Dr Dariusz Wieczorek
advertisement
Zaburzenia funkcji poznawczych w idiopatycznej chorobie Parkinsona Dariusz Wieczorek, Klinika Rehabilitacji GUMed, (autor jest neuropsychologiem, zajmuje się następstwami uszkodzeń mózgu dla funkcji poznawczych i emocjonalnych) Ze względu na specyfikę zawodu, chciałbym "zastrzec sobie" pewne ograniczenia co do tego o czym będę mówił a o czym nie. W szczególności nie będę omawiał farmakologicznego, operacyjnego, elektrostymulacyjnego leczenia choroby Parkinsona. Nie będę omawiał badań genetycznych. Podobnie, poza zupełnymi podstawami niezbędnymi dla zrozumienia treści wykładu nie będę mówił o rozpoznawaniu i diagnostyce różnicowej. W tym zakresie kompetencje decyzyjne i wiedzę ma lekarz neurologii - najlepiej specjalizujący się w chorobach układu pozapiramidowego. Omówię natomiast w ramach dostępnego mi czasu zaburzenia funkcji poznawczych, a więc funkcji takich jak np. pamięć, uczenie się, niektóre czynności potocznie mówiąc "myślenia", powiem też nieco o zaburzeniach nastroju. Choroba Parkinsona (PD) jest pod względem częstości występowania drugą po chorobie Alzheimera (AD) chorobą zwyrodnieniową ośrodkowego układu nerwowego (OUN), dotyczącą od 1 do 2% populacji w wieku powyżej 65 lat[54]. Liczba osób z rozpoznaniem PD rośnie wraz z wiekiem[59],[62], a początek choroby ma miejsce zazwyczaj w 60-62 roku życia[160] (jednak jest duży rozrzut wiekowy - u ok. 5-15% nawet przed 45). Istnieją dane sugerujące, że częstość występowania PD w populacji, nawet po uwzględnieniu wzrostu średniej długości życia, stale rośnie[54], przynajmniej jeśli porówna się istniejące dane z lat siedemdziesiątych i dziewięćdziesiątych poprzedniego stulecia[116]. Nie wyjaśniono dotąd przyczyn choroby, niemniej wskazywano, że u jej podłoża leży interakcja czynników genetycznych[76],[181] oraz środowiskowych[215]. Natura tej interakcji nie jest poznana na tyle dobrze, aby możliwe było zapobieganie chorobie, niemniej wiedza 1 dotycząca uszkodzenia OUN i jego skutków w postaci niedoboru wielu neuroprzekaźników, w tym przede wszystkim dopaminy, jest wystarczająca do tego, aby przynajmniej przez pierwsze 3-5 lat od rozpoznania, zmniejszać przy pomocy lewodopy i innych wspomagających leków nasilenie jej głównych objawów ruchowych [66]. Rozpoznanie choroby zgłoszenie się do lekarza następuje zwykle wtedy gdy pojawiają się objawy ruchowe choroby czyli jak powszechnie wiadomo: (1) Bradykinezja – spowolnienie i zubożenie ruchów, szczególnie trudności z wykonywaniem ruchów precyzyjnych; chód szurający, drobnymi kroczkami, brak fizjologicznych współruchów (balansowania kończyn górnych) (2) Sztywność mięśniowa (plastyczne zwiększenie napięcia mięśniowego, twarz maskowata) (3) Drżenie spoczynkowe. Potem dołączą się inne (zaburzenia chodu i postawy dyzartria- czyli problemy artykulacyjne - mowa) Co takiego dzieje się w mózgu osoby chorej: [SLAJD] U podłoża zaburzeń funkcji poznawczych obserwowanych w przebiegu choroby Parkinsona leżą zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, które mają charakter dynamiczny, stopniowo obejmują swoją lokalizacją obszary w moście, śródmózgowiu, układzie limbicznym i w końcu w korze nowej[25],[26], co więcej, znacznie wykraczają poza lokalizację ujętą w powszechnie znanej zależności wiążącej objawy choroby Parkinsona z utratą neuronów dopaminergicznych w części zbitej istoty czarnej (por. też przegląd w:[184]). Te zmiany w mózgu, które zwykle i najczęściej wiąże się z choroba Parkinsona przedstawiono na slajdzie. 2 W badaniach pośmiertnych, korelujących zmierzony za życia obraz funkcji poznawczych i motorycznych oraz oceny neuropatologiczne mózgów chorych, sugeruje się, że obraz zmian wystarczający do ujawnienia się objawów motorycznych choroby Parkinsona odnosi się głównie do utraty pigmentowanych neuronów w obrębie istoty czarnej i miejscu sinawym, z towarzyszącymi ciałami Lewy'ego w pozostałych komórkach nerwowych tych okolic i w umiarkowanym nasileniu także w innych strukturach korowych. Istota czarna jest miejscem w którym produkuje się substancję potrzebną neuronom do przekazywania między sobą informacji. Dopamina ma szczególne znaczenie dla działania neuronów, które znajdują się w tak zwanych "zwojach podstawy" - zawierają wiele neuronów wykorzystujących ten neuroprzekaźnik. Czym są "zwoje podstawy"? SLAJD Zasadnicze części przedstawiono na slajdzie - jest to grupa połączonych ze sobą struktur zawierających między innymi: Jądro ogoniaste, skorupę, gałkę bladą, jądro niskowzgórzowe, substancję czarną. Współpracują one ze wzgórzem i korą mózgową. Zwoje podstawy współpracują ze strukturami korowymi uruchamiając programy motoryczne, poznawcze czy emocjonalne najczęściej wtedy gdy realizujemy je w sposób automatyczny. Współpracę zwojów podstawy ze strukturami korowymi pokazuje następny slajd. SLAJD W strukturze połączeń czołowo-striatalnych, w największym uproszczeniu wyodrębnia się zazwyczaj trzy główne układy funkcjonalne. Pętla motoryczna obejmować ma połączenia dodatkowego pola ruchowego i skorupy, pętla poznawcza wiąże 3 grzbietowo-boczną korę przedczołową z grzbietową częścią jądra ogoniastego, pętla limbiczna łączy orbitalną korę czołową z brzuszną częścią jądra ogoniastego oraz przednią część zakrętu obręczy i jądro półleżące przegrody[5],[150]. Postulowano, że stopień, w jakim w wymienionych układach ujawniają się skutki deficytu dopaminy nie jest jednakowy w przebiegu choroby Parkinsona i że deficyt ten stopniowo obejmuje najpierw i najsilniej obwód motoryczny, potem poznawczy, na końcu zaś limbiczny[109],[46]. [167]. Tak więc na początku mamy do czynienia z dysfunkcją obwodów motorycznych. Obraz taki, odpowiadający wczesnej fazie choroby, zazwyczaj nie wiąże się z powaznymi zaburzeniami funkcji poznawczych - np.: otępieniem [266]. Nie jest jednak wykluczone, że wskutek wpływu, jaki ma deficyt układu dopaminergicznego na czynność obwodów korowostriatalnych, ujawniają się na tym etapie umiarkowane zaburzenia funkcji wykonawczych - czyli funkcji związanych z planowaniem ukierunkowaniem działań na cel, kontrolą, nadzorem nad innymi czynnościami psychicznymi. Można się też spodziewać zaburzeń pamięci proceduralnej czyli zaburzeń uczenia się sekwencji działań motorycznych lub poznawczych, których uczymy się w dużej mierze automatycznie i które w podobny sposób realizujemy. Tak więc, w tym wczesnym okresie, deaferentacja czy też diaschiza będąca skutkiem zaburzeń czynności układu dopaminergicznego może zakłócać czynność płatów czołowych[184]. Z drugiej zaś strony, w badaniach, w których obrazowano funkcje poznawcze, takie jak pamięć proceduralna, czynności motoryczne angażujące konfliktowe programy ruchowe, czy też planowanie, wielokrotnie wykazywano, że w chorobie Parkinsona może kompensacyjnie wzrastać aktywność korowa[45],[106],[125],[134],[140],[145],[211] lub móżdżkowa[11], która towarzyszy zmniejszonej aktywności zwojów podstawy. Głębsze zmiany funkcji poznawczych, odpowiadające otępieniu, wiązano początkowo z pojawieniem się w mózgach chorych zmian przypominających te, które obserwowane są w chorobie Alzheimera. Zdaniem Jellingera[101] stwierdza się je nawet u 94% badanych z otępieniem. Później zaś, zaczęto wiązać zmiany otępienne z pojawieniem się w korze ciał Lewy'ego[131],[98], nie wykluczając możliwości współistnienia tej patologii z alzheimerowską[132]. 