Choroby alergiczne

Z
P O G R A N I C Z A
A L E R G O L O G I I
Choroby alergiczne
Dr n. med.
Adam Poszwiñski
a choroby tarczycy
Prof. dr hab. n. med.
Jerzy Kruszewski
Seasonal asthma
Klinika
Chorób Infekcyjnych
i Alergologii
WIM w Warszawie
Summary
The aim of this paper is to present the coexistence of thyroid dysfunction and the most common allergic
diseases and the pathogenic and clinical implications of these associations.
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med.
Jerzy Kruszewski
...............................................
Celem niniejszej pracy jest przedstawienie skojarzenia chorób tarczycy i najczêstszych
chorób alergicznych, ich zwi¹zków etiopatogenetycznych oraz problemów klinicznych
jakie mog¹ wynikaæ z ich wspó³istnienia.
C
horoby alergiczne dotycz¹ obecnie coraz
bardziej znacz¹cego odsetka populacji
naszego kraju /1/, a zapadalnoϾ na
choroby alergiczne systematycznie wzrasta.
Patomechanizm chorób alergicznych jest z³o¿ony,
jednak jak obecnie wiadomo, u jego podstaw stoi
szczególneg o rodzaju zapalenie, okreœlane
niekiedy mianem zapalenia alergicznego. Istotn¹
rolê w kszta³towaniu obrazu klinicznego chorób
alergicznych, obok czynników œrodowiskowych,
uwarunkowañ genetycznych, zaburzeñ immunologicznych, biochemicznych, odgrywaj¹ równie¿
zaburzenia hormonalne. Ich wykrycie i w³aœciwe
leczenie mo¿e mieæ znaczenie dla uzyskania
w³aœciwej kontroli choroby alergicznej. Szczególne
znaczenie w tym wzglêdzie wydaje siê mieæ
funkcja tarczycy. Przyjmuje siê obecnie, ¿e
w Polsce zaburzenia funkcji tarczycy wystêpuj¹
u oko³o 22% populacji, co daje liczbê ok. 8 360
000 osób w ró¿nym wieku /2/. Zatem oczywiste
jest, ze u czêœci chorych na choroby alergiczne
mog¹ wystêpowaæ równie¿ choroby tarczycy.
W tym artykule omówiono istotne z praktycznego
punktu widzenia zale¿noœci miedzy alergi¹
a funkcj¹ tarczycy w kontekœcie jej niedoczynnoœci
i nadczynnoœci.
CzynnoϾ tarczycy
РniedoczynnoϾ (hipotyreoza)
i nadczynnoϾ (hipertyreoza) tarczycy
W praktyce, obok prawid³owej funkcji tarczycy
(eutyreoza), mo¿e wyst¹piæ niedoczynnoœæ lub
nadczynnoœæ tego narz¹du.
NiedoczynnoϾ tarczycy (hipotyreoza) jest
stanem chorobowym zwi¹zanym z bezwzglêdnym
lub wzglêdnym niedoborem hormonów tarczycy –
tyroksyny i trójjodotyroniny w komórkach i tkankach
ustroju. Jest to stosunkowo rzadka choroba, która
mo¿e wyst¹piæ w ka¿dym wieku, szczyt
zachorowañ notuje siê w okresie od 30 do 60 roku
¿ycia. W ok. 80% dotyczy kobiet. Czêstoœæ
wrodzonej hipotyreozy oceniana na podstawie
wyników badañ przesiewowych na terenie Polski
wyn osi
oko ³o 1:4 000
¿yw o uro dzo nyc h
noworodków. Dla celów klinicznych najbardziej
przydatny jest podzia³ niedoczynnoœci tarczycy na
wrodzon¹ i nabyt¹ oraz pierwotn¹, wywo³an¹
zmianami w samym gruczole lub wtórn¹
(przysadkow¹-drugorzêdow¹ oraz podwzgórzow¹trzeciorzêdow¹). Podzia³ ten jest uzasadniony
konsekwencjami, jakie wynikaj¹ z wyst¹pienia
niedoborów hormonów tarczycy w ró¿nych
okresach rozwoju oraz odrêbnoœci¹ przyczyn
prowadz¹cych do upoœledzenia wydolnoœci
hormonalnej tarczycy. Wœród wielu przyczyn
nabytej niedoczynnoœci tarczycy nale¿y pamiêtaæ
o uszkodzeniu mi¹¿szu tego narz¹du w przebiegu
autoimmunologicznych zapaleñ tarczycy, których
zejœciem jest pozapalna niewydolnoœæ tego
gruczo³u. Jednym z takich zapaleñ jest przewlek³e
limfocytowe zapalenie tarczycy typu Hashimoto.
Jest to choroba, w której obok limfocytarnych
nacieków mi¹¿szu gruczo³u tarczowego, stwierdza
siê obecnoœæ przeciwcia³ antytyreoglobulinowych
(ATG) i antytyreoperoksydazowych (A-TPO).
W pocz¹tkowym okresie zapalenia, uwolnienie
hormonów z uszkodzonego mi¹¿szu i przechodzenia ich do krwi, mo¿e powodowaæ wyst¹pienie
hipertyreozy, jednak w póŸniejszym okresie,
w nastêpstwie postêpuj¹cej destrukcji tkanki
gruczo³owej, wystêpuje hipotyreoza /3/. Ponadto
objawy niedoczynnoœci tarczycy mog¹
wystêpowaæ równie¿ w póŸnym okresie innej
choroby autoimmunologicznej, choroby GravesaBasedowa.
Obraz kliniczny niedoczynnoœci tarczycy
mo¿e mieæ ró¿norodny charakter w zale¿noœci
od wieku pacjenta – im wczeœniej wyst¹pi¹
niedobory hormonalne, tym ciê¿sze s¹ ich skutki
oraz od stopnia uszkodzenia gruczo³u
tarczowego. £atwe mêczenie siê, spowolnienie
ruchów, os³abienie pamiêci, ospa³oœæ, chrypka,
zmniejszona tolerancja zimna, przyrost masy
cia³a, mimo s³abego apetytu, zaparcia stolca,
nieregularne, przed³u¿one miesi¹czki,
samoistne poronienia u kobiet, sucha,
³uszcz¹ca siê skóra, ³amliwe, bez po³ysku w³osy
S³owa kluczowe :
Choroby alergiczne,
choroby tarczycy,
wspó³wystêpowanie
Key words :
Allergic diseases,
thyroid diseases,
association
Zima 2005
ALERGIA
5
Z
P O G R A N I C Z A
A L E R G O L O G I I
oraz obrzêk powiek i twarzy, to czêste i typowe
objawy kliniczne niedoczynnoœci tarczycy.
