
noradrenaliny i serotoniny (SNRI)
W leczeniu bólu przewlekłego znalazły zastosowanie leki wybiórczo hamujące
wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), takie jak paroksetyna czy fluoksetyna, a także
leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny(SNRI), takie jak
wenlafaksyna czy duloksetyna. Leki przeciwdepresyjne nowszej generacji, jak SNRI,
powodują mniej objawów niepożądanych i są zazwyczaj lepiej tolerowane
w porównaniu z TCA.
Wenlafaksyna hamuje presynaptyczny wychwyt serotoniny w dawkach mniejszych
(75 mg/dobę) natomiast w dawkach większych hamuje wychwyt zarówno serotoniny,
jak i noradrenaliny (150–225 mg/dobę). Posiada także aktywność antagonistyczną
w stosunku do receptorów NMDA i zdolność blokowania kanałów sodowych.
Wenlafaksyna jest strukturalnie zbliżona do tramadolu i w modelach bólu
neuropatycznego wykazano jej wpływ na alodynię i hiperalgezję. Skuteczna w bólu
neuropatycznym i neuropatii cukrzycowej w dawkach 150 do 225 mg/dobę. Jedno
badanie z grupą kontrolną wykazało skuteczność wenlafaksyny u pacjentów
z osteoartrozą. Wyniki badań oceniono jako niejednoznaczne, lub stwierdzono brak
skuteczności wenlafaksyny w przypadku: bólu po mastektomii, neuralgii
popółpaścowej, w bólu ośrodkowym (w części z tych badań stosowano dawki
mniejsze niż zalecane, co mogło być przyczyną braku skuteczności). Wenlafaksyna
jest z reguły lepiej tolerowana niż TCA, nie wykazuje też efektu antycholinergicznego
i antyhistaminowego. Zaleca się jednak ostrożność przy zastosowaniu tego leku
u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym ze względu na
możliwość wystąpienia zmian w zapisie EKG (u 5% pacjentów leczonych
wenlafaksyną). Z reguły ustalenie skutecznej dawki wenlafaksyny zajmuje ok. 2–4
tygodnie. Leczenie należy odstawiać stopniowo przez 2 tygodnie, aby uniknąć
zespołu odstawienia.
Duloksetyna jest zatwierdzona przez FDA do leczenia bólu u pacjentów
z fibromialgią, neuropatią cukrzycową i w bólach dolnego odcinka kręgosłupa.
W badaniach z randomizacją potwierdzono skuteczność duloksetyny w porównaniu
z placebo w neuropatii cukrzycowej. W badaniu otwartym wykazano, że ryzyko
sercowo-naczyniowe związane z zastosowaniem tego leku jest podobne do ryzyka
w grupie stosującej placebo. Kilka badań potwierdza skuteczność duloksetyny
w leczeniu fibromialgii. Duloksetyna jest bezpieczniejsza i lepiej tolerowana niż TCA,
jednak nagłe odstawienie tego leku również może wywołać zespół objawów
z odstawienia. Najczęściej występującym po zastosowaniu duloksetyny objawem
niepożądanym są nudności. Duloksetynę stosuje się w dawkach 30–60 mg/dobę.
Milnacipran jest nowszym koanalgetykiem, który FDA zaaprobowała do leczenia
fibromialgii. W badaniach z grupą kontrolną z zastosowaniem milnacipranu oceniano
ból i inne objawy towarzyszące fibromialgii (zmęczenie, zaburzenia snu, zaburzenie
funkcji poznawczych, upośledzenie fizyczne). Milnacipran poprawiał wszystkie
parametry z wyjątkiem zaburzeń snu. Najczęściej występującymi objawami
niepożądanymi były nudności i bóle głowy. Zazwyczaj stosowana jest dawka 100
mg/dobę, która może być zwiększona do 200 mg/dobę.