4 Wskazywano, że żadna z tych dwu patologii nie jest jednak swoista dla choroby Parkinsona i nie jest też uniwersalnym korelatem otępienia obserwowanego za życia pacjenta[184],[180]. SLAJD /ciała Lewy'ego SLAJD /stadia (Braak) Rozprzestrzenianie się zmian patologicznych: Zgodnie z hipotezą przedstawioną w kilku pracach przez Braak i wsp.[25],[26], postulowano istnienie 6 stadiów rozwoju zmian neuroanatomicznych (hipoteza analizuje zmiany alfa-synukleinoimmunododatnie). Przebieg rozprzestrzeniania się zmian miałby być następujący: (1) jądra grzbietowe nerwów IX i X w rdzeniu przedłużonym, jądro wielkokomórkowe tworu siatkowatego, jądro węchowe przednie (mogą pojawiać się zaburzenia odbioru zapachów). (2) Jądra ogonowe szwu, jądro siatkowate wielkokomórkowe, miejsce sinawe. Do tego momentu mogą nie pojawić się ruchowe objawy PD. Mogą natomiast być już widoczne objawy depresji, męczliwości, zaburzenia snu. (3) Część zbita istoty czarnej, jądro środkowe ciała migdałowatego, jądro konarowomostowe nakrywki, jądro brzuszne Meynerta, jądro pasma przekątnego. W tym momencjie widoczne są już objawy motoryczne. (4) Zmiany w korze starej i dawnej (allocortex – gł. kora węchowa) oraz kora pośrednia (mesocortex – w płacie skroniowym) bez zmian w korze nowej. Do tego momentu dominują głównie objawy ruchowe w PD. (5) Zmiany obejmują korę nową (neocortex), w szczególności trzeciorzędową asocjacyjną korę okolic sensorycznych i kojarzeniową korę przedczołową. (6) Zmiany pojawiają się w drugorzędowej i, okazjonalnie, pierwszorzędowej sensorycznej korze kojarzeniowej zaśrodkowo oraz w okolicach przedruchowych w płacie czołowym. Okazjonalnie zmiany widoczne są też w polach projekcyjnych i korze ruchowej. Na etapie 5 i 6 ujawniają się często zaburzenia otępienne. Zarówno Braak[25],[26] jak i związani z nim autorzy[89] postulowali w związku z tym istnienie hipotetycznego zewnętrznego czynnika patogennego (np. wirusowego), którego drogą wniknięcia do mózgu jest transport aksonalny – albo z jamy nosowej do opuszki 5 węchowej i dalej do płata skroniowego albo – z układu pokarmowego poprzez unerwienie autonomiczne do rdzenia przedłużonego. Za hipotezą tą przemawiać ma m.in. kolejność pojawiania się ciał Lewy'ego w wymienionych strukturach czy wcześnie ujawniane zaburzenia w sferze węchowej w PD[141],[20]. Oczywiście, nie ma możliwości bezpośredniego skorelowania stanu funkcji poznawczych i motorycznych z badaniami pośmiertnie oceniającymi tkankę mózgową, ponieważ pomiędzy badaniem a taką oceną upływa czas i w czasie tym zmiany neuropatologiczne mogą postępować dalej. Nie ma też możliwości oceny dynamicznej. Porównywanie mózgów chorych zmarłych w tym samym wieku nie oznacza, ze mają oni podobne zaawansowanie choroby. Problem ten rozwiązuje się coraz częściej poprzez badania podłużne, przy użyciu różnego rodzaju metod neuroobrazowych, oceniających zarówno strukturę jak i metabolizm mózgowy lub też procesy związane z przedsynaptycznymi, postsynaptycznymi czy intrasynaptycznymi aspektami działania układu dopaminergicznego (przegląd tej ostatniej grupy metod w:[50]). Badania analizujące aktywność układu dopaminergicznego ukazują w sposób konsekwentny jej 5-11% średnioroczny spadek (por. krótki przegląd w:[38] dla PET i SPECT). W oparciu tylko o znaczniki stosowane w PET szacuje się ten spadek aktywności na 2-10% rocznie[19]. Analizy krzywej spadku tej aktywności w zestawieniu z danymi neuropatologicznymi sugerują, że przed ujawnieniem się objawów motorycznych w PD musi istnieć faza – w sensie ruchowym – bezobjawowa, trwająca co najmniej kilka lat[19]. Nie tylko układ dopaminergiczny jest objęty tymi zmianami. Obok zaburzeń związanych z układem dopaminergicznym wskazywano też na możliwość niekorzystnego wpływu uszkodzeń układu cholinergicznego[107],[21] i/lub noradrenergicznego[63]. W mniejszym stopniu, i najczęściej w kontekście zaburzeń nastroju, odwoływano się też do układu serotoninergicznego[133],[194]. Zwróćmy uwagę, że w pierwszym okresie choroby pacjent nie wie o chorobie i nie jest ona jeszcze rozpoznana. Jak wspominano, objawy PD rozwijają się zwykle na kilka, a wg niektórych badań nawet 6 kilkanaście lat przed ostatecznym rozpoznaniem[90] i początkowo nie mają charakteru motorycznego. W fazie – w sensie motorycznym – bezobjawowej, trwającej najprawdopodobniej ok. 5-10 lat[19], pacjent doświadczać może zaburzeń nastroju, zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego skutkujących zaparciami, pojawić mogą się też zaburzenia snu dotyczące fazy REM i zaburzenia percepcji węchowej[159]. W tym okresie proces zwyrodnieniowy najprawdopodobniej nie obejmuje jeszcze istoty czarnej[25]. Pojawienie się objawów motorycznych wiąże się zwykle z minimum 80-procentowym spadkiem poziomu dopaminy w prążkowiu (striatum), czemu odpowiada utrata około 50% neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej [17], [109], [64], [97]. Proces utraty neuronów stopniowo obejmuje również inne struktury, w tym układ limbiczny i w końcu korę nową[25],[26],[87]. Wymienionym objawom motorycznym, najbardziej widocznym dla otoczenia pacjenta, towarzyszy też szereg objawów pozamotorycznych. Obejmują one: (1) zaburzenia neuropsychiatryczne (w tym takie, jak: depresja, apatia i zaburzenia lękowe, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia kontroli impulsów, zaburzenia funkcji poznawczych – początkowo wybiórcze, z czasem prowadzące do otępienia), (2) zaburzenia ze strony układu autonomicznego (zaparcia, zaburzenia w oddawaniu moczu, zaburzenia seksualne, nadpotliwość, hipotonia ortostatyczna), (3) zaburzenia snu (trudności w zasypianiu, fragmentacja snu, senność w ciągu dnia, zaburzenia fazy REM, zespół niespokojnych nóg) oraz szereg innych objawów (m.in. objawy bólowe, diplopia, hiposmia/zmniejszona zdolnośc odbioru zapachów/)[9],[187]. Zaburzenia funkcji poznawczych należą do szczególnie często pojawiających się pozamotorycznych objawów choroby Parkinsona. Zaburzenia te mogą