Rozpoznanie niedoczynnoœci tarczycy w wieku
podesz³ym jest czêsto utrudnione, ze wzglêdu
na nietypowy przebieg, gdy¿ u wiêkszoœci
chorych (ok. 67%) obraz kliniczny mo¿e byæ
maskowany objawami nieswoistymi, zwi¹zanymi
z procesem starzenia siê: dezorientacj¹,
upoœledzeniem samodzielnego poruszania siê,
utrat¹ masy cia³a, bólami miêœniowo-stawowymi
itp. /4/. Bardzo czêsto niedoczynnoœæ tarczycy
mo¿e przebiegaæ pod mask¹ depresji,
demencji, jak równie¿ niewydolnoœci kr¹¿enia
opornej na leczenie /5/.
Rozpoznanie opiera siê na oznaczeniu stê¿enia
TSH i fT4 w surowicy. Stwierdzenie zwiêkszonego
po zi om u T SH
or az
pr aw id ³o we go
lu b
zmniejszonego stê¿enia fT4 potwierdza diagnozê
pierwotnej niedoczynnoœci tarczycy. W sporadycznych przypadkach niedoczynnoœci tarczycy
pochodzenia przysadkowego lub podwzgórzowego stê¿enie TSH jest obni¿one i nie ulega
zwiêkszeniu po stymulacji TRH, a stê¿enie fT4 jest
niskie /6/. Niedobór hormonów tarczycy, które s¹
niezbêdne do utrzymania odpowiedniego poziomu
komórkowej przemiany energetycznej i metabolicznej, warunkuj¹ prawid³ow¹ syntezê bia³ek oraz
czynnoœæ uk³adu sercowo naczyniowego, w istotny
sposób mo¿e wp³ywaæ te¿ na przebieg leczenia
wielu schorzeñ, w tym i chorób alergicznych, poprzez nasilenie objawów ju¿ istniej¹cych schorzeñ,
pogarszaj¹c nie tylko stan chorego ale równie¿
jakoœæ jego ¿ycia.
NadczynnoϾ tarczycy (hipertyreoza) jest
stanem chorobowym, zwi¹zanym z przewlek³ym
nadmiarem hormonów tarczycy w organizmie.
Choroba ta wystêpuje doœæ czêsto i w ka¿dym
wieku. Przyjmuje siê, ¿e u dzieci wystêpuje 20 razy
rzadziej ni¿ u doros³ych, dziewczynki choruj¹ od 4
do 6 razy czêœciej ni¿ ch³opcy. Szczyt zachorowañ
przypada na okres pokwitania, ci¹¿y i menopauzy.
W populacji osób doros³ych pojawia siê
piêciokrotnie czêœciej u kobiet ni¿ u mê¿czyzn /2/.
Nadczynnoœæ tarczycy u dzieci i u doros³ych
czêsto mo¿e byæ objawem ró¿nego typu zapalenia
tarczycy we wczesnej ich fazie: choroby GravesaBasedowa i choroby Hashimoto czyli podostrego
zapalenia tarczycy. Choroba Gravesa-Basedowa
jest tak¿e chorob¹ autoimmunologiczn¹, której
obraz zale¿y od rodzaju przeciwcia³ wystêpuj¹cych
u danego chorego. Przeciwcia³a te stanowi¹
heterogenn¹ grupê, w której obok przeciwcia³
o w³aœciwoœciach blokuj¹cych lub stymuluj¹cych
receptor TSH, które nie podlegaj¹ regulacji
w systemie sprê¿eñ zwrotnych (nadmiar hormonów
nie hamuje ich syntezy, co prowadzi do
niekontrolowanej ich produkcji), wykrywa siê równie¿ wspomniane przeciwcia³a antytyreoglobulinowe (ATG) i antytyreoperoksydazowe (A-TPO).
Te ostanie maj¹ dzia³anie destrukcyjne, co
prowadzi do zmniejszenia czynnoœci hormonalnej
gruczo³u i wyst¹pienia niedoczynnoœci tarczycy
w póŸniejszych okresach choroby.
Rozpoznanie nadczynnoœci tarczycy ustala siê
na podstawie wywiadu, badania przedmioto-
6 ALERGIA
Zima 2005
wego oraz wyników badañ laboratoryjnych.
Hipertyreozê charakteryz-uj¹ objawy ze strony
ró¿nych narz¹dów i uk³adów. Praktycznie
u wszystkich chorych wystêpuj¹ objawy ze
strony uk³adu nerwowego pod postaci¹
wzmo¿onej pobudliwoœci nerwowej, dra¿liwoœci,
trudnoœci w koncentracji, p³aczliwoœci i bezsennoœci. Obserwuje siê drobne w³ókienkowe
dr¿enie r¹k, nóg, niezbornoœæ ruchow¹,
niejednokrotnie zwraca uwagê zmiana charakteru pisma, które staje siê niewyraŸne.
Os³abienie miêœniowe prowadzi do nadmiernej
nu¿liwoœci miêœni. Objawy ze strony uk³adu
kr¹¿enia równie¿ wystêpuj¹ czêsto i charakteryzuj¹ siê tzw. hiperkinetycznym stanem
kr¹¿enia, chorzy zg³aszaj¹ uczucie bicia i ko³atania serca oraz niemiarow¹ czynnoœæ serca.
W wyniku zwiêkszonej przemiany materii
w ustroju dochodzi do wytwarzania nadmiaru
ciep³a które organiz m oddaje poprzez
rozszerzone naczynia skórne przez co skóra
chorego jest ciep³a, wilgotna, pacjent zg³asza
uczucie sta³ego gor¹ca. W badaniu os³uchowym
stwierdza siê sta³¹ tachykardiê, czêstym
objawem s¹ te¿ zaburzenia rytmu serca pod
postaci¹ skurczów dodatkowych, wystêpuje te¿
napadowe lub sta³e migotanie przedsionków.
