Leczenie przyczynowe (reperfuzyjne) w ostrej fazie
advertisement
© Aktualn Neurol 2014, 14 (4), p. 228–234 Received: 28.11.2014 Accepted: 09.12.2014 Published: 31.12.2014 Jacek J. Rożniecki Leczenie przyczynowe (reperfuzyjne) w ostrej fazie niedokrwiennego udaru mózgu – od pierwszych prób do dziś Causative (reperfusion) treatment in acute ischaemic stroke – from the first attempts until today Klinika Neurologii, Udarów Mózgu i Neurorehabilitacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Adres do korespondencji: Klinika Neurologii, Udarów Mózgu i Neurorehabilitacji, Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. N. Barlickiego, ul. Kopcińskiego 22, 90-153 Łódź, e-mail: [email protected] Streszczenie W artykule przedstawiono, jak w ostatnich 20 latach rozwijały się metody przyczynowego – a więc rekanalizującego – leczenia w ostrej fazie niedokrwiennego udaru mózgu. Najwcześniejsze sposoby reperfuzji mózgu, wciąż stosowane, opierają się na dożylnym podaniu środka trombolitycznego; dzięki dopracowaniu protokołów leczenia udało się poszerzyć okno terapeutyczne dla tej metody z 3 godzin do 4,5 godziny (standardowo), a w niektórych przypadkach – nawet do 6 godzin. Kolejnym etapem rozwoju metod reperfuzji mózgu było lokalne, dotętnicze podawanie leku trombolitycznego. Wreszcie pojawiły się mechaniczne procedury wewnątrznaczyniowe, pozwalające poszerzyć okno terapeutyczne do 8 godzin. Najbardziej zaawansowane podejścia, łączące dwie lub trzy metody, umożliwiają bezpieczne i skuteczne leczenie chorych nawet w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów udaru mózgu. Stwarza to nowe perspektywy rozwoju neurologii naczyniowej i radiologii neurointerwencyjnej. W przyszłości pacjenci doznający niedokrwiennego udaru mózgu będą zatem mieć znacznie większe szanse na przeżycie i sprawne funkcjonowanie niż jeszcze bardzo niedawno. Słowa kluczowe: udar mózgu, leczenie reperfuzyjne, tromboliza, fibrynoliza, rt-PA Abstract The review presents the development of causative treatment in the acute phase of ischaemic stroke over the past 20 years. The earliest methods of brain reperfusion, still in use today, are based on intravenous administration of a thrombolytic agent, but as the protocols improved, it was possible to extend the therapeutic time window for this method from initial 3 hours up to 4.5 hours (as standard), and even up to 6 hours in selected patients. The next step of brain reperfusion evolution was local, intra-arterial administration of a thrombolytic drug, and finally mechanical intravascular procedures were developed, which allowed the therapeutic window to be extended to 8 hours. The most advanced approaches, which combine 2 or 3 methods, enable safe and efficacious treatment of the acute phase of ischaemic stroke even up to 12 hours from its onset. This creates new perspectives for a development of vascular neurology and neurointerventional radiology, which in the future will give patients suffering from acute ischaemic stroke much more chances for survival and functional recovery than it has been very recently. Key words: stroke, reperfusion therapy, thrombolysis, fibrinolysis, rt-PA 228 © Medical Communications Sp. z o.o. All rights reserved. DOI: 10.15557/AN.2014.0026 Leczenie przyczynowe (reperfuzyjne) w ostrej fazie niedokrwiennego udaru mózgu – od pierwszych prób do dziś W edług światowych statystyk udar mózgu to pierwsza przyczyna (długo)trwałej niepełnosprawności dorosłych i trzecia przyczyna zgonów – po chorobach serca i nowotworach(1,2). W skali globalnej, zgodnie z metaanalizą 119 badań epidemiologicznych z 58 krajów o wysokim dochodzie i 61 krajów o niskim bądź średnim dochodzie, w 2010 roku pierwszego w życiu udaru mózgu doznało 16,9 mln ludzi; 33 mln miały udar w ciągu 28 dni od badania, a umarło z powodu udaru 5,9 mln osób(3). W Polsce udar dotyka około 70 tysięcy ludzi rocznie. W pierwszych trzech miesiącach po udarze umiera około 21% pacjentów(4), a w ciągu roku – 30%. Około 30% chorych jest na tyle niepełnosprawnych, że wymaga opieki innych. W utrwalonym udarze mózgu z dużym deficytem neurologicznym – choć wciąż istnieje możliwość poprawy stanu neurologicznego, zwłaszcza pod wpływem intensywnej neurorehabilitacji – szanse na powrót pełnej sprawności, a nawet poprawę do małej niepełnosprawności, są nikłe. W analogii do postępowania kardiologicznego sprzed lat, polegającego na farmakologicznej rekanalizacji naczynia wieńcowego, którego zamknięcie spowodowało zawał serca, czyniono próby rekanalizacji za pomocą leku trombolitycznego – streptokinazy, ewentualnie urokinazy. W badaniu ASK (Australian Streptokinase Trial) leczenie aktywne (streptokinazą) dało gorsze rezultaty niż placebo, co wynikało głównie z powikłań krwotocznych i większej śmiertelności. Jedynie stosowana w ciągu pierwszych 3 godzin terapia ta