być charakteryzowane na dwa główne sposoby, różniące się zakresem i szczegółowością używanych kategorii diagnostycznych. Pierwszy sposób polega na posługiwaniu się kategoriami o szerokim znaczeniu. Takie globalne podejście do problemu zaburzeń funkcji poznawczych przydatne jest wtedy, gdy głównym celem 7 badacza nie jest wyjaśnianie poszczególnych składowych zaburzeń funkcji poznawczych, a dla realizacji założeń badania wystarczy ujęcie funkcji poznawczych przy użyciu pojedynczej zmiennej (np. "otępienie"/"brak otępienia"). Takie podejście stanowi ułatwienie w badaniach o charakterze epidemiologicznym, przydatne jest przy opisowej charakterystyce dużych grup pacjentów. Dla tych celów użyteczne jest stosowanie takich terminów jak (1) otępienie w chorobie Parkinsona (Parkinson's Disease Dementia – PDD)[56] oraz (2) łagodne zaburzenia funkcji poznawczych (Mild Cognitive Impairment – MCI)[121]. Wprowadzenie w latach 70. XX wieku skutecznych metod leczenia, które wydłużyły średnią przeżycia pacjentów, ułatwiło zaobserwowanie związku choroby Parkinsona z rozwijającym się z czasem otępieniem. Obecnie ocenia się, że ryzyko wystąpienia otępienia jest w chorobie Parkinsona od czterech[137] do sześciu[2] razy wyższe niż w grupie osób zdrowych. Liczba osób z otępieniem wśród pacjentów z PD w badaniach przekrojowych wynosi, według prac polskich autorów, około 20%[182],[75]. Metaanaliza podsumowująca najważniejsze badania tego problemu na świecie sugeruje przedział 24-31%[4]. Gdy jednak analizuje się wieloletnie badania podłużne, okazuje się, że ryzyko rozwoju otępienia u dowolnego pacjenta w kilkuletnim okresie obserwacji jest bardzo wysokie. Aarsland i wsp.[1], ocenili na 78% prawdopodobieństwo rozwoju otępienia w okresie 8 lat obserwacji chorych. Rozpoznanie otępienia u pacjentów następowało średnio w wieku 78 lat po ok. 14 latach od początku choroby. Praca, w której udało się obserwować pacjentów jeszcze dłużej[93], bo ponad 20 lat od rozpoznania, wskazuje, że prawdopodobieństwo rozwoju otępienia jest większe niż 80%, przynajmniej u tych pacjentów, którzy przeżyli tak długo (śmiertelność wyniosła 100/136 badanych). W świetle tych danych uzasadnione jest więc traktowanie otępienia jako niemal nieuchronnej, pojawiającej się z czasem, składowej obrazu choroby Parkinsona. Nie jest natomiast jasne, czy ma ono identyczny, jak PD, patomechanizm. Nie rozstrzygnięto, czy za pogarszanie się funkcji poznawczych w PD odpowiada szerzenie się patologii związanej z występowaniem ciał Lewy'ego na obszary kory mózgowej i układu limbicznego, czy też jest to współistnienie procesu alzheimerowskiego 8 lub współistnienie naczyniowych czynników ryzyka, charakterystycznych dla wieku podeszłego. W grę wchodzić może też nakładanie się na siebie różnych mechanizmów lub wyzwalanie przez jeden proces zwyrodnieniowy (parkinsonowski) innego procesu (alzheimerowskiego)[102]. Możliwy jest też udział innych czynników[183],[175]. Pomijając tu całą złożoność procesu diagnostycznego doprowadzającego do postawienia diagnozy otępienia w chorobie Parkinsona, warto zauważyć, że z perspektywy oceny neuropsychologicznej, zwłaszcza w początkowych stadiach otępienia w PD, spodziewać się można dominacji zaburzeń funkcji wykonawczych, funkcji uwagi i czynności wzrokowo-przestrzennych nad (również obserwowanymi) zaburzeniami pamięci odroczonej, przy braku głębokich zaburzeń funkcji językowych. Charakterystyka taka znajduje swój wyraz w publikowanych rekomendacjach dotyczących kryteriów diagnostycznych PDD[61]. Pojęcie łagodnych zaburzeń funkcji poznawczych odnosi się do tych pacjentów z PD, u których stwierdza się stopniowe pogarszanie funkcji poznawczych, które jednak nie jest wystarczające do rozpoznania PDD. Tym niemniej, zaburzenia przejawiają się na tyle silnie, aby zakłócić najbardziej złożone czynności, które badany był w stanie bez problemu wykonać przed chorobą. Badania pamięci lub innych funkcji poznawczych wykazują wyniki niższe o przynajmniej jedno odchylenie standardowe niż oczekiwane na podstawie wieku i wykształcenia. Dla niektórych autorów ta kategoria diagnostyczna jest istotna dlatego, że rozpoznanie MCI może sygnalizować większe ryzyko pojawienia się w przyszłości otępienia. Częstość występowania MCI wśród chorych z PD oceniano na około 1938%[121], lub nawet na 21-62% [100]. U pacjentów nowo rozpoznanych i dotąd nieleczonych częstość występowania MCI oceniana jest na 14,8 do 18,9% [157], [3]. Proponowano, aby wyodrębniać dwie formy MCI: (1) amnestyczną, z zaburzeniami obejmującymi pogorszenie pamięci, i (2) nieamnestyczną (w której zaburzenia obejmują inne niż pamięć domeny funkcjonowania poznawczego). Dodatkowo uzupełniono ten podział rozgraniczeniem pomiędzy (1) wybiórczą i (2) uogólnioną postacią MCI, czyli 9 sytuacjami, w których zaburzenie obejmuje albo jedną, albo więcej niż jedną domenę funkcji poznawczych (najczęściej uwzględnia się takie domeny, jak uwaga i pamięć operacyjna, uczenie się, funkcje wykonawcze, zaburzenia przestrzenne lub zaburzenia funkcji językowych)[100],[121]. W chorobie Parkinsona obserwuje się najczęściej wybiórcze, nieamnestyczne postacie MCI[120]. Drugi sposób, w jaki charakteryzować można zaburzenia funkcji poznawczych u pacjentów z PD zakłada analizę profilu czynności, które są zachowane i czynności, które są zaburzone. Uzyskany, opisowy obraz zaburzeń, można dalej wyjaśniać, odwołując się do związków pomiędzy danymi o lokalizacji zmian mózgowych i danymi z badań funkcji poznawczych, czyli w kategoriach mózgowej organizacji zaburzonych i zachowanych czynności. Ten sposób podejścia prezentowany będzie w pracy własnej. Jest on redukowalny do podejścia opisanego wcześniej. Redukcja taka wiąże się jednak z utratą informacji odnoszącej się do specyfiki obrazu funkcji poznawczych u badanych pacjentów oraz mózgowego mechanizmu zaburzeń. Z tego też powodu, istniejące kryteria diagnostyczne dla PDD i MCI w chorobie Parkinsona, obok testów przesiewowych, rekomendują też stosowanie procedur badawczych, w których podstawą decyzji diagnostycznych są wieloaspektowe badania neuropsychologiczne[56],[121]. Dzięki temu kwalifikacja chorego do szerokich kategorii diagnostycznych nie jest równoznaczna z brakiem wiedzy na temat specyfiki obrazu klinicznego u badanej osoby[56],[121]. Diagnoza funkcjonalna mimo jej czasochłonności i wymagań, jakie stawia badającemu, daje pogłębione rozumienie mechanizmu zaburzeń, z czego wynika jego potencjalna przydatność terapeutyczna. SLAJD Czynności poznawcze analizowane w sytuacji takiej diagnozy obejmują zwykle badania funkcji wykonawczych, uczenia się i pamięci – w tym deklaratywnej pamięci materiału werbalnego