Zespół jelita wrażliwego i kalprotektyna

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
Diagn Lab 2015; 51(4): 327-330
Diagnostyka laboratoryjna w internecie • Diagnostics on the Internet
Zespół jelita wrażliwego i kalprotektyna
Irritable bowel syndrom and calprotectin
Rolą medycznej diagnostyki laboratoryjnej jest wsparcie lekarza
klinicysty w rozpoznawaniu choroby, weryfikowaniu wstępnego
rozpoznania, monitorowaniu przebiegu i leczenia choroby. Wiele
danych z piśmiennictwa pozwala także przypisać jej znaczenie
w ocenie ryzyka wystąpienia choroby. Badania laboratoryjne
przyczyniają się m.in. do skrócenia czasu od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia, co w licznych przypadkach jest czynnikiem
krytycznym dla skuteczności procesu. Dodatkowo, zwraca się
uwagę na aspekt efektywności to znaczy skuteczności w połączeniu z kosztami. Stąd cały czas trwają poszukiwania nowych
testów i/lub algorytmów diagnostycznych, których wdrożenie
do praktyki mogłoby przyczynić się do postawienia, z większą
wiarygodnością, rozpoznania choroby. Poszukuje się takich
wskaźników laboratoryjnych, których poziom wraz z postępem
leczenia wracałby szybko do wartości obserwowanych w populacji osób zdrowych.
Spośród wielu dolegliwości dotykających ludzkość na całym
świecie wyróżnia się stan określany jako zespół jelita wrażliwego (IBS; irritable bowel syndrom) nazywany także zespołem jelita
nadwrażliwego. Jest przewlekłą chorobą przewodu pokarmowego o charakterze czynnościowym, bez zmian strukturalnych
(anatomicznych), jak i biochemicznych. Zespół jelita wrażliwego
charakteryzuje się trwającym dyskomfortem lub bólem brzucha
związanym z nieprawidłowym wypróżnianiem (zaparcia i/lub
biegunka). W przebiegu IBS dodatkowo mogą występować inne
objawy: zgaga, nudności i wymioty, nadmierne odbijanie, wzdęcie brzucha, uczucie niecałkowitego wypróżnienia, śluz w stolcu,
senność i zmęczenie, bóle głowy, wzmożone oddawanie moczu.
Objawy choroby ustępują podczas snu, a nasilają się w sytuacjach
stresowych. U wielu pacjentów występują również zaburzenia
w sferze psychicznej. Najczęściej są to napady lęku, depresja,
a także zaburzenia osobowości. Rozpoznanie tej choroby opiera
się na dokładnie zebranym wywiadzie, badaniu fizykalnym wraz
z badaniem per rectum.
IBS występuje u ok. 10 – 20% osób w całej populacji. Epidemiologia wskazuje na związek zespołu z płcią, ok. dwukrotnie częściej
chorują kobiety. Obserwowana u kobiet zmienność objawów
w różnych fazach cyklu miesiączkowego, w okresie przed i po
menopauzie, w ciąży, w trakcie leczenia hormonalnego, świadczy
o wpływie hormonów płciowych, w szczególności estrogenów.
Zespół jelita drażliwego jest drugą co do częstości, po przeziębieniu, przyczyną nieobecności w pracy. Jest również jednym
z najczęstszych powodów zgłaszania się chorych do poradni
gastroenterologicznych i jedną z najczęstszych przyczyn wizyt
u lekarza rodzinnego. Opinie lekarzy oraz praktyka kliniczna
w zakresie rozpoznawania i leczenia IBS są zróżnicowane, i jak
wykazały przeprowadzone badania, często znacznie odbiegają
od obowiązujących standardów.
IBS istotnie obniża komfort życia chorych, jednak nie wpływa na
długość życia i nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju
chorób organicznych.