nie wiązała się ze zwiększonym ryzykiem, ale nie udowodniono też jej znamiennej przewagi nad placebo(5). W badaniu MAST-E (Multicenter Acute Stroke Trial – Europe), w którym stosowano streptokinazę w pierwszych 6 godzinach od wystąpienia objawów neurologicznych(6), oraz w badaniu MAST-I (Multicentre Acute Stroke Trial– Italy), gdzie w takim samym czasie podawano albo samą streptokinazę, albo streptokinazę w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA)(7), procent krwotoków do­ mózgowych, zgonów, a w przypadku monoterapii dodatkowo brak znamiennej poprawy w porównaniu z grupą kontrolną nie dawały podstaw do stosowania tego leku fibrynolitycznego w niedokrwiennym udarze mózgu. Niemal równolegle prowadzono dwa badania z rt-PA (rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu): europejskie ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) i amerykańskie NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study). Pierwsze z nich, w którym rt-PA włączano w ciągu 6 godzin od początku objawów udaru (w dawce 1,1 mg/kg masy ciała), również wiązało się ze zbyt dużym odsetkiem wewnątrzmózgowych powikłań krwotocznych(8). Przełom w leczeniu ostrej fazy udaru za pomocą leku trombolitycznego przyniosły wyniki badania NINDS. W tym przypadku rt-PA stosowano w dawce 0,9 mg/kg masy ciała, ale w oknie czasowym do 3 godzin. W ocenie statystycznej niemal wszystkie uwzględnione parametry wypadły znamiennie lepiej po leczeniu rt-PA niż w grupie AKTUALN NEUROL 2014, 14 (4), p. 228–234 kontrolnej (placebo). Odsetek objawowych wewnątrz­ mózgowych krwotoków w ciągu 36 godzin był wprawdzie 10-krotnie wyższy w grupie leczonej rt-PA, lecz śmiertelność w tej grupie okazała się niższa (choć nieznamiennie statystycznie)(9). Rezultaty badania stały się podstawą do wdrożenia terapii rt-PA podawanego dożylnie w trakcie 3-godzinnego okna terapeutycznego. Omawiana terapia była (i jest) uwarunkowana licznymi dodatkowymi kryteriami, stąd zwłaszcza w pierwszych latach po rejestracji leczono w ten sposób stosunkowo niewielu chorych. Protokół postępowania terapeutycznego z badania NINDS zaczął funkcjonować jako standard postępowania w większości krajów na świecie – z roku na rok systematycznie wzrastał odsetek chorych z udarem niedokrwiennym leczonych trombolitycznie. Jednak 3-godzinne okno terapeutyczne wiązało się ze stosunkowo małym odsetkiem pacjentów z udarem trafiających do szpitali, których zgodnie z zasadami zaaprobowanymi przez FDA i EMEA można by leczyć trombolitycznie. Duże nadzieje na zwiększenie odsetka pacjentów z udarem kwalifikujących się do takiego leczenia pokładano w postępie europejsko-australijsko-azjatyckiego badania ECASS-II (Second European-Australasian Acute Stroke Study). Zredukowano dawkę leku z 1,1 (dawka stosowana w ECASS) do 0,9 mg/kg masy ciała, ale i tym razem podano go w ciągu pierwszych 6 godzin udaru niedokrwiennego. Niestety, i w tym badaniu nie wykazano klinicznych korzyści z leczenia trombolitycznego (poza analizą post hoc podgrupy leczonych), a ponad dwukrotnie większy procent krwotoków mózgowych nie dawał podstaw do aplikowania leku w tym dość szerokim oknie czasowym(10). Ostrożniejszym podejściem wykazał się zespół projektujący i prowadzący badanie ATLANTIS(11), w którym oceniano skuteczność leczenia trombolitycznego za pomocą rt-PA podjętego w czasie 3–5 godzin od pojawienia się objawów niedokrwiennego udaru mózgu. Nie wykazano jednak znamiennej różnicy w zakresie odniesionych korzyści między grupą leczoną rt-PA a tą otrzymującą placebo. Co więcej, dwukrotnie wyższa śmiertelność (związana z krwotokami) wśród osób aktywnie leczonych była dodatkowym argumentem za brakiem uzasadnienia terapii za pomocą rt-PA pacjentów w przedziale 3–5 godzin od początku udaru. Znaczne przyspieszenie wzrostu odsetka pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu leczonych trombolitycznie udało się uzyskać dzięki rezultatom badania ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study III), oceniającego efekt leczenia trombolitycznego wdrożonego w czasie 3–4,5 godziny od początku udaru. Potwierdzono znamienną statystycznie różnicę w skuteczności leczenia między grupą otrzymującą rt-PA a grupą dostającą placebo(12). Wprawdzie częstość powikłań krwotocznych, w tym krwotoków wewnątrzczaszkowych, była w grupie z rt-PA większa, nie wpłynęło to jednak na śmiertelność, zbliżoną w obu grupach. Kiedy dokonano analizy 229 Jacek J. Rożniecki 230 skuteczności w podgrupach populacji badanej, okazało się, iż leczenie jest równie efektywne wśród pacjentów młodszych i starszych (po 65. roku życia), a także niezależne od stopnia ciężkości udaru przed zastosowaniem leczenia(13). Ponadto częstość występowania objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego była niezależna od wcześniejszego leczenia antyagregacyjnego i od czasu, jaki upłynął