i niewerbalnego – oraz rozmaitych form pamięci deklaratywnej w tym pamięci proceduralnej i uczenia się probabilistycznego, a ponadto funkcje przestrzenne oraz ocenę organizacji złożonych i celowych 10 czynności ruchowych, czyli praksji. To - w mojej ocenie te czynności poznawcze, które mają decydujące znaczenie, niemniej lista ta jest ze względu na ograniczenia czasowe niepełna. Zaburzenia funkcji wykonawczych: Zaburzenia te powszechnie uznawane są za najbardziej charakterystyczne dla tej choroby[151],[114],[162], dowodzono też, że przynajmniej część opisywanych w chorobie Parkinsona zaburzeń innych funkcji poznawczych, pośrednio wiąże się z bardziej podstawowymi zaburzeniami funkcji wykonawczych[22],[95]. We współczesnej neuropsychologii terminem "zaburzenia funkcji wykonawczych" określa się szeroki zakres procesów opisywanych między innymi jako zaburzenia zdolności abstrahowania, kategoryzacji i tworzenia pojęć[80] oraz płynności myślenia i działania[7]. Zaburzenia te ujawniają się zwłaszcza w sytuacjach nowych[52], stawiających większe wymagania wobec tego rodzaju zdolności i szczególnie wtedy, gdy z aktualnej sytuacji należy samodzielnie wyodrębnić istotne dla działania wskazówki. Do opisywanej kategorii zalicza się też zwykle dysfunkcje uwagi i pamięci operacyjnej[12] oraz, co się z tym często wiąże, problemy z analizą i wtórną syntezą wielu informacji w złożonych sytuacjach bodźcowych wymagających wielozadaniowości i selekcji celów[148]. Włącza się tu też brak odporności na interferencję, trudności w sprawowaniu dowolnej kontroli nad procesami poznawczymi, w tym mechanizmami inicjującymi i powstrzymującymi działanie[200]. Obok zaburzeń rozumienia mechanizmów i procesów przyczynowo-skutkowych, wymienia się tu też trudności w samodzielnym inicjowaniu, planowaniu[177] i ukierunkowywaniu działań na cel[123]. Opisuje się też trudności w spożytkowaniu posiadanej wiedzy i jej dowolnej aktualizacji w kontekście bieżącego zadania oraz trudności w poznawczej estymacji potrzebnej wtedy, gdy wnioskowanie dokonywane jest w warunkach posiadania niepełnych danych[176]. Większość z wyliczonych tu składowych funkcji wykonawczych oceniana była u pacjentów z chorobą Parkinsona. Omówione zostaną następujące problemy: 11 "Dostęp do..." i wykorzystanie posiadanych zasobów poznawczych Kontrola poznawcza i odporność na interferencję Pamięć operacyjna Planowanie Aktualizacja zasobów poznawczych w kontekście wykonywanego zadania W ciągu swojego gromadzimy pewne zasoby poznawcze. Mam tu na myśli posiadane przez człowieka zasoby słownictwa oraz zasoby wiedzy ogólnej (zasoby pamięci semantycznej). Interesujące, że w chorobie Parkinsona - przynajmniej dopóki nie dojdzie do zaburzeń otępiennych, zasoby pamięci semantycznej nie wydają się znacząco uszkodzone. Również w otępieniu w chorobie Parkinsona, należą do lepiej zachowanych. Wszystko zależy od tego w jaki sposób będziemy to badać. Jeśli spytamy pacjenta "co to jest arbuz" najprawdopodobniej przekonamy się, że wie dokładnie o co chodzi i potrafi nam to wyjaśnić. Jednak problem pojawia się wtedy gdy zadanie sformułujemy tak aby badany musiał sam przeszukiwać swoje zasoby, według własnych strategii. Może się okazać, że w porównaniu z osobami zdrowymi - nawet precyzyjnie dobranymi pod względem wieku, wykształcenia (a nawet pod względem inteligencji przedchorobowej pacjentów), ujawnią się znaczące różnice. Typowe próby, którymi neuropsycholog bada takie czynności to próby fluencji - np. "wymień jak najwięcej warzyw" - z premedytacją używam tu zadania, którego w formie dosłownej raczej się nie stosuje (wyjaśnić). Oczywiście - powiemy, że tego rodzaju zadanie jest znacznie trudniejsze niż pytanie o "arbuza". Jednak chodzi mi o to, że dla pacjentów z PD jest to zadanie ZNACZNIE TRUDNIEJSZE niż dla odpowiednio dobranych osób kontrolnych. W badaniach dużych grup pacjentów, przy zachowaniu zasady ścisłego doboru grupy kontrolnej pod względem wieku i edukacji, nawet pacjenci z diagnozą de novo na samym początku choroby wykazują pogorszenie fluencji ujawniające się przy porównaniach grupy PD i grupy osób zdrowych[28]. Gdy zaś zestawia się indywidualne wyniki z normami, zaburzenia fluencji obserwuje się u około 10-11% badanych[142]. Fluencja w PD okazuje się istotnie 12 niższa niż u osób zdrowych, także wtedy, gdy w obliczeniach uwzględnia się jako kowariant i zrównoważa inteligencję ogólną, a nawet, co ważniejsze, inteligencję słowną pacjentów i osób kontrolnych[69] Jeśli bada się nowo zdiagnozowanych, nie poddanych terapii dopaminergicznej chorych, to po włączeniu leczenia można zaobserwować poprawę w testach fluencji[126]. Utrzymuje się ona pomiędzy 6 a 18 miesiącem leczenia, potem jednak następuje powrót do poziomu obserwowanego na początku choroby[115]. Można więc oczekiwać, że w miarę postępu choroby zadania wymagające przeszukiwania zasobów pamięci semantycznej będą realizowane coraz mniej sprawnie wtedy, gdy wymagany obszar czy też zakres zasobów semantycznych koniecznych do uwzględnienia będzie duży. Jednocześnie, jeśli wstępnie, poprzez zadanie, ukierunkujemy poszukiwania w obrębie małego obszaru zasobów pamięci semantycznej, różnice pomiędzy osobami zdrowymi a chorymi będą mniejsze lub nie da się ich stwierdzić. Próby oceny mózgowego podłoża zaburzeń: SLAJD W najnowszych badaniach zestawiano ocenę znaczonym transporterem dopaminy 123I-FP-CIT (123I-fluoropropyl carbomethoxy iodophenyl nortropane) SPECT z osobno przeprowadzanym badaniem metabolizmu mózgowego 18FDG PET (2-deoxy-2(18F)fluoro-D-glucose PET) u noworozpoznanych i jeszcze nie leczonych chorych z PD. Fluencja słowna korelowała w zgodny z założeniami sposób z aktywnością transportera dopaminowego w jądrze ogoniastym oraz z metabolizmem glukozy w grzbietowobocznej korze przedczołowej i przedniej części zakrętu obręczy. Co więcej, wykazano jednocześnie związek pomiędzy zaburzeniami transportu dopaminy w jądrze ogoniastym a obniżonym metabolizmem glukozy w wymienionych strukturach korowych[158]. Wyniki te ujawniają, rolę powiązań czołowo striatalnych dla sprawności z jaka pacjenci z chorobą Parkinsona aktualizują swoje zasoby poznawcze. 