Nadc zynn oœæ tarcz ycy stan owi równi e¿
podstawow¹ przyczynê wtórnego izolowanego
nadciœnienia skurczowego /5/. Objawami które
zwracaj¹ uwagê s¹ równie¿ ró¿norodne objawy
oczne. Czêstoœæ ich wystêpowania waha siê od
10 do 70% wszystkich przypadków choroby
Gravesa-Basedowa, objawy orbitopatii wystêpuj¹ czasem równie¿ w chorobie Hashimoto.
£aknienie jest wzmo¿one, jednak wobec zwiêkszonej podstaw owej przemia ny materii ,
dochodzi do ubytku masy cia³a. W nastêpstwie
przyspieszonej perystaltyki jelit wypró¿nienia s¹
nawet kilka razy w ci¹gu dnia. Typowo
przebiegaj¹ca nadczynnoœæ tarczy jest stosunkowo ³atwa do rozpoznania ale starszym wieku
charakterystyczny zespó³ objawów stwierdza siê
tylko u 25 % chorych, a za nadczynnoœci¹
tarczycy mog¹ przemawiaæ zaburzenia sercowo-naczyniowe (przedsionkowe zaburzenia
rytmu, niewydolnoϾ serca), jelitowe (anoreksja,
zaburzenia defekacji), psychiczne (depresja)
czy nerwowo-miêœniowe (miopatia, os³abienie).
Nietypowy obraz mo¿e wyjaœniaæ s³absza
reakcja na katecholaminy u osób starszych /5/.
Podejrzenie nadczynnoœci tarczycy wymaga
pog³êbienia diagnostyki o oznaczenie poziomu
hormonów tarczycy w surowicy. Najbardziej
przydatne do potwierdzenia rozpoznania jest
oznaczenie stê¿enia TSH, które jest niskie lub
nieoznaczalne a w teœcie stymulacji TRH nie
obser wuje siê jego wzrost u. W rzadk o
wystêpuj¹cych gruczolakach przysadki typu
tyretropinoma stê¿enie TSH mieœci siê w granicach
normy lub jest podwy¿szone /6/. Nasilenie
objawów klinicznych nie zawsze koreluje ze
stopniem podwy¿szenia stê¿enia fT4 jak i fT3.
Obok oznaczania hormonów tarczycy, du¿¹
wartoœæ diagnostyczn¹ w rozpoznawaniu chorób
tarczycy maj¹ badania immunologiczne, umo¿liwiaj¹ce oznaczanie wymienionych autoprzeciwcia³
Z
P O G R A N I C Z A
oraz biopsja tarczycy, w materiale z której
stwierdza siê nacieki limfocytarne, stanowi¹ce
dowód na udzia³ mechanizmów immunologicznych
w patogenezie omawianych schorzeñ.
Choroby autoimmunologiczne i alergiczne s¹
cho rob ami
uwa run kow any mi zab urz eni ami
regulacji uk³adu immunolog icznego. Czêœæ
autorów przyjmuje, ¿e zaburzenia te cechuje
antagonizm. W obu tych rodzajach schorzeñ
zasadnicz¹ rolê odgrywa zapalenie i zwi¹zana
z nim aktywacja uk³adu immunologicznego.
Przyjmuje siê obecnie, ¿e zapalenie alergiczne jest
wywo³ane dzia³aniem cytokin o profilu Th2, zaœ
zapalenie w chorobach autoimmunologicznych
dzia³an iem cyto kin o prof ilu Th1. Choæ
z teoretycznego punktu widzenia oba profile
cechuje antagonizm, to ma on raczej charakter
iloœciowy i w praktyce mo¿na obserwowaæ
wspó³istn ienie chorób autoimmun ologiczny ch
i alergicznych /7/. Byæ mo¿e jest to wynik zmiennej
odpowiedzi o charakterze mieszanym Th1/Th2 lub
fakt u, ¿e pato gene za niek tóry ch choró b
autoimmunologicznych nie jest wy³¹cznie zwi¹zana
z profilem Th1 lecz równie¿ z udzia³em swoistych
cytokin uwalnianych przez limfocyty Th2 /8/.
Równie¿ w patogenezie niektórych chorób
atopowych dochodziæ mo¿e do autoimmunizacji
i rozwoju odpowiedzi przeciwko w³asnym bia³kom
/9/.
Tarczyca a astma
Funkcja tarczycy ma istotne znaczenie dla
uzyskania dobrej kontroli astmy. Wyst¹pienie
nadczynnoœci powoduje zaburzenie tej kontroli
i jest przyczyn¹ trudnoœci w leczeniu astmy.
U chorych na astmê objawy nadczynnoœci mog¹
byæ nietypowe. Obraz kliniczny mo¿e
charakteryzowaæ siê jedynie: tachykardi¹,
migotaniem przedsionków czy utrat¹ masy cia³a.
Zaostrzenie astmy mo¿e maskowaæ objawy
wspó³istniej¹cej nadczynnoœci tarczycy, a niektóre
objawy jak pobudzenie, niepokój, zaburzenia snu,
bezsennoœæ, uczucie ko³atania serca, tachykardia,
dr¿enia i skurcze miêœni, uczucie zmêczenia mog¹
sugerowaæ nadu¿ywanie betamimetyków
i dzia³ania niepo¿¹dane z ich strony /10/.
Najbardziej charakterystyczne objawy sugeruj¹ce nadczynnoœæ tarczycy w przebiegu astmy to:
oporna na leczenie tachykardia (tachyarytmia),
obserwowana równie¿ w okresach bez
dusznoœci, podwy¿szone ciœnienie têtnicze krwi
(ze zwiêkszon¹ jego amplitud¹), spadek masy
cia³a mimo prawid³owego apetytu, biegunka,
os³abienie, dr¿enie r¹k, sta³e uczucie gor¹ca,
wzmo¿ona potliwoœæ itp. Astma u wiêkszoœci
z tych chorych przyjmuje postaæ ciê¿k¹,
a leczenie jej zaostrzeñ jest ma³o skuteczne /11/.
Sytuacja taka jest wskazaniem do oznaczenia
poziomu hormonów tarczycy w surowicy.