od pierwszych objawów udaru do momentu podjęcia terapii. Wśród pacjentów w wieku 65 lat i starszych okazała się jednak większa niż wśród osób przed 65. rokiem życia(13). Okno terapeutyczne obejmujące wcześniej 3 godziny, a teraz już 4,5 godziny od początku udaru mózgu zweryfikowanego w tomografii komputerowej jako udar niedokrwienny nie budzi już większych kontrowersji – choć wiadomo, że im później zostanie zastosowane leczenie trombolityczne, tym mniejsze są szanse na poprawę stanu neurologicznego, czyli m.in. na powrót sprawności motorycznej. Przedziałem czasowym, o który obecnie „toczy się bój”, jest okres pogranicza witalności niedokrwionej parenchymy mózgowej. Biorąc pod uwagę fakt czasowego istnienia penumbry, czyli „strefy półcienia” w obszarze niedokrwienia mózgu, stworzono koncepcję badania skuteczności leczenia trombolitycznego opartego właśnie na tym zjawisku, a nie na bezwzględnym czasie, który upłynął od początku udaru. Rekrutacja pacjentów odbywała się na podstawie dysproporcji wolumetrycznej między obszarem już uszkodzonym, uwidocznionym w DWI MRI, a rejonem niedokrwionym, ale jeszcze w części żywym (perfusion-diffusion mismatch). Właśnie obszar penumbry – tkanki nerwowej niedokrwionej, ale po rekanalizacji mogącej jeszcze odzyskać funkcje – był celem strategii badania EPITHET (Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial). Leczenie rt-PA w przypadkach znaczącego mismatch wiązało się, wprawdzie nie znamiennie, ale na granicy znamienności statystycznej (p < 0,054), z mniejszym poszerzeniem się w pierwszych godzinach udaru obszaru zniszczonego przez niedokrwienie, ale reperfuzja w obszarze zawału korelowała wysoce znamiennie z ograniczeniem wzrostu strefy zawału oraz z poprawą stanu neurologicznego i końcowego stanu funkcjonalnego pacjentów(14). Podobne wyniki uzyskano w grupie pacjentów wyselekcjonowanych pod względem wielkości penumbry w badaniu DIAS (Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke), które dopuszczało leczenie nawet do 9 godzin od początku udaru mózgu(15), oraz w badaniu DEDAS (Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke), do którego kwalifikowano pacjentów na tej samej zasadzie, choć między 4. a 8. godziną objawów udaru(16). Znamiennego statystycznie efektu leczenia nie wykazano jednak w badaniu DIAS-2(17), prowadzonym również w przedziale 3–9 godzin od pojawienia się objawów udaru, ale przyczyn takich rezultatów upatruje się w metodologii badania. W ostatnich trzech wymienionych badaniach, w których przy uwzględnieniu wyniku MRI znacząco rozszerzono okno terapeutyczne, nie zastosowano jednak (jak w poprzednich) alteplazy, ale nieco nowszy lek trombolityczny – desmoteplazę, czyli białko śliny nietoperza Desmodus rotundus. Leku tego nie zarejestrowano jednak na razie ani w Europie, ani w Ameryce Północnej do rutynowego leczenia trombolitycznego niedokrwiennego udaru mózgu. Rozszerzenie okna terapeutycznego to jeden z celów; drugim jest utrzymanie najłatwiejszej, dożylnej drogi podania leku, co stanowi warunek uniwersalności i gwarantuje powszechność stosowania terapii fibrynolitycznej. Cele te udało się pogodzić w badaniu IST-3 (Third International Stroke Trial), którego wyniki opublikowano w 2012 roku(18). Dotyczyło ono pierwszych 6 godzin od początku udaru, ale w centrum zainteresowania znalazł się przedział czasowy 4,5–6 godzin. Choć wyniki nie były przełomowe, utrwaliły pogląd, że leczenie trombolityczne do 6 godzin od początku niedokrwiennego udaru mózgu zmniejsza niepełnosprawność w okresie 6 miesięcy, w którym to czasie dokonywano oceny – choć nie wykazano jednoznacznej przewagi leczenia nad nieleczeniem w tym interwale czasowym ostrej fazy udaru. Leczenie może jednak przynieść wymierną poprawę stanu neurologicznego i niepełnosprawności u części chorych. U pacjentów starszych, po 80. roku życia, obserwowano lepsze wyniki późnego leczenia trombolitycznego niż u młodszych. Śmiertelność w grupie leczonej rt-PA była wprawdzie nieznacznie wyższa w pierwszych 7 dniach po podaniu leku, lecz w przedziale 7 dni – 6 miesięcy okazała się mniejsza w grupie z rt-PA, a w ocenie łącznej po 6 miesiącach nie odnotowano różnic w śmiertelności między grupą aktywnie leczoną a grupą kontrolną. Ponadto wykazano, że pacjenci zarówno z małym (NIHSS <5), jak i dużym (NIHSS >25) deficytem neurologicznym odnoszą korzyść z leczenia trombolitycznego. Późniejsza analiza badania IST-3 w odniesieniu do wyników z 18 miesięcy po leczeniu ostrej fazy udaru w czasie 6 godzin od początku objawów nadal wykazywała brak różnic w śmiertelności w porównywanych grupach, ale jednocześnie – istotną poprawę w odniesieniu do funkcjonalnego stanu klinicznego i oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia(19). Ważnym źródłem informacji o bezpieczeństwie i skuteczności leczenia trombolitycznego stało się badanie