W zespole jelita wrażliwego proces trawienia i wchłaniania nie
odbiega od normy, natomiast zaburzeniu ulega szybkość pasażu, motoryka jelit, pojawia się nadmierna wrażliwość na bodźce
bólowe oraz nadmierna produkcja śluzu. W chorobie może dochodzić do paradoksów tj. biegunce może towarzyszyć zmniejszona aktywność motoryczna jelit a zaparciom – wzmożona. Brak
jednoznacznie określonego mechanizmu patofizjologicznego
powoduje, że stosowane leczenie ma charakter objawowy.
Dotychczas nie udało się jednoznacznie określić przyczyn powstawania zespołu jelita wrażliwego. Wśród mechanizmów można
wymienić m.in.: zaburzenia w funkcjonowaniu motoryki jelit,
nadwrażliwość trzewną, nieprawidłowości w funkcjonowaniu osi
mózgowo-jelitowej, przewlekły stan zapalny jelit – ograniczony
do błony śluzowej i podśluzowej, dysbiozę – zaburzenia mikroflory jelitowej, zaburzenia układu odpornościowego w obrębie
błony śluzowej przewodu pokarmowego, czynniki stresowe we
wczesnym okresie życia, tło psychospołeczne.
Z uwagi, że objawy są bardzo podobne jak w przypadku szeregu
innych chorób układu trawiennego, konieczne jest wcześniejsze
wykluczenie niżej wymienionych przyczyn:
choroby zapalne jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego,
choroba Leśniowskiego-Crohna, mikroskopowe zapalenie jelit)
–– zakażenia (pasożytnicze, bakteryjne – w tym przerost bakterii
w jelicie cienkim)
–– choroby złego wchłaniania (celiakia, niewydolność trzustki)
–– czynniki dietetyczne (pokarmy zawierające kofeinę, laktozę,
pokarmy wiatropędne)
–– czynniki psychologiczne (depresja, lęk, somatyzacja)
Informacje te znaleźć można w polecanych przez nas artykułach,
na n/w stronach internetowych:
• Mulak A, Tache Y. Rola hormonów płciowych w zespole jelita
nadwrażliwego. 2010. http://cornetis.pl/artykul/4812.html
• Żelowski A i wsp. Zespół jelita nadwrażliwego – podstawowe zasady rozpoznawania i leczenia. 2013. http://www.pimr.
pl/index.php/wydawnictwa/2013-vol-9-no-3/zespol-jelita-nadwrazliwego-podstawowe-zasady-rozpoznawania-ileczenia?aid=610
327
www.diagnostykalaboratoryjna.eu
• Sayul GS. Irritable Bowel Syndrome: Modern Concepts and
Management Options. 2015. http://www.amjmed.com/article/S0002-9343(15)00168-0/fulltext#sec1)
• Kowalczyk A. Zespół Jelita Drażliwego – czy z tą chorobą można normalnie żyć? Cz. I. 2013. j-elita.org.pl/images/upload/
kwartalniki/numer-22-2-2013-www.pdf
• Kowalczyk A. Zespół Jelita Drażliwego – czy z tą chorobą można normalnie żyć? Cz. II. 2013. http://j-elita.org.pl/images/
upload/kwartalniki/23-3-2013-www.pdf
Badania w zakresie aspektów genetycznych przedstawione w artykule Saito YA i wsp. (The genetics of irritable bowel syndrom.
2005. http://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(05)001849/fulltext) doprowadziły do wytypowania genów podejrzanych
o związki z występowaniem IBS. Niestety, na podstawie przeglądu
piśmiennictwa, nie można jednoznacznie połączyć określonych
zaburzeń z występowaniem choroby. U chorych z rozpoznaniem
IBS stwierdzano polimorfizmy różnych genów, m.in. dla TNF alfa,
TGF beta1, transportera serotoniny i wielu innych. Stan taki może
wynikać ze złożonej patogenezy, należy jednak nadal poszukiwać
innych genów, których zaburzenia mogą łączyć się z występowaniem IBS lecz wyniki badań wymagają powielenia w większej
populacji.