13 SLAJD W późniejszych fazach choroby związki pomiędzy fluencją a miarami aktywności mózgu obejmują więcej struktur. Przykładowo w badaniach własnych u pacjentów z dłuższym stażem choroby wykazywano korelacje nie tylko spoczynkowej aktywności mózgu w płatach czołowych ale też w innych strukturach położonych bardziej ku tyłowi - w miarę postępu choroby zaburzenia fluencji będą też zależały od stopnia objęcia procesem zwyrodnieniowym również innych części mózgowia. WNIOSKI: Problem pacjentów z PD sprowadza się do tego, że potencjalnie - dysponując zasobami słownictwa i wiedzy na poziomie przedchorobowym, będą ujawniali problemy w ich przywołaniu w kontekście wykonywanego zadania. I jeszcze ciekawostka: Badałem dużą grupę pacjentów z PD. Fluencja badająca samodzielne strategie dostępu do zasobów poznawczych różnicowała grupę z PD i zdrowych. Jednocześnie jednak nie było różnic gdy badanych pytano o rozumienie słów lub wyuczone w szkole wiadomości. Co więcej okazało się, że zgromadzone przedchorobowo zasoby poznawcze chronią pacjentów przed obniżeniem nastroju w kontekście bardziej nasilonych objawów neurologicznych choroby badanych Skala UPDRS. Możliwe więc, że badani lepiej wykształceni (lub mający wyższą inteligencję przedchorobową) nawet w obliczu zaburzeń ruchowych znajdują sposoby aby poradzić sobie z tą sytuacja (lub przynamniej z obniżonym nastrojem). Mniej optymistyczne wyjaśnienie sugeruje, że badani ci w mniejszym stopniu przyznają się do zaburzeń nastroju. PLANOWANIE SLAJD (Stockings of Cambridge) 14 Najczęściej bada się je przy pomocy testów wież i ich wariantów. Wykonane dotąd badania potwierdzają istnienie zaburzeń planowania, przynajmniej w badaniach z użyciem testów wież w idiopatycznej chorobie Parkinsona. Zaburzenia te ujawniają się nawet u pacjentów badanych krótko po rozpoznaniu. Wykazywano je również u nowo rozpoznanych pacjentów[142] – daje się to wykazać w badaniach grup o dużej liczebności, ponieważ stwierdzane tak wcześnie różnice nie są silne. Nie ma natomiast przekonujących danych, pozwalających stwierdzić, że badania czynności planowania, w szczególności z użyciem prób typu "Tower..." mogą pozwolić na wykrycie osób zagrożonych wcześniejszym rozwojem otępienia. Podłoże mózgowe: Wykazano, że choć zarówno grupa kontrolna, jak i pacjenci z umiarkowanym nasileniem PD wykazują aktywację kory przedczołowej w próbie wież, a pacjenci z PD wykonują stosowaną w eksperymencie wersję zadania na poziomie osób kontrolnych, to przy wykonaniu próby w PD w stanie "off" ujawnia się u chorych brak aktywności w jądrze ogoniastym, a jednocześnie wzrost aktywności w prawym hipokampie w stosunku do osób kontrolnych. Sugerowano więc możliwość występowania w PD mechanizmów kompensacyjnych odwołujących się do pamięci deklaratywnej zastępujących pamięć operacyjną[53]. Zauważmy więc, że deficyt dopaminergiczny który zaburza współpracę obwodów korowo striatalnych i daje wcześnie zaburzenia planowania może być przez pewien czas kompensowany przez większy udział innych struktur mózgu. Kontrola poznawcza Stosunkowo dużo prac badających funkcje poznawcze w chorobie Parkinsona odnosi się do takich zjawisk, jak kontrola poznawcza[44],[212],[198] czy poznawcza interferencja[65] (zwykle w znaczeniu odporności na interferencję). Olbrzymią ilość naszej aktywności to czynności z którymi radzimy sobie, stosując zautomatyzowane reguły wiążące sytuację bodźcową z wybieranym schematem działania, nie angażując w to działanie zasobów świadomości. Jeśli jednak sytuacja bodźcowa zmieni się w 15 sposób nieprzewidywalny, może okazać się, że nie zawsze gwarantuje to osiągnięcie celu danej czynności. Gdy pojawia się taki problem, niezbędne staje się wprowadzenie świadomej korekty zachowania, która działa poprzez zahamowanie niepożądanej czynności poznawczej/motorycznej i jednoczesną facylitację/wzmocnienie innego schematu zachowania realizującego wyznaczony cel[148]. Postulowano, że zwoje podstawy, a w szczególności jądro ogoniaste, dzięki zdolności do aktywowania lub wyhamowania schematów działania[73] mogłyby współpracować z grzbietowo-boczną korą czołową w sytuacjach konieczności zmiany nastawienia na wykonywanie określonego schematu działania[84] Przykładową próbę widzimy na slajdzie (test Stroopa). SLAJD W tym przypadku pacjent musi pohamować przemożna tendencję do automatycznego czytania nazw. Wynik tej próby porównuje się z próbą nazywania kolorów obiektów nie będących literami. Różnica czasów wskazuje na to, że pacjenci z PD maja zazwyczaj poważne problemy z powstrzymaniem automatycznej reakcji. . Badania grup pacjentów leczących się (średnio) dłużej niż trzy lata, w sposób konsekwentny wykazują obniżoną kontrole poznawczą objawiającą się większą podatnością na poznawczą interferencję w PD. W badaniach własnych wykazałem związek choroby Parkinsona z powstrzymywaniem impulsywnej reakcji w próbach planowania. Stosowałem zadania w których badany układając układankę z klocków musiał przestrzegać pewnych zasad - np. nie można było kłaść klocka ciemniejszego na jaśniejszy. Choć zasady były tylko dwie badani rozwiązywali zadanie impulsywnie - nie mogli powstrzymać reakcji dzięki którym chcieli pójść w układance na skróty omijając zasady próby. Oznacza to, że próbując zmienić automatyczny sposób reagowania pacjenci z PD mają problem z włączeniem świadomej kontroli nad zadaniem, celem wypracowania nowego rozwiązania. Na tym więc głównie polega znaczenie zaburzeń kontroli poznawczej w PD. 16 To nie jedyne przykłady zaburzeń w których Pacjenci z PD mają problem ze zmianą jednego, wcześniej utrwalonego sposobu reakcji na inny. Jak wspominałem, jednym z podstawowych objawów choroby Parkinsona jest bradykinezja, czyli wolniejsze tempo działania, oraz większa latencja ruchu, które nasilają się w miarę postępu choroby[31],[163]. Gdy rośnie złożoność sytuacji bodźcowej, która ma zainicjować działanie, lub też gdy rośnie złożoność wymaganej reakcji[47], szczególnie zaś w sytuacji, kiedy warunki próby uzależniają inicjację czynności od wewnętrznych przesłanek[205], opisane zjawiska ujawniają się w PD szczególnie wyraziście (choć również osoby zdrowe reagują nieco większą latencją i wolniejszym tempem działania w takich warunkach). Zaburzenia inicjacji działania dotyczą nie tylko motoryki ale i czynności poznawczych[108]. Podobnie, spowolnieniu czynności motorycznych odpowiada w sferze czynności poznawczych bradyfrenia, czyli spowolnienie procesów przetwarzania informacji niezwiązanych z motoryką. Spowolnienie to daje się wykazać nawet wtedy, gdy w badaniach funkcji poznawczych wyeliminuje się szybkość reakcji motorycznej jako czynnik interferujący w wykonanie próby, jak w pracy Sawamoto i wsp.[170]. Nie tylko inicjacja, ale i powstrzymanie niepożądanej w kontekście zadania czynności może być w PD utrudnione. Dotyczy to zarówno opisanych wyżej zadań obejmujących reakcje werbalne w teście Stroopa, jak i zadań o podobnej strukturze wymagających czynności ruchowej kończyny[212] lub też czynności gałkoruchowych[85],[33], zwłaszcza jeśli materiał bodźcowy lub utrwalone nawyki reagowania wchodzą w konflikt z wymaganą reakcją[74]. Tak więc, jeśli czynność uda się zainicjować, mogą w takich warunkach pojawić się kłopoty z jej zatrzymaniem[149],[77] lub zastąpieniem inną czynnością. Ten ostatni problem, czyli problem przełączania się pomiędzy zadaniami ma szczególnie bogatą dokumentację badawczą obejmując zarówno czynności motoryczne[166], jak i czynności percepcji i uwagi[119] oraz zadania wymagające tworzenia pojęć z użyciem zmieniających się reguł poprawności odpowiedzi. 