SSRI mają podobny profil bezpieczeństwa i tolerancji do SNRI, jednak niewiele jest
doniesień dotyczących ich skuteczności w leczeniu bólu. Choć fluoksetyna była lekiem
skutecznym w zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego, nie wykazano jej
skuteczności w czasie badań klinicznych nad bólem neuropatycznym. Badania
z ostatnich lat potwierdzają brak skuteczności citalopramu w leczeniu fibromialgii.
Badania przeprowadzone przez Sindrupa wykazały skuteczność citalopramu
i paroksetyny w leczeniu obwodowej neuropatii cukrzycowej. Ostatnio wykazano że
escitalopram ma porównywalną skuteczność do duloksetyny w leczeniu przewlekłych
zespołów bólowych w dolnym odcinku kręgosłupa, jednak jak na razie są to wstępne
doniesienia i wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach. Głównym wskazaniem
do zastosowania SSRI są towarzyszące bólowi przewlekłemu: depresja, niepokój
i bezsenność. Najczęściej występującymi objawami niepożądanymi związanymi ze
stosowaniem SSRI są: sedacja, niepokój, bezsenność, objawy ze strony przewodu
pokarmowego (takie jak nudności i biegunka), efekt antycholinergiczny, zaburzenia
funkcji seksualnych, zwiększenie masy ciała. SSRI powodują podobne objawy
niepożądane jak SNRI , mogą ponadto powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
Zastosowanie leków przeciwdepresyjnych
w leczeniu bólu przewlekłego
Udowodniono skuteczność leków przeciwdepresyjnych w leczeniu różnych zespołów
bólu przewlekłego, w tym bólu przewlekłym z towarzyszącą depresją, w bólu
neuropatycznym i fibromialgii. Różne klasy leków przeciwdepresyjnych są skuteczne
w różnych rodzajach bólu. Istotne dla powodzenia leczenia jest dobranie właściwego
leku, z rozważeniem możliwości wystąpienia objawów niepożądanych i interakcji
lekowych. Jeśli u pacjenta współistnieją ból i objawy depresji, należy podjąć leczenie
złożone. U wielu pacjentów z bólem przewlekłym współwystępują objawy depresji.
Warto zwrócić uwagę na jej rozpowszechnienie wśród tej grupy pacjentów, choć
dane nie są jednoznaczne. Jak wynika z przeglądu literatury opracowanego przez
Baira, występowanie depresji u pacjentów z bólem w poszczególnych specjalizacjach
wygląda następująco: 52% (1,5–100%) w przychodniach leczenia bólu, 38% (6–
64%) w oddziałach psychiatrycznych, 56% (21–89%) w ortopedii i reumatologii,
85% (35–100%) leczenie bólu twarzy, 13% (12–17%) ginekologia (bóle miednicy),
18% (4,7–22%) w ogólnej populacji, 27% (5,9–46%) w lecznictwie podstawowym.
Należy również odnotować fakt, że niektóre objawy, jak zaburzenia snu, apetytu,
zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego są charakterystyczne zarówno dla
bólu, jak i depresji. W tej grupie pacjentów znalazły swoje miejsce zarówno TCA, jak
i SNRI i SSRI. Zgodnie z wytycznymi leki przeciwdepresyjne należą do leków
pierwszej linii w terapii bólu neuropatycznego m.in. TCA (szczególnie aminy
drugorzędowe – nortryptylina, dezypramina, które nie są dostępne w Polsce), a także
SNRI. Leki przeciwdepresyjne przydatne są również w leczeniu pacjentów
z fibromialgią.
Leki przeciwpadaczkowe w leczeniu bólu
przewlekłego
Leki przeciwpadaczkowe są stosowane najczęściej w leczeniu bólu neuropatycznego,
a także migrenowego bólu głowy. Leki z tej grupy powinny być stosowane zgodnie
z wynikami badań kontrolowanych w leczeniu bólu neuropatycznego, natomiast
ostrożnie w innych rodzajach bólu przewlekłego.
Nadpobudliwość neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym może prowadzić do
wystąpienia napadów drgawek, jak to ma miejsce w padaczce. Taka sama
nadpobudliwość neuronów ma miejsce również w bólu neuropatycznym. Zarówno
padaczka, jak i ból neuropatyczny mogą mieć charakter samoistny, napadowy lub
nawrotowy i w obu zespołach objawów skuteczne są leki przeciwpadaczkowe.