Pierwsze szeroko stosowane kryteria rozpoznania IBS, nadal przydatne, opracował Manning:
–– zaburzenia częstości stolca (< 3 wypróżnień w tygodniu lub >
3 wypróżnień dziennie)
–– zaburzenia konsystencji stolców
–– wypróżnienia z wysiłkiem, naglące lub uczucie niepełnego
wypróżnienia
–– stolce z domieszka śluzu
–– wzdęcia brzucha.
Obecnie w diagnostyce zespołu jelita wrażliwego stosuje się, oparte na objawach klinicznych, Kryteria Rzymskie III (2006; www.
romecriteria.org):
Nawracające bóle brzucha (lub dyskomfort) co najmniej 3 dni
w miesiącu połączone z przynajmniej dwoma cechami poniżej:
–– poprawa po defekacji
–– początek dolegliwości związany ze zmianą częstotliwości defekacji
–– początek dolegliwości powiązany ze zmianą uformowania (wyglądu) stolca.
Kryteria te muszą być spełnione przez ostatnie 3 miesiące, z początkiem objawów co najmniej na 6 miesięcy przed rozpoznaniem.
Trzecia edycja rzymskich wytycznych zmieniła system klasyfikacji
podtypów IBS, wprowadzając tzw. skalę bristolską opartą na wyglądzie stolca. Rozszerzenia diagnostyki wymaga występowanie
objawów alarmujących (utrudnienia w połykaniu, krwawienie
z przewodu pokarmowego, niedokrwistość, zmniejszenie masy
ciała, powtarzające się wymioty, gorączka, dreszcze, ciągła biegunka). Wytyczne podkreślają też znaczenie indywidualizacji diagnostyki, w zależności od czasu trwania i nasilenia obserwowanych
objawów, zmiany ich charakteru, wieku pacjenta, czynników
psychospołecznych oraz wywiadu rodzinnego (należy zwrócić
uwagę na obciążenia rodzinne w kierunku raka jelita grubego).
Zalecane badania uzupełniające to: morfologia krwi obwodo328
wej, CRP oraz oznaczanie przeciwciał przeciw transglutaminazie
tkankowej lub przeciwciał przeciw endomysium w biegunkowej
postaci IBS. Panel badań dodatkowych może obejmować również
sigmoidoskopię lub kolonoskopię oraz badanie stolca na obecność krwi utajonej, leukocytów oraz pasożytów i ich jaj. Zgaga,
fibromialgia, bóle głowy, bóle pleców, objawy z zakresu układu
moczowo-płciowego, takie jak częste oddawanie moczu, parcie
na mocz, oraz inne dolegliwości o podłożu czynnościowym często
towarzyszące IBS nie mają znaczenia diagnostycznego. Stwierdzenie uchyłkowatości jelita grubego nie wyklucza rozpoznania
zespołu jelita drażliwego.
Reasumując, a szczególnie uwzględniając częstość występowania
IBS i konieczność prowadzenia pogłębionej diagnostyki z wykorzystaniem często inwazyjnych metod, konieczne jest znalezienie prostej metody wspomagającej klinicystów w rozpoznawaniu i różnicowaniu IBS. Jak wspomniano wcześniej zespół jelita drażliwego oraz
nieswoiste zapalenia jelit (IBD), choć stanowią zupełnie odmienne
grupy zaburzeń, mogą dawać podobne, utrudniające diagnostykę
różnicową, objawy kliniczne. Dodatkowy problem może stanowić
rozróżnienie między zaostrzeniem wcześniej rozpoznanego IBD,
a nakładaniem się na nie objawów IBS. Biorąc pod uwagę uciążliwość objawów i wpływ na absencję w pracy, możliwość wykorzystania markera biochemicznego w diagnostyce różnicowej wspomnianych chorób mógłby zdecydowanie wpłynąć na uniknięcie
niepotrzebnych badań inwazyjnych a nawet na ekonomię.