17 Wybrane aspekty czynności uczenia się i pamięci w chorobie Parkinsona Pamięć definiowana będzie tu jako "zjawisko o określonym podłożu neurobiologicznym, umożliwiające podejmowanie decyzji w oparciu o wcześniejsze doświadczenia" (za Vetulani[201] s.7). Podział funkcjonalny czynności mnestycznych odnoszących się do pamięci długotrwałej wyodrębnia zazwyczaj dwie główne klasy zjawisk. Pierwszą grupę stanowią zjawiska określane terminami: pamięć deklaratywna (declarative memory[190]), czy też pamięć jawna (explicit memory[83]), oba wiążące się z zapamiętaniem materiału dostępnego świadomie, zwykle z intencją jego przechowania i odtworzenia w późniejszym terminie. Strukturami o szczególnym znaczeniu dla zapamiętywania tych informacji są: (1) hipokampy i powiązane z nimi struktury korowe przyśrodkowych części płatów skroniowych, (2) części międzymózgowia, takie jak: ciała suteczkowate i jądra grzbietowo-przyśrodkowe wzgórza, wreszcie (3) części podstawnego przodomózgowia, jak pasmo przekątne Broca, część przegrody i jądro podstawne Meynerta[214]. Poza pamięcią deklaratywną, czy też jawną, wyodrębnia się procesy pamięci opisywane terminami takimi, jak pamięć utajona (implicit memory[171]) czy niedeklaratywna (non-declarative memory[189]), odnoszące się do zjawisk zapamiętywania informacji dokonujących się poza świadomością podmiotu. Szczególne znaczenie mają tu procesy pamięci proceduralnej, czyli uczenia się wprawy w realizacji motorycznych i poznawczych działań, gdyż te wiązane są zwykle z czynnością zwojów podstawy[209]. Spośród zjawisk odnoszących się do pamięci deklaratywnej stosunkowo często analizuje się w PD wyniki prób dowolnego i celowego uczenia się nowych informacji. Spośród zjawisk drugiej grupy najczęściej analizuje się uczenie proceduralne, odnoszące się do nabywania wprawy oraz opisywane już wcześniej uczenie probabilistyczne. Tu omówione zostaną głównie próby deklaratywnego uczenia się i badania pamięci proceduralnej w PD. 18 Często stosowanymi badaniami pamięci, opartymi o względnie jednolitą metodę pomiaru, są w PD próby zapamiętywania list słów. Część autorów interpretuje je jako wskaźniki pamięci epizodycznej, lecz ze względu na to, że w procesy zapamiętywania i wydobycia może interferować wiedza semantyczna (por. dalej), bardziej poprawne będzie określanie badanych w ten sposób procesów terminem ogólniejszym – "pamięć deklaratywna". W zadaniach tych, z założenia, długość listy ma przekraczać pojemność pamięci bezpośredniej. Pacjentowi powtarza się listę kilkakrotnie. Rejestruje się liczbę odtworzonych przez badanego słów po każdym powtórzeniu. Dzięki temu można ocenić, czy występuje wzrost krzywej uczenia, która powstaje w oparciu o wyniki kilku kolejnych prób odtwarzania listy słów z pamięci. Wu i wsp.[210], analizując częstość występowania zaburzeń rozmaitych funkcji poznawczych u pacjentów z PD bez otępienia i przyjmując za kryterium wystąpienia zaburzeń poziom wykonania testu niższy niż 1,5 odchylenia standardowego od wyniku osób zdrowych, wykazali, że zaburzenia funkcji wykonawczych przejawia 60% pacjentów. Podobny odsetek chorych – 57% badanych – miało wg tych samych kryteriów zaburzenia pamięci. Z kolei w świetle metaanalizy obejmującej prace, które badały zmiany funkcji poznawczych ujawniające się w badaniach podłużnych w PD, próby pamięci deklaratywnej obok zadań oceniających globalną sprawność funkcji poznawczych i zadań wzrokowo-przestrzennych należały do tych, które w kolejnych ocenach wykazują istotne obniżenie[144]. Dominujący we wcześniejszej literaturze dotyczącej pamięci w PD był pogląd, że problemy z zapamiętywaniem i przechowaniem materiału są u chorych albo nieobecne, albo też mniejsze niż problemy z samodzielnym wydobyciem, ponieważ najczęściej obserwowano obniżenie w próbach zawierających element wysiłku umysłowego, takich jak samodzielne odroczone odtwarzanie, zaś mniej konsekwentnie wykazywano problemy w próbach angażujących jedynie rozpoznanie. Podobnie, badając miary intencjonalnego zapamiętania, wykazywano różnice między pacjentami z PD a osobami kontrolnymi, jednocześnie nie wykazując różnic w zakresie przechowania informacji zapamiętywanej w sposób niezamierzony 19 podczas prób uczenia się[202]. Interpretowano to jako przejaw wpływu zaburzeń funkcji wykonawczych, w szczególności zaburzeń procesów kontroli czynności poznawczych lub strategii przeszukiwania istniejących zasobów, na procesy pamięci[161],[153]. Jednak metaanaliza odnosząca się wyłącznie do problemu zaburzeń rozpoznania w PD wskazała, że obok deficytu odtwarzania, deficyt rozpoznania jest również obecny w PD, w tym także w PD bez otępienia, przy czym problemy z rozpoznaniem występują u pacjentów, których zaawansowanie choroby wymagało zastosowania farmakoterapii. Nie potwierdzono ich natomiast dla pacjentów krótko chorujących, nowo rozpoznanych i jeszcze nieleczonych[206]. Również późniejsze badania pamięci list słów sugerują, że zarówno odtwarzanie wspomagane podaniem kategorii, do jakiej należy słowo (cued recall), jak i próba odroczonego rozpoznania w teście CVLT, wykazują obniżenie u pacjentów z PD bez otępienia, a obniżeniu temu towarzyszy podwyższenie ilości fałszywie pozytywnych rozpoznań (czyli tzw. reakcji konfabulacyjnych) w próbach rozpoznania[96]. Zaburzenia rozpoznania ujawniają się zarówno w odniesieniu do pamięci materiału werbalnego jak i przy rozpoznawaniu wcześniej wyuczonego materiału wzrokowo-przestrzennego[207]. Ostatnio zaś, deficyt w zakresie rozpoznania i wspomaganego podaniem kategorii odtwarzania wykazano badając (CVLT) dużą grupę nowo rozpoznanych, wcześniej nieleczonych pacjentów z PD bez otępienia, porównując ich z dobranymi wiekiem, płcią i poziomem edukacji osobami kontrolnymi[28]. Tak więc, najnowsze badania przemawiają za obecnością deficytu rozpoznania w PD, możliwe jest natomiast, że ma on mniejsze nasilenie niż problemy w odtwarzaniu, i że w początkowych stadiach choroby lub w badaniach wykorzystujących małe liczebnie grupy nie ujawnia się jako statystycznie istotny. Inną cechą pacjentów z PD jest mniejsza zdolność korzystania ze strategii organizujących materiał podczas uczenia się nowych informacji. W przypadku nabywania wiedzy słownej są to strategie odwołujące się do