obserwacyjne/rejestr leczonych SITS-MOST. Siłę argumentów gwarantowała bardzo duża łączna liczba pacjentów z 285 ośrodków prowadzących rejestr. Wyniki oceny leczenia podjętego w pierwszych 3 godzinach były jednoznacznie pozytywne – udowodniły bezpieczeństwo i skuteczność terapii, jej przewagę nad nieleczeniem(20). Ocena danych z tego samego okresu odnoszących się do leczenia wdrożonego w czasie 3–4,5 godziny potwierdziła bezpieczeństwo metody(21). Analiza przypadków 23 942 pacjentów, których liczba znacząco wzrosła po opublikowaniu w 2008 roku wyników badania ECASS III i wśród których 2376 osób było leczonych w przedziale 3–4,5 godzin od początku udaru, wykazała wprawdzie nieco mniej AKTUALN NEUROL 2014, 14 (4), p. 228–234 Leczenie przyczynowe (reperfuzyjne) w ostrej fazie niedokrwiennego udaru mózgu – od pierwszych prób do dziś korzyści w tym przedziale niż w pierwszych 3 godzinach, ale jednoznacznie wskazała na możliwości odniesienia korzyści przez pacjentów, którzy „nie zmieścili się” w 3-godzinnym oknie terapeutycznym, i rekomendowała to leczenie(22). Podobne wnioski płynęły z metaanalizy badań ECASS, ATLANTIS, NINDS i EPITHET – dotyczącej łącznie 2775 chorych – w której polecano dożylne leczenie trombolityczne do 4,5 godziny(23). Największa dotychczasowa metaanaliza wyników badań klinicznych (NNINDS, ECASS I, ECASS II, ECASS III, ATLANTIS, EPITHET, IST-3; 6756 chorych) potwierdziła nie tylko bezwzględną korzyść z leczenia trombolitycznego zastosowanego w pierwszych 3 godzinach udaru, lecz także korzyść z leczenia późniejszego, podjętego 4,5–6 godzin od początku incydentu. Między 3. a 6. miesiącem korzyść ta była obarczona większym o 2% ryzykiem zgonu z powodu krwawienia śródczaszkowego, co jednak kompensowała mniejsza niepełnosprawność u 10% leczonych w pierwszych 3 godzinach i u 5% leczonych w czasie 3–4,5 godziny(24). Wyniki te stały się podstawą do wykreślenia na nowo krzywej korzyści klinicznych w odniesieniu do czasu zastosowania leczenia trombolitycznego w niedokrwiennym udarze mózgu. W kontekście dożylnego leczenia trombolitycznego warto jeszcze napomknąć o opublikowanych w ostatnim czasie wynikach badania z najnowszym środkiem – tenekteplazą, którą stosowano w 4,5-godzinnym oknie terapeutycznym. Jej skuteczność porównywano z działaniem alteplazy. Wykazano, iż bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność obu leków są porównywalne(25). Leczenie dożylne z użyciem rt-PA można wspomagać za pomocą metody niefarmakologicznej – ultradźwięków. Zastosowanie wiązki fal akustycznych skupionych na miejscu, gdzie skrzeplina zamyka światło naczynia mózgowego, zwiększa prawdopodobieństwo rozpuszczenia/ rozbicia tej skrzepliny i udrożnienia naczynia. Wykazały to: badanie CLOTBUST(26), badanie Eggersa i wsp.(27) i badanie TRUMBI(28). Charakteryzowały się one różnym stopniem rekanalizowania tętnicy mózgowej. Na niekorzyść wymienionych badań (zwłaszcza ostatniego z nich, które przerwano) działało zwiększenie ryzyka wewnątrzczaszkowych powikłań krwotocznych. Choć dożylne podanie leku fibrynolitycznego jest łatwe, wygodne i możliwe w każdym oddziale lub pododdziale udarowym, będącym z założenia jednostką certyfikowaną do leczenia trombolitycznego, od dawna rozważano podawanie środka rozpuszczającego skrzeplinę bezpośrednio do naczynia mózgowego lub szyjnego zamkniętego przez skrzeplinę, najlepiej tuż przy miejscu zamknięcia światła tętnicy. Dzięki temu dałoby się znacząco zredukować dawkę zastosowanego leku – jego stężenie, nawet przy małej dawce, byłoby bowiem w pożądanym miejscu działania, czyli w miejscu zamknięcia światła tętnicy, względnie duże. Okazałoby się większe niż przy podaniu dożylnym, gdy lek rozcieńcza się w całym krążeniu systemowym i dociera do celu leczenia już w stężeniu niewielkim. AKTUALN NEUROL 2014, 14 (4), p. 228–234 Założenie, że lek (lokalnie stężony) podany bezpośrednio w miejsce, gdzie tkwi skrzeplina, będzie bardziej skuteczny, jest w pełni racjonalne, gdyż większe dawki środka trombolitycznego rozpuszczają skrzeplinę łatwiej niż mniejsze. Mniejsza dawka wprowadzona do krążenia oznacza z kolei mniejsze ryzyko ogólnoustrojowych krwawień, które wprawdzie nie są tak groźne jak krwawienia wewnątrzczaszkowe, ale również mogą znacząco pogorszyć rokowanie. Ponadto lek podany do jednego naczynia mózgowego nie będzie już działał w tym stężeniu w innych naczyniach mózgowych, a więc zmniejszy ryzyko krwotoku w innych obszarach mózgu niż rejon niedokrwienny, leczony w sposób celowany. W dwóch badaniach – PROACT I i PROACT II – podjęto próby leczenia niedokrwiennego udaru mózgu środkiem trombolitycznym podawanym dotętniczo. W pierwszym badaniu używano urokinazy (29), w drugim – prourokinazy(30). Procedurę lokalnego, dotętniczego aplikowania leku rozpoczynano w czasie do 6 godzin od wystąpienia objawów udaru. W obu