Chocia¿ problem od strony praktycznej znany
jest ju¿ od 1901 r. kiedy to Moncorne stwierdzi³, ¿e
choroba Basedowa czêsto rozwija siê razem z
astm¹, a w 1944 r. Feinberg zaobserwowa³, ¿e
nadczynnoœæ tarczycy mo¿e byæ czynnikiem
podtrzymuj¹cym stan astmatyczny, a ust¹pienie
A L E R G O L O G I I
nadczynnoœci tarczycy mo¿e z³agodziæ astmê, to
do tej pory nie wyjaœniono dok³adnie mechanizmu
zale¿noœci. Wydaje siê nawet, ¿e nadmierne
dzia³anie hormonów tarczycy, które nieselektywnie
pobudzaj¹ receptory adrenergiczne, w tym
i receptory /2 adrenergiczne, zwiêkszaj¹c napiêcie
uk³adu wspó³czulnego, powinno raczej ³agodziæ
objawy astmy. Jednak w rzeczywistoœci jest
dok ³ad nie odw rot nie i dop ier o lec zen ie
nadczynnoœci tarczycy i uzyskanie stanu eutyreozy
prowadzi do zmniejszenia objawów astmatycznych
/12/. Mo¿e to byæ wynikiem zaburzenia metabolizmu kortykosteroidów. Nadmiar tyroksyny
zwiêksza bowiem konwersjê hydrokortyzonu do
jego nieczynnych 11-ketonowych pochodnych,
tj. kortolu i kortolonu /13/. Z badañ autorów
Japoñskich wynika, ¿e hormony tarczycy mog¹
bezpoœrednio stymulowaæ neutrofile i makrofagi
p³ucne do zwiêkszonej produkcji wolnych rodników
tlenowych, które mog¹ odgrywaæ wa¿n¹ rolê
w mechanizmie zaostrzenia przebiegu astmy
u pacjentów z nadczynnoœci¹ tarczycy /14/.
Settipane i wsp. ocenili, ¿e u jednego na trzystu
chorych na astmê oskrzelow¹ przyjêtych do
szpitala, za objawy jej zaostrzenia odpowiada³a
nadczynnoœæ tarczycy. Jednak, jak podkreœlaj¹
sami autorzy, dane te mog¹ nie odzwierciedlaæ
skali omawianego zjawiska, bowiem nadczynnoϾ
tarczycy jest rozpoznawana dopiero wtedy, kiedy
przebieg astmy ulega istotnemu pogorszeniu
i chorzy trafiaj¹ do szpitala /15/. W praktyce
klinicznej objawy nadczynnoœci tarczycy bardzo
czêsto s¹ traktowane jako wyraz zaostrzenia samej
astmy, co skutkuje niepotrzebnym zwiêkszaniem
dawek leków w nadziei uzyskania poprawy.
Praktycznie w ka¿dym przypadku stopniowego
pogarszania siê kontroli astmy lub opornym na
leczenie jej zaostrzeniu nale¿y dokonaæ oceny
funkcji tarczycy. Szybkie rozpoznanie i w konsekwencji leczenie towarzysz¹cej astmie oskrzelowej
nadczynnoœci tarczycy skutkuje zwykle popraw¹
kliniczn¹ wyra¿aj¹c¹ siê ustêpowaniem dusznoœci,
zmniejszeniem nadpobudliwoœci i ust¹pieniem nie
daj¹cej siê opanowaæ tachykardii. Nale¿y jednak
pamiêtaæ, ¿e w takich przypadkach odpowiedŸ na
leczenie nie jest szybka.
Uzyskanie stanu eutyreozy za pomoc¹ leków
przeciwtarczycowych wymaga zazwyczaj 3-12
tygodniowego okresu leczenia, a stê¿enie TSH
mo¿e pozostawaæ nieoznaczalne lub niskie
jeszcze przez kilka tygodni lub nawet miesiêcy po
uzyskaniu klinicznej eutyreozy. Dodatkowo warto
pamietaæ, ¿e obni¿enie TSH w surowicy, mo¿e te¿
byæ wynikiem leczenia du¿ymi dawkami
glikokortykosteroidów /2/.
Tarczyca a pokrzywka
Epizody ostrej pokrzywki lub zaostrzenia jej
przewlek³ych postaci to czêste sytuacje, z którymi
spotyka siê alergolog. O ile rozpoznanie jest
stosunkowo ³atwe, to wykrycie przyczyny,
zw³aszcza w przypadku przewlek³ych pokrzywek
jest trudne i postêpowanie diagnostyczne
u znacznego odsetka chorych koñczy siê
niepowodzeniem. Przyjmuje siê, ¿e odsetek
chorych z ostr¹ pokrzywk¹, u których wykryto
przyczyny zmian skórnych nie przekracza 20%
Zima 2005
ALERGIA
7
Z
P O G R A N I C Z A
A L E R G O L O G I I
/16/, a okreœlenie przyczyny pokrzywki przewlek³ej
jest jeszcze trudniejsze (pokrzywka idiopatyczna)
przez co problem ten ci¹gle nale¿y do
najtrudniejszych problemów wspó³czesnej alergologii. Wiadomo, ¿e przewlek³a pokrzywka i (lub)
obrzêk naczynioruchowy mog¹ wystêpowaæ
równie¿ w przebiegu chorób autoimmunologicznych, w tym autoimmunologicznego zapalenia
tarczycy. Zdaniem ró¿nych autorów, t³o autoimmunologiczne mo¿e odgrywaæ rolê w 25-45%
przypadków przewlek³ej pokrzywki idiopatycznej
/17, 18/.
W zakresie pokrzywek autoimmunologicznych
wyró¿niamy dwie zasadnicze grupy: pokrzywkê
zwi¹za n¹ z obe cnoœci ¹ przec iwcia³ IgG,
skierowanych przeciwko receptorowi Fc R1
o wysokim powinowactwie do IgE lub przeciwko
samej IgE oraz pokrzywkê zwi¹zan¹ z obecnoœci¹
autoprzeciwcia³ skierowanych przeciw komórkom
tar czy cy. Wyr ó¿n iæ mo¿ na trz y rod zaj e
au to pr ze ci wc ia ³ sk ie ro wa ny ch pr ze ci wk o
komórkom tarczycy:
1. przeciwcia³a przeciwko receptorowi TSH
(thyroid stimulating immunoglobulins TSI),
stymuluj¹ce tarczycê, dawniej okreœlane jako
czynnik d³ugo pobudzaj¹cy tarczycê LATS
(long-acting thyroid stimulator), które mog¹
pobudzaæ lub hamowaæ czynnoœæ tarczycy i s¹
uznanym czynnikiem sprawczym nadczynnoœci
tarczycy w chorobie Grave-Basedowa.