W zależności od czasu wprowadzenia do leczenia, opisano trzy generacje leków
przeciwpadaczkowych:



I generacja – fenytoina, fenobarbital i benzodwuazepiny
II generacja – karbamazepina i kwas walproinowy
III generacja – wigabatryna, lamotrigina, gabapentyna, pregabalina tiagabina,
topiramat, felbamat i okskarbazepina.
Do grupy leków przeciwpadaczkowych zalicza się substancje o różnej budowie
chemicznej i różnych mechanizmach działania. W aspekcie molekularnym leki
przeciwpadaczkowe zmniejszają stężenie jonów sodu lub wapnia w komórkach
ośrodkowego układu nerwowego oraz nasilają procesy hamowania prei postsynaptycznego w OUN. Leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina,
fenytoina czy lamotrygina hamują nadpobudliwość neuronów poprzez oddziaływanie
na przewodnictwo w patologicznych kanałach sodowych. Leki, takie jak gabapentyna
i pregabalina działają na podjednostkę alfa-2-delta drobiny białka G regulowanego
napięciem kanału wapniowego.
Starsze generacje leków przeciwpadaczkowych powodują częściej występowanie
objawów niepożądanych i dlatego zalecane są najczęściej jako druga lub trzecia linia
leków. Istnieją dowody na skuteczność niektórych leków przeciwpadaczkowych, np.
karbamazepiny w neuralgii trójdzielnej, neuropatii cukrzycowej, neuralgii
popółpaścoowej, bólu ośrodkowym po udarze. Kwas walproinowy wykazuje
skuteczność w neuralgii popółpaścowej i neuropatii cukrzycowej, ale nie przynosi
efektu w bolesnej polineuropatii.
Leki przeciwdrgawkowe nowszej generacji (np. lamotrygina, topiramat), były badane
w różnych zespołach bólowych, szczególnie w pierwotnych bólach głowy. Wykazano
skuteczność lamotryginy w opornej na leczenie neuralgii trójdzielnej. Jest ona także
rozważana jako lek drugiej linii w leczeniu neuropatii cukrzycowej, stwardnieniu
rozsianym, bólu rdzeniowym, ośrodkowym po udarze, polineuropatiach, a także
w leczeniu zespołu wieloobjawowego bólu miejscowego (Complex Regional Pain
Syndrome – CRPS). Lamotrygina powinna być wprowadzana powoli, ze względu na
możliwość występowania objawów niepożądanych, takich jak: somnolencja, sedacja,
ataksja, objawy splątania. Niewiele jest badań potwierdzających skuteczność
topiramatu. Badania dotyczące zastosowania tego leku w neuropatii cukrzycowej
przynoszą sprzeczne rezultaty. Jest on także stosowany w leczeniu CRPS, choć nie są
dostępne wiarygodne badania kliniczne potwierdzające jego skuteczność.