Ostatnio coraz więcej uwagi poświęca się kalprotektynie, markerowi stanu zapalnego jelit. Szukając początków opisu tego białka można dotrzeć do artykułu Vana L. i wsp. „Stimulus-response
coupling: the search for intracellular calcium mediator proteins”
(1990) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC361438/
pdf/cellregul00039-0012.pdf, czy nawet do lat 80. ubiegłego wieku, gdy została ona po raz pierwszy opisana przez Fegerhol i wsp.
i nazwana białkiem L1. Kalprotektyna należy do rodziny białek
S-100 i składa się z dwóch podjednostek tworzących kompleks
heterodimeru: S100A8 i S100A9. Zalicza się ją do białek ostrej fazy.
Występuje głównie w neutrofilach, w mniejszym stopniu również
w monocytach i reaktywnych makrofagach, skąd jest uwalniana
w stanach zapalnych. W odróżnieniu od innych białek S100, oprócz
jonów wapnia kalprotektyna wiąże również jony cynku, co łączone
jest z jej cechami apoptycznymi, przypisuje się jej więc istotną rolę
w regulacji nowotworzenia. Posiada funkcję regulatorową w procesie zapalnym. Jej podwyższone stężenie można zaobserwować
wszędzie tam, gdzie toczy się proces zapalny z udziałem neutrofilów – w osoczu, płynie stawowym, moczu, ślinie, a także w kale.
Koreluje ze stężeniem innych wykładników ostrej fazy. Bliższych
informacji odnośnie właściwości kalprotektyny można uzyskać
w artykule „Kalprotektyna w kale jako marker zapalny w nieswoistych zapaleniach jelit” Olender K i wsp. (2012) http://www.diagnostykalaboratoryjna.eu/journal/DL_4_2012._str_433-439.pdf.
W przypadku wzrostu aktywności zapalnej w jelitach, z powstającym w ich ścianie naciekiem neutrofilów, zwiększa się proporcjonalnie ilość kalprotektyny, którą można oznaczyć w próbce kału.
Brytyjskie wytyczne NICE z 2015 r. (https://www.nice.org.uk/share-
Diagn Lab 2015; 51(4): 327-330
dlearning/implementing-faecal-calprotectin-testing-in-primarycare) rekomendują pomiar kalprotektyny w kale jako badania
uzupełniającego w diagnostyce różnicowej IBD i IBS u osób ze
świeżym początkiem objawów klinicznych, u których nie podejrzewa się procesu nowotworowego. Według badań klinicznych czułość testów u dorosłych sięga tu 83-100%, a swoistość 60-100%.
U dzieci czułość wynosi 95-100%, natomiast swoistość 44-93%.
Niepodwyższony poziom kalprotektyny można uznać więc za
rodzaj filtra, pomagającego uniknąć niepotrzebnych badań endoskopowych, które są inwazyjne i bardziej obciążające dla pacjenta.
Wracając do użyteczności kalprotektyny w zakresie diagnostyki
IBS można przytoczyć artykuł Dhaliwal A i wsp. „Utility of faecal
calprotectin in inflammatory bowel disease (IBD): what cut-offs
should we apply?” (http://fg.bmj.com/content/early/2014/03/17/
flgastro-2013-100420.full.pdf+html). Celem pracy była ocena kalprotektyny w kale jako predyktora dla wykluczenia nieswoistego
zapalenia jelit (IBD). Porównywano przy tym trzy zestawy komercyjne do oznaczania tego parametru. W dziale opisującym wyniki
zostały przedstawione wartości odcinające dla różnicowania IBS
(wartości prawidłowe) i IBD. Wynosiły one dla kalprotektyny w kale
odpowiednio:
–– Cut-off 50 µg/g – czułość 88%, swoistość 78%, dodatnia wartość
predykcyjna (PPV) 79%, ujemna wartość predykcyjna (NPV)
87%,
–– Cut-off 100 µg/g – czułość 97%, swoistość 76%, dodatnia wartość predykcyjna (PPV) 75%, ujemna wartość predykcyjna (NPV)
97%.
Można więc przyjąć, że parametr wykazuje dobrą użyteczność
w zakresie różnicowania dolegliwości, które pozwalają podejrzewać IBS (prawidłowe wartości kalprotektyny).