2. przeciwcia³a przeciwko tyreoglobulinie (a-TG),
bia³ku swoistym dla tarczycy i produkowanym
przez tarczycê, którego rola wi¹¿e siê z syntez¹
i magazynowaniem hormonów tarczycy, które
to przeciwcia³a stwierdza siê w autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy (choroba
Hashimoto).
3. przeciwcia³a anty-tyreoperoksydazowe (a-TPO)
wystêpuj¹ce w zapaleniu tarczycy typu
Hashimoto oraz w chorobie Graves- Basedowa.
W praktyce klinicznej g³ównym wskazaniem do
oznaczania tych przeciwcia³ s¹ choroby
autoimmunologiczne tarczycy, jednak dotychczasowe badania potwierdzaj¹ mo¿liwoœæ ich
obecnoœci u czêœci, g³ównie kobiet chorych na
przewlek³¹ pokrzywkê idiopatyczn¹ /19, 20, 21/.
Wed³ug niektórych autorów, w aktywnym okresie
choroby, autoprzeciwcia³a mo¿na wykryæ nawet
u 60-70% chorych na przewlek³¹ pokrzywkê, nawet
je¿eli w wywiadzie nie stwierdza siê objawów
sugeruj¹cych chorobê tarczycy /18, 22/. Spore
zainteresowanie badaczy wzbudza zjawisko
aktywacji mastocytów i bazofilów przez
wspomniane przeciwcia³a obecne w kr¹¿eniu.
Wiadomo, ¿e na powierzchni tych komórek, poza
receptorami o wysokim powinowactwie do IgE
(Fc RI), znajduj¹ siê równie¿ inne receptory
z rodziny receptorów Fc, mianowicie receptory
o wysokim (Fc RI) i niskim powinowactwie (Fc RII
i Fc RIII) do IgG, za poœrednictwem których, mo¿e
równie¿ zachodziæ aktywacja tych komórek,
prowadz¹ca do uwalniania histaminy i innych
mediatorów reakcji zapalnej /23/. Prawdopodobnie
aktywacja mastocytów mo¿e te¿ w pewnych
warunkach przebiegaæ tak¹, alternatywn¹ drog¹ z
wykorzystaniem ekspresji receptorów Fc RI
poprzez kr¹¿¹ce IgG przy obecnoœci INF- , przez
8 ALERGIA
Zima 2005
co mo¿e mieæ charakter Th1-zale¿ny /23/.
Testem przesiewowym, którego dodatni wynik
mo¿e sugerowaæ, ¿e mamy do czynienia
z pokrzywk¹ autoimmunologiczn¹ jest test
œródskórny z surowic¹ autologiczn¹, zw³aszcza
wykonany w aktywnej fazie choroby. W przypadku
skojarzenia autoimmunologicznego zapalenia
tarczycy z pokrzywk¹ autoimmunolog iczn¹,
leczenie odpowiednio preparatami l-tyroksyny,
w przypadku niedoczynnoœci tarczycy, b¹dŸ lekami
przeciwtarczycowymi w stanach nadczynnoœci
tarczycy mo¿e mieæ znaczenie dla ust¹pienia
pokrzywki. Gaig i wsp. lecz¹c pacjentów z przewlek³¹ pokrzywk¹ i autoimmunologicznym zapaleniem gruczo³u tarczowego obserwowali ust¹pienie
b¹dŸ z³agodzenie pokrzywki u wiêkszoœci chorych,
podobnie jak i negatywizacjê testu autologicznego
/24/. Pomimo, ¿e pokrzywka przewlek³a dotyczy
g³ównie populacji osób doros³ych a doniesienia
o jej wystêpowaniu u dzieci i m³odzie¿y s¹
znacznie rzadsze, to równie¿ i tej grupie wiekowej,
wystêpuj¹ chorzy, u których stwierdza siê autoimmunologiczne pod³o¿e obserwowanych
objawów. Interesuj¹ce doniesienie na ten temat
przedstawi³ Levy i wsp. którzy opisali pacjentów,
u których pokrzywka przewlek³a, poprzedza³a
nawet i o kilka lat wyst¹pienie objawów niedoczynnoœci tarczycy w przebiegu choroby Hashimoto,
a u których, przeciwcia³a nie by³y obecne od
pocz¹tku choroby /25/. Powy¿sze obserwacje
wskazuj¹, ¿e ocena czynnoœci tarczycy u chorych
na pokrzywkê przewlek³¹ o nieustalonej etiologii
jest wa¿na. Warto podkreœliæ, ¿e przeciwcia³a
przeciwtarczycowe nie zawsze s¹ obecne na
pocz¹tku choroby, czêsto pojawiaj¹ siê w okresie
póŸniejszym, a ich poziom mo¿e ulegaæ wahaniom
niezale¿nie od prowadzonego leczenia /26/.
Alergiczny nie¿yt nosa
Mimo, ¿e alergiczny nie¿yt nosa wystêpuje
powszechnie i dotyczy 10-25% populacji /27, 28/
i znany jest wp³yw niektórych hormonów na stan
œluzówki nosa, to dowody na istnienie
bezpoœredniego zwi¹zku pomiêdzy chorobami
tarczycy i nosa s¹ sk¹pe. Doniesienia o zwiêkszeniu iloœci wydzieliny z nosa w przebiegu
niedoczynnoœci tarczycy maj¹ charakter
kazuistyczny i nie s¹ do koñca przekonywuj¹ce,
bowiem nie wiadomo, czy nie by³o to
konsekwencj¹ dzia³ania innych przyczyn nie¿ytu
nosa. Nale¿y jednak zawsze zwróciæ uwagê, czy
chory z alergicznym nie¿ytem nosa nie ma
objawów niedoczynnoœci tarczycy takich jak,
ospa³oœæ (czêsta te¿ w przypadku nie¿ytu nosa),
nadwra¿liwoœæ na zimno, zaparcia. Nie ma te¿
obserwacji œwiadcz¹cych, ¿e leczenie substytucyjne niedoczynnoœci tarczycy prowadzi do
ust¹pienia towarzysz¹cego nie¿ytu nosa /29/.
Interesuj¹ce s¹ natomiast spostrze¿enia Hidaka
i wsp. którzy u chorych na chorobê GravesBasedowa wspó³istniej¹c¹ z sezonowym alergicznym nie¿ytem nosa, w okresie pylenia wraz
z wyst¹pieniem objawów nie¿ytu nosa, obserwowali wystêpowanie objawów tyreotoksykozy /30/.