badaniach „cel ataku” stanowiła zamknięta tętnica środkowa mózgu. Badania udowodniły skuteczność tej metody leczenia, ale też wykazały – wbrew pierwotnym założeniom – zwiększony (nawet podwojony) odsetek mózgowych powikłań krwotocznych. W PROACT skuteczność pod względem pełnej lub częściowej rekanalizacji tętnic mózgowych wynosiła tylko 57,7%, a w PROACT II – 66%. Wobec braku satysfakcjonujących wyników badań (w odniesieniu do wąskiego okna terapeutycznego i odsetka leczonych skutecznie, ale i bezpiecznie) nad dożylnym leczeniem trombolitycznym oraz niesatysfakcjonującego stopnia rekanalizacji naczynia i związanej z tym poprawy klinicznej przy miejscowym leczeniu tromboliycznym logiczne było spróbowanie metody łączonej, tj. zastosowanie procedury trombolizy dotętniczej w przypadku braku uzyskania pożądanego efektu po wcześniejszej próbie trombolizy dożylnej. Jednym z pierwszych badań klinicznych o takim podejściu metodologicznym było EMS (Emergency Management of Stroke). W ciągu pierwszych 3 godzin ostrej fazy udaru mózgu chorych leczono albo przez dożylne podanie rt-PA, albo terapią łączoną: najpierw podawano rt-PA dożylnie, a zaraz potem – dotętniczo. Grupa pacjentów była mała, ale zarówno wyniki bezpieczeństwa obu strategii leczenia, jak i ich skuteczność w zakresie poprawy stanu neurologicznego nie różniły się znamiennie, mimo częstszej i większego stopnia rekanalizacji zamkniętego naczynia(31). Podobny protokół do poprzedniego miało badanie IMS (Interventional Management of Stroke Study), aczkolwiek dawka dożylnie podanego rt-PA była mniejsza niż standardowo, bo tylko 0,6 mg/kg masy ciała, a wyniki badań terapii łączonej odnoszono do wyników badania NINDS(32). Różnice w obu podejściach terapeutycznych nie okazały się znamienne statystycznie. W kolejnym badaniu z tej serii – IMS II – wprowadzono istotną różnicę metodologiczną, gdyż pacjenci leczeni początkowo dożylnym 231 Jacek J. Rożniecki 232 podaniem rt-PA (także w mniejszej dawce niż standardowa) zostali później poddani dotętniczemu leczeniu trombolitycznemu z dodatkowym wpływem ultradźwięków (generowanych z końcówki cewnika wewnątrznaczyniowego) lub bez niego(33). Wyniki leczenia kombinowanego były nieco lepsze od wyników grupy otrzymującej placebo w badaniu NINDS. Trzecie z badań, czyli IMS III, miało za zadanie porównać skuteczność terapii łączonej (dożylnej z dotętniczą) za pomocą rt-PA ze skutecznością klasycznego dożylnego podania rt-PA(34). Nie wykazano znamiennych różnic między metodami. Ze względu na brak znaczących i spektakularnych sukcesów w dotętniczym leczeniu trombolitycznym i leczeniu kombinowanym powstał nowy kierunek badań nad poprawą stanu klinicznego chorych w ostrej fazie udaru – za pomocą urządzeń mechanicznych, mających za zadanie usunięcie skrzepliny ze światła zamkniętej tętnicy. Jednym z pierwszych urządzeń do mechanicznej trombektomii był MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia). Dwa badania (MERCI(35) i Multi-MERCI(36)) z dwiema odmianami tego urządzenia – o nieco innym zakończeniu cewnika, który miał służyć jako „korkociąg” wyciągający skrzeplinę z naczynia – prowadzono na chorych w ostrej fazie udaru, z wyjątkowo dużym, bo aż 8-godzinnym oknem terapeutycznym. Pierwsze z badań wykazało 48-procentowy wskaźnik rekanalizacji naczynia mózgowego zamkniętego przez skrzeplinę; różnice w poprawie klinicznej i śmiertelności między pacjentami „zrekanalizowanymi” a „niezrekanalizowanymi” okazały się wysoce znamienne statystycznie. Badanie Multi-MERCI było nastawione na porównanie skuteczności w rekanalizacji i poprawie stanu klinicznego po wykonaniu trombektomii jednym z dwóch rodzajów cewników/„retriwerów” z dodatkowym dotętniczym leczeniem trombolitycznym albo bez niego. Wykazano przewagę urządzenia nowej generacji nad „retriwerem” poprzedniego typu w stopniu udrażniania tętnic, zwłaszcza gdy pierwsze z wymienionych stosowano łącznie z metodą dotętniczej trombolizy. Różnice kliniczne nie były jednak znamienne statystycznie. Innym urządzeniem służącym do mechanicznego usuwania skrzeplin jest system PENUMBRA(37). Jego działanie polega na rozbiciu skrzepliny na drobniejsze fragmenty, a następnie ich aspiracji do cewnika naczyniowego. Dwa badania kliniczne z systemem PENUMBRA, Penumbra Phase 1 Stroke Trial(37) oraz Penumbra Pivotal Stroke Trial(38), oba z 8-godzinnym oknem terapeutycznym, wykazały, że w przypadku znacznej części pacjentów metoda jest bezpieczna i skuteczna. Pewną obawę budzi sama koncepcja pierwotnego rozdrobnienia skrzepliny, ponieważ jej fragmenty mogą popłynąć dalej, do naczyń mózgu o mniejszej średnicy. Kolejnym pomysłem na trombektomię były urządzenia przypominające stenty, czyli „stent-retriwery”. Jeden z nich to system TREVO, zastosowany w badaniu Trombectomy Revascularisation of Large Vessel Oclusion in AIS (TREVO 2), porównującym jego