Gabapentyna należy do leków pierwszej linii w różnych zespołach bólu
neuropatycznego, zgodnie z dobrze udokumentowanymi badaniami nie wykazuje
istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami. Gabapentyna jest lekiem
przeciwpadaczkowym, który działa na podjednostkę alfa-2-delta drobiny białka G
regulowanego napięciem kanału wapniowego w neuronach. Badania z randomizacją
wykazały skuteczność gabapentyny w neuralgii popółpaścowej, neuropatii
cukrzycowej, bólu fantomowym, bólu rdzeniowym, zespole Guillaina i Barrégo. Kilku
autorów podkreśla poprawę snu po zastosowaniu gabapentyny, co przekłada się na
poprawę jakości życia pacjentów. Jednak w przypadku neuropatii towarzyszącej HIV
oraz neuropatii po chemioterapii nie obserwowano poprawy po zastosowaniu
gabapentyny. Leczenie gabapentyną zwykle rozpoczyna się od małej dawki 100–300
mg na noc i zwiększa do dawki efektywnej 1800–3600 mg/dobę w trzech dawkach
podzielonych. Najczęściej występujące objawy niepożądane to: senność, splątanie,
ataksja, zmęczenie, zaburzenia koncentracji, przyrost masy ciała, obwodowe obrzęki,
które zwykle występują na początku leczenia. Zwiększanie dawki leku powinno
odbywać się bardzo powoli u osób starszych i z chorobami współistniejącymi. Dawki
powinny być zredukowane u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek. Pregabalina –
lek o podobnym do gabapentyny mechanizmie działania, jest lekiem zatwierdzonym
przez FDA do leczenia fibromialgii. Ma także potwierdzoną w wielu badaniach
klinicznych skuteczność w wielu zespołach bólu neuropatycznego. Jak wynika
z publikacji z ostatnich lat, stosowana w dawkach 150–600 mg/dobę w dwóch
dawkach, może być lekiem skutecznym w leczeniu bólu przewlekłego (neuralgia
popółpaścowa, neuropatia cukrzycowa, neuralgia trójdzielna, przetrwały ból
pooperacyjny, ból w dolnym odcinku kręgosłupa). Skuteczność w leczeniu bólu
przewlekłego obserwuje się już po tygodniu leczenia, podczas gdy po zastosowaniu
gabapentyny dopiero po 4 tygodniach. Skuteczne dawki terapeutyczne wynoszą
300–600 mg/dobę. Objawy niepożądane są podobne jak po zastosowaniu
gabapentyny. Lek wykazuje także działanie uspokajające.
Leki przeciwpadaczkowe w bólu neuropatycznym
Na przestrzeni lat przeprowadzono wiele badań dotyczących skuteczności leków
przeciwpadaczkowych w leczeniu bólu neuropatycznego, trudno jest ocenić
jednoznacznie skuteczność tej grupy środków, gdyż większość badań dotyczy
neuropatii cukrzycowej, neuralgii popółpaścowej i neuralgii trójdzielnej. Coraz
częściej podkreśla się znaczenie szczegółowej diagnostyki bólu neuropatycznego
i leczenia ukierunkowanego na mechanizm powstawania bólu. Zgodnie
z proponowanymi aktualnie wytycznymi postępowania w bólu neuropatycznym do
leków „pierwszej linii” w leczeniu bólu neuropatycznego (poza TCA i SNRI) należą leki
oddziaływujące na podjednostkę podjednostkę alfa-2-delta drobiny białka G
regulowanego napięciem kanału wapniowego – gabapentyna i pregabalina.
Natomiast inne leki przeciwpadaczkowe, takie jak: karbamazepina, kwas
walproinowy, lamotrygina, bupropion, topiramat, okskarbazepina należą do „trzeciej
linii” leków stosowanych w bólu neuropatycznym i powinny być stosowane
w przypadku braku skuteczności leków z „pierwszej linii”.
Leki przeciwpadaczkowe w innych zespołach bólowych
Skuteczność leków przeciwpadaczkowych w bólu ośrodkowym (po udarze, po urazie
rdzenia kręgowego) nie jest tak dobrze udokumentowana, jak w przypadku
obwodowego bólu neuropatycznego. Jednak warto rozważać tę opcję terapeutyczną
u pacjentów z bólem ośrodkowym. Badania wskazują na skuteczność tej grupy leków
w leczeniu migrenowego bólu głowy. W tym rodzaju bólu głowy szczególnie dobre
rezultaty obserwowano po zastosowaniu kwasu walproinowego.
Wyniki niektórych badań wskazują na skuteczność leków przeciwpadaczkowych
w zespołach bólu mięśniowo-szkieletowego związanego z nadwrażliwością
ośrodkowego układu nerwowego. Wykazano zależną od dawki redukcję bólu po
zastosowaniu pregabaliny u pacjentów z fibromialgią. Jednak badania u chorych
z przewlekłym bólem w dolnym odcinku kręgosłupa, u których stosowano leki
przeciwpadaczkowe, nie dały tak jednoznacznych wyników