Mimo, ¿e obserwacje te dotycz¹ pojedynczych
pacjentów, autorzy sugeruj¹, ¿e sezonowy
alergiczny nie¿yt nosa mo¿e byæ czynnikiem
Z
P O G R A N I C Z A
zao str zaj ¹cy m prz ebi eg cho roby Gra ves Basedowa, a stwierdzany u takich chorych wzrost
eozynofilii w wydzielinie z nosa, wskazówk¹
sygnalizuj¹c¹ mo¿liwoœæ wyst¹pienia objawów
tyreotoksykozy /30, 31/.
Leki przeciwtarczycowe
Schorzenia tarczycy mog¹ wp³ywaæ na stan
organizmu równie¿ poprzez dzia³ania uboczne
stosowanych w leczeniu chorób tarczycy leków.
Publikacje na ten temat ukazuj¹ siê rokrocznie
g³ównie pod postaci¹ pojedynczych doniesieñ.
Wœród czynników zwiêkszaj¹cych ryzyko
wyst¹pienia powik³añ polekowych wymienia siê:
wiek chorego, dawkê i d³ugoœæ okresu
stosowanego leczenia, jednoczesne stosowanie
innych leków (niektóre leki mog¹ dzia³aæ
synergistycznie), wspó³istnienie innych schorzeñ:
niewydolnoœæ w¹troby i nerek.
Odczyny polekowe mog¹ przebiegaæ pod
ró¿nymi postaciami klinicznymi jako: osutki
polekowe, ostra pokrzywka, obrzêk
naczynioruchowy, stany gor¹czkowe, bóle
stawowe, powik³ania ze strony uk³adu
krwiotwórczego-granulocytopenie, proces
zapalny w obrêbie naczyñ krwionoœnych.
Ponadto ten sam lek u ró¿nych chorych mo¿e
wywo³ywaæ inne zmiany. Zmiany patologiczne
wystêpuj¹ce w przebiegu zapalenia naczyñ wi¹¿¹
siê z udzia³em wielu autoprzeciwcia³, gdzie jedynie
w pojedynczych przypadkach stwierdza siê
obecnoœæ przeciwcia³ przeciwj¹drowych, a wyniki
badañ immunologicznych nie spe³niaj¹ kryteriów
rozpoznania tocznia rumieniowatego polekowego
/32/. Na dzieñ dzisiejszy nie mo¿na wyodrêbniæ
grupy pacjentów szczególnie zagro¿onych
wyst¹pieniem powy¿szych objawów, które mog¹
pojawiæ siê nie tylko w ka¿dym momencie leczenia,
ale te¿ niezale¿nie od wielkoœci przyjmowanej
dawki leku. W przypadku wysokiej aktywnoœci
choroby z objawami zajêcia narz¹dów wewnêtrznych, b¹dŸ uk³adu krwiotwórczego wskazane jest
przerwanie dotychczasowego leczenia i zastoso-
A L E R G O L O G I I
wanie innej terapii, w tym leczenia glikokokortykosteroidami. Leczenie chorób tarczycy mo¿e
powodowaæ tak¿e inne objawy uboczne. Do
rzadziej wystêpuj¹cych reakcji polekowych
zaliczamy objawy zwi¹zane z terapi¹ substytucyjn¹
tyroksyn¹, która jest istotna nie tylko w leczeniu
niedoczynnoœci tarczycy ale równie¿ przy braku
niedoczynnoœci, w przypadkach wola guzowatego
obojêtnego, charakteryzuj¹cego siê powiêkszeniem gruczo³u tarczowego z obecnoœci¹
pojedynczego lub mnogich guzów oraz brakiem
klinicznych objawów zaburzeñ tarczycy, poniewa¿
tyroksyna hamuje produkcjê TSH i pozwala na
regresjê przeroœniêtej tarczycy. W stanach tych
mo¿e dojœæ do przedawkowania preparatów
tarczycy i wyst¹pienia objawów nadczynnoœci
tarczycy(thyreotoxicosis factitia) /33/.
Wiadomo równie¿, ¿e nadczynnoœæ tarczycy
mo¿e nie tylko wywo³ywaæ, ale i nasilaæ zaburzenia
wêglowodanowe, co czêsto wi¹¿e siê z trudnoœciami w leczeniu.
Ilustracj¹ tego s¹ opisywane w piœmiennictwie
rzadkie przypadki autoimmunologicznej
hipoglikemii zwi¹zanej z leczeniem tyreostatykami
osób z chorob¹ Gravesa (zespó³ Hirata)/34,35/.
Na uwagê zas³uguje równie¿ doniesienie
Benvengi i wsp. opisuj¹cych 30-letni¹ pacjentkê
z alergicznym nie¿ytem nosa i wolem guzowatym
obojêtnym, charakteryzuj¹cym siê obecnoœci¹
wielu guzów, u której w trakcie leczenia preparatami L-tyroksyny dosz³o do rozwoju nadwra¿liwoœci
IgE zale¿nej na L-tyrosynê przejawiaj¹cej siê ostr¹
pokrzywk¹ alergiczn¹ IgE-zale¿n¹ /36/.
W podsumowaniu warto podkreœliæ, ¿e
w Polsce choroby tarczycy s¹ czêste i wystêpuj¹
u ok. 22% populacji, czyli u blisko 9 mln Polaków
w ró¿nym wieku /2/. Równie¿ czêstoœæ wystêpowania chorób alergicznych wzrasta z roku na rok,
dlatego w naszej codziennej praktyce powinniœmy
pamiêtaæ o mo¿liwoœci wspó³istnienia wielu
ró¿nych czynników chorobotwórczych, w tym
równie¿ i chorób tarczycy oraz ich wp³ywie na
przebieg chorób alergicznych, zw³aszcza
u chorych, u których napotykamy na trudnoœci
w diagnostyce i leczeniu.
!
Piœmiennictwo
1. Ma³olepszy J, Liebhart J, Wojtyniak B, i wsp. Wystêpowanie chorób alergicznych w Polsce. Alergia Astma Immunologia 2000; 5 supl. 2: 163-170. 2. £¹cka K.