skuteczność ze skutecznością urządzenia MERCI(39). Jeśli chodzi o zdolność rekanalizacji i poprawy funkcjonalnego stanu klinicznego (zmodyfikowana skala Rankina, mRS), TREVO wypadło znamiennie statystycznie lepiej niż MERCI. Drugi z nowych „stent-retriwerów”, SOLITAIRE (Solitaire Flow Restoration Device), również był badany pod względem stopnia rekanalizacji, bezpieczeństwa i efektu klinicznego w odniesieniu do systemu MERCI, tak jak w badaniu TREVO 2, w oknie terapeutycznym 8 godzin od początku udaru niedokrwiennego. Okazało się, że system SOLITAIRE ma znaczącą przewagę nad MERCI pod względem każdego z badanych parametrów(40), a co za tym idzie – najlepiej rokuje na szersze użycie w praktyce klinicznej. Wysoka ocena systemu SOLITAIRE jako „stent-retriweru” została potwierdzona w badaniu, które porównywało jego skuteczność z efektami leczenia trombolitycznego rt-PA(41). Zarówno w zakresie rewaskularyzacji bliższych odcinków tętnicy środkowej mózgu, jak i funkcjonalnej poprawy pacjentów system „stent-retriwer” okazał się lepszy. W 2013 roku wiele kontrowersji wzbudziły długo oczekiwane wyniki badań klinicznych: IMS III (Interventional Management of Stroke)(42), MR RESCUE(43) oraz SYNTHESIS EXPANSION(44). Pierwsze z nich porównywało skuteczność dożylnie podawanego rt-PA z następczo stosowanym wewnątrznaczyniowym podaniem leku przez cewnik z leczeniem rt-PA wyłącznie dożylnym. Okno terapeutyczne wynosiło 3 godziny. Nie wykazano znamiennych różnic między leczonymi grupami w zakresie głównego ocenianego parametru – funkcjonalnej sprawności ocenianej w mRS. Do badania MR RESCUE pacjentów kwalifikowano na podstawie dostatecznie dużego obszaru penumbry, ocenianego w MRI lub CT. Porównywano skuteczność leczenia wewnątrznaczyniowego (trombektomii) za pomocą systemu MERCI lub PENUMBRA System w 8-godzinnym oknie terapeutycznym z wynikami leczenia standardowego (iv. rt-PA). Także w tym badaniu nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w zakresie stanu funkcjonalnego leczonych pacjentów (ocenianego w mRS), aczkolwiek rozmiar zawału w grupie leczonej wewnątrznaczyniowo był znamiennie mniejszy niż u pacjentów leczonych standardowo. Trzecie z badań – SYNTHESIS Expansion – miało na celu porównanie skuteczności dożylnego leczenia trombolitycznego w czasie 4,5 godziny od początku objawów do efektów terapii naczyniowej (dotętniczego podania rt-PA, embolektomii, rozdrobnienia skrzepliny lub metody łączonej) stosowanej w 6-godzinnym oknie terapeutycznym. I w tym badaniu nie stwierdzono przewagi leczenia pojedynczą lub łączoną metodą wewnątrznaczyniową w odniesieniu do skutków leczenia systemowego. Wszystkie wymienione badania kliniczne wykazywały jednak liczne niedociągnięcia metodologiczne, dotyczące zarówno etapu planowania badań, jak i ich prowadzenia. Dużym przełomem okazały się za to trzy badania opublikowane w ostatnich miesiącach, a nawet tygodniach: AKTUALN NEUROL 2014, 14 (4), p. 228–234 Leczenie przyczynowe (reperfuzyjne) w ostrej fazie niedokrwiennego udaru mózgu – od pierwszych prób do dziś MR CLEAN(45), EXTEND-IA(46) i ESCAPE(47). Badanie MR CLEAN porównywało efekty leczenia wewnątrznaczyniowego (rt-PA lub trombektomią) w stosunku do efektów standardowej, dożylnej terapii rt-PA. Okno terapeutyczne dla leczenia wewnątrznaczyniowego wynosiło 6 godzin. Badanie wykazało, że metody wewnątrznaczyniowe są bezpieczne i skuteczne. W zakresie poprawy funkcjonalnej, ocenianej mRS, przyniosły większe korzyści niż standardowe, dożylne leczenie trombolityczne. W badaniu EXTEND-IA oceniano leczenie najpierw dożylnie podanym rt-PA, a potem, jeśli były do tego wskazania – dodatkowo leczenie wewnątrznaczyniowe systemem SOLITAIRE, w porównaniu z samym leczeniem dożylnym rt-PA. Okno terapeutyczne dla obu trybów postępowania wynosiło 4,5 godziny. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzone badaniami neuroobrazowymi niedrożność tętnicy szyjnej wewnętrznej lub tętnicy środkowej mózgu, znaczny obszar penumbry i objętość rdzenia niedokrwienia nie większą niż 70 ml. Pacjenci leczeni trombektomią lub systemem SOLITAIRE mieli lepszą reperfuzję mózgu, wykazywali wcześniejszą poprawę neurologiczną i lepszy stan funkcjonalny. W związku z dobrymi wynikami nie kontynuowano badania po uzyskaniu danych od 70 leczonych osób. Badanie ESCAPE różniło się od dwóch poprzednich przede wszystkim bardzo dużym oknem terapeutycznym dla procedur wewnątrznaczyniowych, wynoszącym 12 godzin, i porównywało efekty leczenia skojarzonego (połączonego dożylnego leczenia trombolitycznego i późniejszej trombektomii) z leczeniem wyłącznie przez standardowe, dożylne podanie rt-PA. Kwalifikowani pacjenci mieli zamknięty bliższy odcinek w zakresie wewnątrzczaszkowego krążenia w dorzeczu tętnicy szyjnej, nie mogli zaś mieć dużej objętości rdzenia zawału w obszarze niedokrwienia ani braku