kategoryzowania materiału. Pacjenci uczą się w bardziej mechaniczny sposób niż osoby zdrowe, i odtwarzają materiał raczej zgodnie z jego seryjną organizacją podczas fazy prezentacji, nie zaś w sposób zorganizowany zgodnie z jego znaczeniem[29],[28]. Ten problem jest bardziej nasilony u pacjentów z bradykinezją, lecz nie koreluje z miarami drżenia z UPDRS[16]. Pacjenci z PD używają też 20 mniej strategii i metod wspierających pamięć w życiu codziennym[104]. Wskazywano też, że dostarczenie zewnętrznych wskazówek organizujących materiał niweluje różnicę pomiędzy pacjentami i osobami zdrowymi[199]. Istniejące prace metaanalityczne zgodnie wykazują istnienie zaburzeń w próbach pamięci deklaratywnej w porównaniu z osobami zdrowymi. Dotyczą one zarówno procesów odtwarzania jak i rozpoznania u osób z PD, co więcej wskazują też na znaczące pogarszanie się czynności pamięci w badaniach podłużnych[96],[144]. W unikatowych badaniach, w których udało się dokonać oceny dwudziestoletniej progresji zaburzeń w PD u pacjentów, którzy w chwili pierwszego badania nie ujawniali cech otępienia, progresja zaburzeń pamięci badana miarami uczenia się werbalnego ustępowała w zakresie bezwzględnej wielkości pogorszenia tylko miarom czasu reakcji wyprzedzając funkcje wykonawcze (abstrahowanie na materiale niewerbalnym i fluencję) oraz funkcje wzrokowoprzestrzenne[164]. Obniżenie tempa uczenia się w stosunku do osób zdrowych mierzone sumą bezpośrednich odtworzeń dla listy słów stwierdzano nawet u nowo zdiagnozowanych, jeszcze nie poddanych leczeniu pacjentów z PD[60]. Obserwuje się zalezności pomiędzy wynikami badań pamięci i funkcji wykonawczych a postacią zaburzeń motorycznych. Dominacja objawów motorycznych po prawej lub lewej stronie nie wpływa w PD wybiórczo na nasilenie zaburzeń odpowiednio: werbalnego lub niewerbalnego uczenia się nowego materiału. Jest natomiast prawdopodobne, że określa ich wzajemny, zrelatywizowany do norm poziom w grupach z dominacją objawów prawostronnych i lewostronnych analizowanych osobno. Wystąpieniu przewagi objawów motorycznych po lewej stronie może towarzyszyć obniżenie wyników prób wyobraźni wzrokowej pośrednio zaburzając czynność uczenia się materiału przestrzennego. Jednak może tak dziać się dlatego, że lewostronny początek objawów wiąże się w sposób niespecyficzny z niższymi wynikami testów funkcji poznawczych, niezależnie od modalności przetwarzanego materiału. Obecność bradykinezji, niestabilności chodu i postawy, wspomniany – lewostronny początek objawów lub brak asymetrii objawów, może wiązać się w sposób 21 niespecyficzny z większymi zaburzeniami funkcji poznawczych i na tym tle obniża się też pamięć deklaratywna. Prawostronny początek objawów z dominującym drżeniem wydaje się wiązać z mniejszym nasileniem zaburzeń funkcji poznawczych, w tym zaburzeń pamięci deklaratywnej. Bradykinezja w większym stopniu wiąże się z zaburzeniami funkcji wykonawczych i pamięci proceduralnej niż deklaratywnej, natomiast w obrębie pamięci deklaratywnej może korelować z bardziej pasywnymi strategiami zapamiętywania. Pamięć niedeklaratywna/utajona/ Pamięć proceduralna Pamięć proceduralna odnosi się do uczenia się sekwencji działań motorycznych i operacji poznawczych. Tego typu uczenie może być przywołane tylko w sytuacji aktywującej dane działanie. Zazwyczaj nie mamy wglądu w strukturę wyuczonych umiejętności - znacznie łatwiej jest nam wykonać dane działanie niż je opisać. Przykładem może być kierowanie samochodem, jazda na rowerze, robienie na drutach. Proces nabywania umiejętności tylko w początkowej fazie wspierany jest przez procesy świadome. Zasadnicza część tego procesu zachodzi poza świadomością. Testy uczenia się proceduralnego u pacjentów z PD często wykorzystują zadania, które w badaniach pacjentów z zespołami amnestycznymi ujawniały możliwość nabywania przez nich nowych umiejętności mimo głębokich zaburzeń lub całkowitego zniesienia zdolności do uczenia się w zakresie pamięci deklaratywnej. Efekt taki w zespołach amnestycznych uzyskiwano w trzech rodzajach prób uczenia się proceduralnego. Pierwsza grupa zadań obejmuje próby percepcyjno-motoryczne, a najczęstszą ich formą są badania czasu reakcji seryjnej (serial reaction time task – SRTT)[147] oraz zadania zawierające element uczenia się umiejętności dostosowywania ruchu do poruszającego się obiektu, czyli próby nadążania za rotorem (rotary pursuit task)[48],[197]. Druga grupa zadań, określana jest jako nabywanie umiejętności percepcyjnyjnych, a badana przy użyciu takich prób, jak czytanie lustrzanego tekstu 22 (mirror reading)[36],[172]. Trzecia grupa zadań to uczenie się procedur poznawczych – tu często stosowano warianty prób typu "Tower of.." przeprowadzane tak, aby umożliwiały uczenie się rozwiązania jednego złożonego problemu[37]. Z czasem, wymienione zadania zaczęto też wykorzystywać w badaniach pacjentów ze schorzeniami układu pozapiramidowego (pierwsze badania w PD – SRTT:[67], rotor:[68],[91], czytanie lustrzane:[88]). Również przy użyciu próby typu "Tower" starano się wykazać zależność odwrotną niż obserwowana u pacjentów amnestycznych, czyli dominujące zaburzenia w sferze pamięci proceduralnej przy lepiej zachowanej pamięci deklaratywnej w schorzeniach układu pozapiramidowego[168]. Wyniki tych badań, interpretowanych jako wskaźniki pamięci proceduralnej, przyczyniły się do utrwalenia poglądu o wpływie choroby Parkinsona na uczenie się procedur. Niestety poza badaniami czasu reakcji seryjnej, inne metody badania pamięci proceduralnej są w chorobie Parkinsona wątpliwe metodologicznie z uwagi na duże zaangażowanie czynnika motorycznego (lub okulomotorycznego). Najmniej wątpliwości budzą próby badające czas reakcji seryjnej. Slajd [39] Badania z użyciem czasu reakcji seryjnej(Serial Reaction Time Task – SRTT). są formą oceny pamięci proceduralnej mającą największą tradycję badawczą w PD Typowa procedura, opracowana przez Nissen i Bullemer[147], polega tu na umieszczeniu palców pacjenta na 4 przyciskach, którym odpowiadają zapalające się na ekranie znaki, pojawiające w czterech miejscach ekranu. Badany ma za zadanie reagować na pojawienie się znaku naciśnięciem właściwego przycisku. Kolejność pojawiania się znaków jest tylko pozornie losowa, w istocie zaś, w powtarzającej się "pętli" ukazuje się stała sekwencja kolejnych bodźców (np. dziesięciu). Jeśli zachodzi nieświadome proceduralne uczenie się tej sekwencji, z każdym kolejnym jej powtórzeniem skraca się czas reakcji naciśnięcia właściwego przycisku po bodźcu wzrokowym. Po fazie uczenia sekwencji następuje faza, w której prezentacja bodźców staje się całkowicie losowa i nie zawiera powtarzających się ciągów reakcji. 