Choroby tarczycy Rozpoznawanie i leczenie. Springer PWN, Warszawa 1997. 3. Romer TE. Zaburzenia hormonalne u dzieci i m³odzie¿y. Omnitech Press, Wwa 1992. 4. Mokshaugundam SP, Barzel US. Thyroid disease in the elderly.J Am Ger Soc 1993;41:1361-72. 5. Gryglewska B.:Nadciœnienie objawowe u osób
starszym wieku. Przewodnik Lekarza 4 (40) Kwiecieñ 2002. 6. Zgliczyñski S, Zgliczyñski W.:Standardy Endokrynologii.Studio PIN, Warszawa 2002. 7. Simpson
C.R., Anderson W.J., Helms P.J. i wsp. Coincidence of immune mediated diseases driven by Th1 and Th2 subsets suggests a common aetiology: a
population – based study using computerized general practice data. Clin. Exp Allergy 2002; 32: 37-42. 8. Reports from Paris. Autoimmunity in allergic
diseases.EAACI Newsletter Vol.7, No. 2, 2004 9.Kero J., Gissler M., Hemninki E., Isolauri E.: Could Th1 and Th2 diseases coexist? Evaluation of asthma
incidence in children with celiac disease, type 1 diabetes or rheumatoid ar thritis: a register study. J Allergy Clin Immunol., 2001;108: 781-783. 10. Zacharisen
M.C., Fink J.N. Hyperthyroidism complicating asthma treatment. Allergy Asthma Proc. 2000; Mar-Apr;21(2):71-4 11. Settipane G.A. i wsp.Asthma and
hyperthyroidism. J.Allergy Clin. Immunol.,1972; 34,348.12. Ryland P.Byrd Jr, Krishnaswamy G, i wsp.Difficult-to-manage asthma. How to pinpoint the
exacerbating factors. Postgraduate medicine. Minneapolis: 2000; Vol. 108 No 6 pg.37. 13. Rude H., i wsp.: Effects of induced hyperthyroidism on steroid
metabolism in man. J Clin. Endocrinol. Metab.,1971; 33, 382.14. Nishizawa Y, Fushiki S, Amakata Y, i wsp.Thyroxine-induced production of superoxide anion
by human alveolar neutrophils and macrophages: a possible mechanism for exacerbation of bronchial asthma with the development of hyperthyroidism. In
Vivo. 1998 Mar-Apr; 12(2):253-7. 15. Settipane G.A., Hamolsky M.W.Status asthmaticus associated with hyperthyroidism. N Engl Reg Allergy Proc 1987; 8(5):
326. 16. Gliñski W., Rudzki E.: Alergologia dla lekarzy dermatologów. Czelej: Lublin 2002. 17. Greaves M.W.: Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol.,2000;
105: 664-672.18. Tong L.J., Balakrishnan G., Kochan J.P. i wsp. Assessment of autoimmunity in patients with chronic urticaria.J Allergy Clin Immunol.,1997;
99: 461-465. 19. Gaig P.i wsp.: Successful treatment of chronic idiopathic urticaria associated with thyroid autoimmunity. J Investig. Allergol. Clin. Immunol.,
2000; Nov-Dec.10. 6: 342-345. 20. Koh C.K., Hew F.L., Chiu C.L.: Treatment of chronic urticaria with thyroxine in a euthyroid patient with thyroglobulin and
microsomal antibodies. Ann. Acad. Med. Singapore., 2000; Jul.29. 4: 528-530. 21. Lenzoff A, i wsp. Association of chronic urticaria and angioedema with
thyroid autoimmunity. Arch. Dermatol. 1983; Aug.119, 8: 636-640. 22. Sabroe R.A., Seed P.T., Francis D.M. i wsp. Chronic idiopathic urticaria: comparison of
the clinical features of patients with and without anti Fc?R1 or anti – Ig autoantibodies. J Am Acad Der matol, 1999; 40: 443-450. 23. Tkaczyk C, Metcalfe D.D.,
Gilfillan A.M. Fc?RI and other Fc receptors on human mast cells. Alter native Paradigms for the regulation of mast-cell activation. Allergy & Clinical
Immunology International May/June 2002, Vol.14, No.3:109-116. 24. Gaig P, Garcia-Ortega P, Enrique E, i wsp.Successful treatment of chronic idiopathic
urticaria associated with thyroid autoimmunity. J Investig Allergol Clin Immunol, 2000; Nov-Dec;10(6):342-345. 25. Levy Y, Segal N, Weintrob N, i wsp. Chronic
urticaria: association with thyroid autoimmunity. Arch Dis Child;2003 Jun;88(6):517-9. 26. Lorini et al. IDDM and autoimmune thyroid disease in the pediatric
age group. J Pediatric Endocrinol. Metab.1996;9:89-94. 27. International Consensus Report on Diagnosis and Management of Rhinitis. International Rhinitis
Management Working Group.Allergy, 1994; 49 (19 suppl.): 1-34. 28. Sibbald B.: Epidemiology of allergic rhinitis. In: ML B., ed.: Epidemiology of clinical
allergy. Monographs in allergy. Basel, Karger, 1993:61-69. 29. Incaudo G.A., Schatz M.: Rhinosinusitis associated with endocrine conditions: hypothyroidism
and pregnancy.In: Schatz M., Settipane G.A., eds: Nasal manifestations of systemic diseases.Providence,RI 1991.
c.d. piœmiennictwa na str. 24
Zima 2005
ALERGIA
9
A L E R G E N Y
Omówienie wyników
Suma kwiatostanów z 10 fotografii
analizowanych fragmentów brzozy w styczniu 2004
roku wynosi³a 1718 sztuk. Suma kwiatostanów 10
fotografii tych samych fragmentów brzozy
w styczniu 2005 roku wynosi³a 2510 sztuk co
stanowi 146 % wartoœci z 2004 roku. Tak znaczny
wzrost liczby kwiatostanów na tych samych
fragmentach brzozy pozwala na prognozowanie
znacznie w wiêkszej liczby ziaren py³ku brzozy jaka
bêdzie potencjalnie uwolniona do atmosfery
w 2005 roku. Z naszych 14 letnich obserwacji
wynika, ¿e maksymalne wartoœci dobowych stê¿eñ
py³ku drzew s¹ w wiêkszym stopniu zale¿ne od
warunków meteorologicznych panuj¹cych w trakcie sezonu pylenia. Kilkudniowa s³oneczna pogoda
wp³ywa znacz¹co na kumulacjê ziaren py³ku drzew
w atmosferze. Opady deszczu oczyszczaj¹
powietrze z ziaren py³ku zapobiegaj¹c wysokim
stê¿eniom ziaren py³ku w powietrzu. Na sumê
stê¿eñ py³ku brzozy w czasie trwania ca³ego
sezonu pylenia najwiêkszy wp³yw ma potencja³
pylenia danej roœliny, wyra¿ony jako liczba
rozwiniêtych kwiatostanów. Im wiêksza jest liczba
prawid³owo wykszta³conych kwiatostanów tym
wy¿sze sumaryczne stê¿enie ziaren py³ku danej
roœliny w atmosferze. Poniewa¿ kwiatostany
wczesnokwitn¹cych drzew; leszczyny, olszy i brzozy wytwarzane s¹ jesieni¹ w roku poprzedzaj¹cym
kwitnienie, istnieje mo¿liwoœæ wstêpnej oceny
nadchodz¹cego sezonu pylenia drzew z kilkumiesiêcznym wyprzedzeniem (kwiatostany wykszta³cone s¹ ju¿ w koñcu wrzeœnia) (6,7).