krążenia obocznego. W grupie leczonej wewnątrznaczyniowo oceniane parametry, takie jak czas do pierwszej reperfuzji, niezależność funkcjonalna (oceniana mRS), a także śmiertelność, wypadły korzystniej. To badanie, podobnie jak poprzednie, zostało przerwane w związku z uzyskaniem bardzo dobrych wyników przed planowanym ukończeniem. Badania, których wyniki ukazały się w ostatnich tygodniach, znacząco różniły się od badań, również tych z zastosowaniem technik wewnątrznaczyniowych, które zakończono dwa lata temu; te późniejsze były lepiej zaprojektowane i przeprowadzone. Wydaje się więc, że najbliższe lata będą okresem rozwoju wyspecjalizowanych centrów interwencyjnego leczenia udarów, w których neurolodzy, wspólnie z radiologami neurointerwencyjnymi, coraz częściej będą stosować zawansowane procedury wewnątrztętnicze. Pozwoli to skuteczniej leczyć znacznie większą liczbę chorych w ostrym okresie niedokrwiennego udaru mózgu, a przewidywany odsetek przeżycia, lepszego stanu neurologicznego i sprawności funkcjonalnej tych pacjentów prawdopodobnie okaże się znacząco większy. Oczywiście nie znaczy to, że standardowa terapia rt-PA, podawana dożylnie, straci na znaczeniu – przeciwnie, AKTUALN NEUROL 2014, 14 (4), p. 228–234 pozostanie najszybszą i najwygodniejszą metodą leczenia, pod warunkiem jednak, że pacjenci będą trafiać do szpitali, oddziałów udarowych albo centrów kompleksowego leczenia udarów szybko, w przewidzianym dla tej metody oknie terapeutycznym. W każdym przypadku bowiem – czy to leczenia dożylnego, czy to leczenia wewnątrznaczyniowego – najważniejszym czynnikiem decydującym o powodzeniu terapii jest i będzie czas jej zastosowania. Piśmiennictwo/Bibliography 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Bergen D.C., Silberberg D.: Nervous system disorders: a global epidemic. Arch. Neurol. 2002; 59: 1194–1196. Rosamond W., Flegal K., Furie K. i wsp.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee: Heart disease and stroke statistics – 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117: e25–e146. Feigin V.L., Forouzanfar M.H., Krishnamurthi R. i wsp.; Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010) and the GBD Stroke Experts Group: Global and regional burden of stroke during 1990–2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2014; 383: 245–254. Heuschmann P.U., Wiedmann S., Wellwood I. i wsp.; European Registers of Stroke: Three-month stroke outcome: the European Registers of Stroke (EROS) investigators. Neurology 2011; 76: 159–165. Donnan G.A., Davis S.M., Chambers B.R. i wsp.: Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration: Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. JAMA 1996; 276: 961–966. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. The Multicenter Acute Stroke Trial – Europe Study Group. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 145–150. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Multicentre Acute Stroke Trial–Italy (MAST-I) Group. Lancet 1995; 346: 1509–1514. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. i wsp.: Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017–1025. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1581–1587. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. i wsp.: Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245–1251. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. i wsp.: Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA 1999; 282: 2019–2026. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. i wsp.; ECASS Investigators: Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1317–1329. Bluhmki E., Chamorro A., Dávalos A. i wsp.: Stroke treatment with alteplase given 3.0–4.5 h after onset of acute ischaemic stroke (ECASS III): additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2009; 8: 1095–1102. Davis S.M., Donnan G.A., Parsons M.W. i wsp.; EPITHET investigators: Effects of alteplase beyond 3 h after stroke in the 233 Jacek J. Rożniecki 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET): a placebo-controlled randomised trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 299–309. Hacke W., Albers G., Al-Rawi Y. i wsp.; DIAS Study Group: The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005; 36: 66–73. Furlan A.J., Eyding D., Albers G.W. i wsp.; DEDAS Investigators: Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset. Stroke 2006; 37: 1227–1231. Hacke W., Furlan A.J., Al-Rawi Y. i wsp.: Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebocontrolled study. Lancet Neurol. 