Kalprotektyna to również bardzo dobry nieinwazyjny marker
pozwalający monitorować przebieg nieswoistego zapalenia jelit
i skuteczność leczenia, w tym operacyjnego. Okazuje się bowiem,
że u części pacjentów, mimo klinicznej i endoskopowej remisji,
utrzymuje się subkliniczne zapalenie śluzówki jelita, związane
ze zwiększonym ryzykiem nawrotów. Normalizacja poziomu kalprotektyny będzie wskazywała na gojenie się śluzówki. We wspomnianej powyżej publikacji wartości kalprotektyny w kale <250
µg/g podczas leczenia wskazywały na remisję choroby. W IBD
kalprotektyna okazuje się być znacznie lepszym wskaźnikiem
aktywności choroby w porównaniu do stosowanych dotychczas
OB i CRP (na jej aktywność nie wpływają pozajelitowe czynniki
zapalne), a także do przeciwciał pANCA i ASCA (cechuje je wysoka
specyficzność, ale niska czułość). Polecane publikacje:
–– Montalto M I wsp. (2013) „Role of fecal calprotectin in gastrointestinal disorders” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23832721
–– Schoepfer AM I wsp. (2015) “Serial Fecal Calprotectin Measurements to Detect Endoscopic Recurrence in Postoperative
Crohn’s Disease: Is Colonoscopic Surveillance No Longer Needed? ”http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/
S0016508515003789
w normie pozwalają z bardzo dużym prawdopodobieństwem
wykluczyć IBD. Jej stężenie wzrasta również w nowotworach jelita grubego, aktywnych chorobach reumatycznych, marskości
wątroby, zapaleniu płuc, ostrym zapaleniu trzustki, po znacznym
wysiłku oraz w trakcie przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).
Oznaczeń kalprotektyny w kale dokonuje się głównie metodą
ELISA. Zaletą badania jest to, że poziom kalprotektyny w próbce
pozostaje stały do 7 dni. Ponadto nie ulega dziennym wahaniom –
wystarczy jedna próbka, aby otrzymać miarodajny wynik. W pracy
Labaere D i wsp. „Comparison of six different calprotectin assays
for the assessment of inflammatory bowel disease” http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4040805/ autorzy wykazali kliniczną przydatność ocenianych testów w diagnostyce IBD.
Niestety nie uzyskano porównywalnych wyników na poziomie
satysfakcjonującym i testy te wymagają standaryzacji.
Wynik <50 μg/g mieści się w normie, 50-100 μg/g interpretuje się
jako słabo dodatni (pacjenci powinni być monitorowani, w razie
potrzeby można powtórzyć test po 6-8 tygodniach), wynik >100
μg/g oznacza wysoką aktywność zapalną.
Zaskakująca jest liczba wpisów przygotowanych przez laboratoria i placówki wykonujące badanie. By móc, w dopuszczalnym
zakresie, wspierać pacjentów konieczna jest znajomość przynajmniej podstawowego znaczenia wyników badań. Dodatkowo,
pacjent ma prawo do uzyskania wyjaśnienia ograniczeń metody
wykorzystywanej w laboratorium. Przejrzane i opisane w artykule
piśmiennictwo stanowi dobre źródło informacji o dużej użyteczności w codziennej praktyce laboratoryjnej. Sama zaś kalprotektyna wzbudza ciągłe zainteresowania wielu badaczy i bywa
wykorzystywana w rożnych obszarach medycyny klinicznej.
W Polsce oznaczanie kalprotektyny w kale jest dostępne odpłatnie
w wybranych laboratoriach. Koszt waha się od kilkudziesięciu do
stu kilkudziesięciu złotych.
Urszula Rychlik
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej
Centrum Onkologii Oddział w Krakowie
[email protected]
Andrzej Marszałek
Synevo Polska sp. z o.o., Warszawa
[email protected]
Monika Palka
Centrum Onkologii Oddział w Krakowie
[email protected]
Agnieszka Trębicka
Szpital Miejski im. Jana Garduły w Świnoujściu sp. z o.o.
Ocena kalprotektyny w kale nie jest testem idealnym – jej podwyższony poziom może występować czasem w IBS, jednak wyniki
329