Wstêpne wyniki pomiarów stê¿enia alergenów
py³ku brzozy przy pomocy samodzielnie opracowanej metody immunologicznej z wykorzystaniem
przeciwcia³ króliczych poliklonalnych wykaza³y
korelacjê stê¿enia alergenów py³ku brzozy ze
stê¿eniem py³ku brzozy mierzonym przy pomocy
aparatów objêtoœciowych Lanzonii i GRIPSS.
Metoda immunologiczna pozwala na wykazanie
obecnoœci w atmosferze alergenów brzozy na klika
dni przed pojawieniem siê ziaren py³ku brzozy.
Jednym z powodów otrzymania takich wyników jest
obecnoœæ alergenów py³ku brzozy uwolnionych
z dojrzewaj¹cych kwiatostanów brzozy wraz z drobnymi cz¹steczkami uwalnianymi z kwiatostanów.
Wczeœniejsze wykrycie alergenów py³ku brzozy
mo¿e równie¿ ³¹czyæ siê z wiêksz¹ czu³oœci¹
metody immunologicznej w stosunku do tradycyjnych metod aerobiologicznych (ocena mikroskopowa preparatów). W celu pe³nej standaryzacji
metody konieczne s¹ dalsze badania z wykorzystaniem przeciwcia³ monoklonalnych.
Wnioski
1. Na podstawie analizy liczby wykszta³conych
kwiatostanów mo¿liwe jest przewidywanie
intensywnoœci pylenia brzozy wyra¿one jako
suma dobowych stê¿eñ ziaren py³ku.
2. Metoda immunologiczna pomiaru stê¿enia
alergenów py³ku brzozy mo¿e byæ przydatna w
wykrycie niskich stê¿eñ py³ku brzozy oraz w
prognozowaniu pocz¹tku sezonu pylenia
brzozy.
!
Piœmiennictwo
1. Rapiejko P., Lipiec A., Wojdas A., Jurkiewicz D.: Threshold pollen concentration necessary to evoke allergic symptoms. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol.,
2004, 10(3) : 91-94. 2. Rapiejko P., Bia³ek S., Lipiec A., Wojdas A., R¹czka A., Domañski K., Jurkiewicz D.: Development of immunological method of Alternaria
allergens determination. in: Jurkiewicz D., Rapiejko P. (ed.): Methods for allergens determination. WIM, Warsaw, 2005. 3. Rapiejko P., Lindner P., Lindner S.,
Lipiec A., Patera J.: The application of computer programmes Selector and MultiSel in quantitative and qualitative analysis of pollen grains. Polen, 2004, 14 :
356-357. 4. Buczy³ko K., Wnuk M.: Analiza palinologiczna dynamiki wystêpowania pylków roœlin w £odzi. Otolaryngol. Pol. 1979; 33: 265-272. 5. Zawisza E.:
Analiza aeroalergenu pylkowego w atmosferze Warszawy. Otolaryngol. Pol., 1974; 28:9-16. 6. Peternel R., Culig J., Mitiæ B., Vukusiæ I., Sostar Z.: Analysis of
airborne pollen concentrations in Zagreb, Croatia, 2002. Ann Agric Environ Med 2003, 10, 107-112. 7. Weryszko-Chmielewska E., Puc E., Rapiejko P.:
Comparative analysis of pollen counts of Corylus, Alnus d Betula in Szczecin, Warsaw and Lublin (2000-2001). Ann Agric Environ Med 2001, 8, 235-240.
c.d. piœmiennictwa ze str. 9
30. Hidaka Y, Amino N, Iwatani Y, i wsp. Recurrence of thyrotoxicosis after attack of allergic rhinitis in patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab.
1993;77(6):1667-1669. 31. Takeoka K, Hidaka Y, Hanada H, i wsp.Increase In serum levels of autoantibodies after attacac of seasonal allergic rhinitis in
patients with Grave's disease. Int Arch Allergy Immunol. 2003;Nov; 132 (3): 268-76. 32. Wing SS, Fantus IG. Adverse immunologic effects of antithyroid drugs.
CMAJ 1987; 136: 121-127. 33.Nguyen L.T.H., Luong K.V.O.:Levothyrosine-induced hyperthyroidism. Allergy, 2004; 59 No2:233-234. 34. Bruner JP, Landon MB,
Gabbe SG. Diabetes mellitus and Graves disease in pregnancy complicated by maternal Allergies to antithyroid medication. Obstet Gynecol 1988; 72: 443445. 35. Jastrzêbska H., Gietka-Czernel M., Krasowski J., Jeske W., Zgliczyñski S.: Zespó³ autoimmunologicznej hipoglikemii (zespó³ Hirata) u chorej z
chorob¹ Gravesa leczonej Metizolem. Endokrynologia Polska 1999, Supp. 1, 220. 36.Benvenga S, Trimarchi F, Barbera C, i wsp. Circulating immunoglobulin E
(IgE) antibodies to L-thyroxine in a euthyroid patient with multinodular goiter and allergic rhinitis. J Endocrinol Invest. 1984; Feb;7(1):47-50.
Internetowy Serwis
Wydawnictwa Alergologicznego “Zdrowie”
www.alergia.org.pl
Zapraszamy Pañstwa do odwiedzania
naszego serwisu, w którym znajduj¹ siê
wszystkie artyku³y publikowane
w kwartalniku “Alergia” od 2000 roku
24 A L E R G I A
Zima 2005