2009; 8: 141–150. IST-3 collaborative group; Sandercock P., Wardlaw J.M., Lindley R.I. i wsp.: The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: 2352–2363. IST-3 collaborative group: Effect of thrombolysis with alteplase within 6 h of acute ischaemic stroke on long-term outcomes (the third International Stroke Trial [IST-3]): 18-month followup of a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013; 12: 768–776. Wahlgren N., Ahmed N., Dávalos A. i wsp.; SITS-MOST investigators: Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007; 369: 275–282. Wahlgren N., Ahmed N., Dávalos A. i wsp.; SITS investigators: Thrombolysis with alteplase 3–4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet 2008; 372: 1303–1309. Ahmed N., Wahlgren N., Grond M. i wsp.; SITS investigators: Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3–4.5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR. Lancet Neurol. 2010; 9: 866–874. Lees K.R., Bluhmki E., von Kummer R. i wsp.: Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010; 375: 1695–1703. Emberson J., Lees K.R., Lyden P. i wsp.; Stroke Thrombolysis Trialists’ Collaborative Group: Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014; 384: 1929–1935. Huang X., Cheripelli B.K., Lloyd S.M. i wsp.: Alteplase versus tenecteplase for thrombolysis after ischaemic stroke (ATTEST): a phase 2, randomised, open-label, blinded endpoint study. Lancet Neurol. 2015; 14: 368–376. Alexandrov A.V., Molina C.A., Grotta J.C. i wsp.; CLOTBUST Investigators: Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2170–2178. Eggers J., Koch B., Meyer K. i wsp.: Effect of ultrasound on thrombolysis of middle cerebral artery occlusion. Ann. Neurol. 2003; 53: 797–800. Daffertshofer M., Gass A., Ringleb P. i wsp.: Transcranial lowfrequency ultrasound-mediated thrombolysis in brain ischemia: increased risk of hemorrhage with combined ultrasound and tissue plasminogen activator: results of a phase II clinical trial. Stroke 2005; 36: 1441–1446. del Zoppo G.J., Higashida R.T., Furlan A.J. i wsp.: PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. PROACT Investigators. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke 1998; 29: 4–11. Furlan A., Higashida R., Wechsler L. i wsp.: Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999; 282: 2003–2011. Lewandowski C.A., Frankel M., Tomsick T.A. i wsp.: Combined intravenous and intra-arterial r-TPA versus intra-arterial therapy of acute ischemic stroke: Emergency Management of Stroke (EMS) Bridging Trial. Stroke 1999; 30: 2598–2605. IMS Study Investigators: Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of Stroke Study. Stroke 2004; 35: 904–911. IMS II Trial Investigators: The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007; 38: 2127–2135. Broderick J.P., Palesch Y.Y., Demchuk A.M. i wsp.; Interventional Management of Stroke (IMS) III Investigators: Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 893–903. Smith W.S., Sung G., Starkman S. i wsp.; MERCI Trial Investigators: Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke 2005; 36: 1432–1438. Smith W.S., Sung G., Saver J. i wsp.; Multi MERCI Investigators: Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke 2008; 39: 1205–1212. Bose A., Henkes H., Alfke K. i wsp.; Penumbra Phase 1 Stroke Trial Investigators: The Penumbra System: a mechanical device for the treatment of acute stroke due to thromboembolism. Am. J. Neuroradiol. 2008; 29: 1409–1413. Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators: The penumbra pivotal stroke trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease. Stroke 2009; 40: 2761–2768. Nogueira R.G., Lutsep H.L., Gupta R. i wsp.; TREVO 2 Trialists: Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial. Lancet 2012; 380: 1231–1240. Saver J.L., Jahan R., Levy E.I. i wsp.; SWIFT Trialists: Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallelgroup, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380: 1241–1249. Leker R.R., Eichel R., Gomori J.M. i wsp.: Stent-based thrombectomy versus intravenous tissue plasminogen activator in patients with acute middle cerebral artery occlusion. Stroke 2012; 43: 3389–3391. Broderick J.P., Palesch Y.Y., Demchuk A.M. i wsp.; Interventional Management of Stroke (IMS) III Investigators: Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 893–903. Kidwell C.S., Jahan R., Gornbein J. i wsp.; MR RESCUE Investigators: A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 914–923. Ciccone A., Valvassori L., Nichelatti M. i wsp.; SYNTHESIS Expansion Investigators: Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 904–913. Berkhemer O.A., Fransen P.S., Beumer D. i wsp.; MR CLEAN Investigators: A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2015; 372: 11–20. Campbell B.C., Mitchell P.J., Kleinig T.J. i wsp.; EXTEND-IA Investigators: Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N. Engl. J. Med. 2015; 372: 1009–1018. Goyal M., Demchuk A.M., Menon B.K. i wsp.; ESCAPE Trial Investigators: Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2015; 372: 1019–1030. 234 AKTUALN NEUROL 2014, 14 (4), p. 228–234