23 Miarą efektywności uczenia się proceduralnego jest różnica pomiędzy czasem reakcji przy losowej prezentacji bodźców a czasem reakcji podczas prób uczenia się sekwencji[147]. Wskaźnik taki, przynajmniej w teorii, jest mało podatny na wpływ niesprawności ruchowej i spowolnienie w PD, ponieważ zawiera porównanie prób o identycznych wymaganiach motorycznych, zaś wskaźnikiem pamięci proceduralnej jest jedynie względna trudność ostatniej serii – z utajoną sekwencją – w stosunku do serii losowej. Brak różnicy między próbami sugeruje, że badany nie skraca czasu reakcji dzięki efektom proceduralnego uczenia się sekwencji i jest wskaźnikiem trudności w uczeniu się proceduralnym. W wersji motorycznej, pierwszy raz zastosowano SRTT w PD w latach 90-ych, wykazując zaburzenia pamięci proceduralnej w PD[67],[154] i wynik ten zazwyczaj powtarzano[99],[186],[191], lecz nie u pacjentów nowo zdiagnozowanych i dotąd nieleczonych[143]. Można przyjąć, że badania uczenia się sekwencji w SRTT zazwyczaj wykazują zaburzenia w PD, natomiast przedmiotem dyskusji jest to, czy zaburzenia te świadczą o roli zwojów podstawy w pamięci proceduralnej oraz to, czy trudności w próbie SRTT wynikają w PD głównie z zaburzeń proceduralnego uczenia się sekwencji. Nie udało się też w sposób przekonywujący wykazać, że obserwowane różnice w tej próbie pomiędzy osobami PD a osobami zdrowymi przekładają się na różnice czynności zwojów podstawy. W badaniach własnych stosowałem uczenie się procedury motorycznej - Próbę uczenia się sekwencji motorycznej przeprowadzano przy użyciu metody opracowanej przez A. R. Łurię[123],[35],[34],[122] jeden z jej wariantów opisuje się w literaturze pod nazwą "fist-edge-palm" test[94]. W zastosowanej wersji próby zadaniem badanego jest wyuczenie się dwu 3elementowych sekwencji ruchowych. Wyniki: SLAJD 24 Próba nie miała nic wspólnego z tempem pracy motorycznej, zaś każdy z ruchów był łatwy do wykonania nawet w PD, co więcej nie brano pod uwagę drżenia czy innych niedoskonałości ruchowych, analizowano wyłacznie błędy w sekwencji działań (kolejność). Mimo to ujawniły sie istotnme róznice pomiędzy grupą z PD i kontrolnymi. Podobne rezultaty obserwowano w próbie w której badałem pamięć procedury poznawczej. Okazało się że pacjenci z PD nie uczą się trwale takiej procedury - po 1,5h przerwy, wykonyjąc zadanie po raz drugi mieli tyle samo błędów w sekwencji co za pierwszym razem. Grupa kontrolna (zdrowa) po takiej samej przerwie uzyskała lepsze wyniki niz w pierwszej serii. Probabilistyczne uczenie się: W codziennym życiu rzadko podejmujemy decyzje mając komplet informacji. W wielu przypadkach w których podejmujemy decyzję nie mamy jednoznacznej pewności sukcesu. Na podjęcie decyzji wpływa wiele składowych, z których każda przyczynia się do wyboru działania z pewnym prawdopodobieństwem. Prawdopodobieństwo to jesteśmy w stanie oszacować tylko z grubsza. W świadomości potocznej o osobie która w takich warunkach odnosi sukces mówimy zazwyczaj że "Ma intuicję", "Ma wyczucie". Jednak u podłoża takich decyzji leży zwykle wiele lat uczenia się, podczas których, drogą prób i błędów wypracowujemy własciwe reakcje. Dobrym przykładem jest uczenie sie przewidywania pogody - jesli z jakis powodów musimy codziennie przewidziec, jaka będzie pogoda tego dnia i wychodzimy w tym celu przed dom, patrzymy w niebo i widzimy układy i kształty chmur, odczuwamy wilgotnośc powiwetrza i siłe wiatru. Postuluje się, że człowiek uczy się wiązać okreslone konfiguracje bodźców z ze spodziewanym sukcesem lub porazką w sposób niekoniecznie swiadomy. Najprawdopodobniej w ten sposób podejmujemy bardzo wiele decyzji. Obecnie znaczne zainteresowanie badaczy dotyczy właśnie zagadnienia uczenia się probabilistycznego w PD – w tym paradygmacie badawczym tworzone są sytuacje uczenia, w których błędy nie implikują porażki z całkowitą pewnością, a jedynie z 25 większym prawdopodobieństwem. Analogicznie, poprawne reakcje badanego nie dają mu absolutnej, stuprocentowej pewności powodzenia, lecz tylko zwiększają jego szansę. Badany stawiany jest wobec wieloaspektowego bodźca, którego różne elementy wzmacniane są z różnym prawdopodobieństwem (zadania typu „Weather tasks” nazywane tak poprzez analogię do sytuacji osoby uczącej się przewidywać pogodę na podstawie wyglądu nieba). W niektórych pracach wskazywano nawet, że ten rodzaj uczenia może być w PD bardziej zaburzony niż u pacjentów z zespołami amnestycznymi, mimo że w zakresie form uczenia się zależnych od pamięci deklaratywnej pacjenci z PD radzą sobie o wiele lepiej[110],[189]. SLAJD (Źródło:[70]) Istotną rolą zwojów podstawy – zaburzoną w chorobie Parkinsona – jest szybkie podejmowanie decyzji o wyborze stereotypu reakcji spośród reprezentacji czynności pozostających w dyspozycji kory czołowej[195]. Często przywoływany jest w tym kontekście model anatomiczny Alexandra i Crutchera[5] wskazujący na istnienie korowo-podstawnych pętli połączeń neuronalnych dotyczących między innymi kory ruchowej, przedruchowej, czołowego pola wzrokowego, grzbietowobocznej, przyśrodkowej i orbitalnej kory przedczołowej. Układ funkcjonalny jąder podstawy wspiera procesy szybkiego pobudzenia lub zahamowania wzorca czynności w korze (por. choćby badania nad tzw. "go no-go tasks" w PD[47],[146], por. też dalej), zawiera też wydzielone podukłady zdolne do aktywacji lub wyhamowania czynności. Decyzja o wyborze jednej spośród możliwych alternatywnych czynności zależna jest od sytuacji bodźcowej w całej jej złożoności, ta zaś możliwa do przeanalizowania dzięki licznym, silnie konwergentnym projekcjom do prążkowia biegnącym z kory mózgowej[113]. Obejmują one w porządku "od przodu do tyłu" całą korę – projekcje do głowy jądra ogoniastego i skorupy docierają głównie z płatów czołowych, zaś projekcje z płatów potylicznych do ogona jądra ogoniastego[111]. Uważa się, że dzięki temu poprzez mechanizmy probabilistycznego uczenia się opartego na próbach i błędach[73],[110] i procesy uczenia proceduralnego[188], przy zaangażowaniu zwojów podstawy współpracujących z korą – 26 szczególnie korą płatów czołowych[5] – możliwe jest nabywanie automatycznych wzorców zachowań opartych o uśrednione doświadczenia z wielu analogicznych sytuacji bodźcowych[189]. W chorobie Parkinsona uczenie proceduralne, procesy prowadzące do dokonania wyboru spośród konfliktowych programów reakcji i uczenie probabilistyczne są zazwyczaj zaburzone[168],[6],[110],[192]. Co więcej, w sprawność tych czynności interferuje terapia farmakologiczna, przy czym nie wydaje się, aby zastosowanie lewodopy w prosty sposób likwidowało problemy pacjenta. Niektóre prace sugerują tu dwukierunkowy wpływ leczenia na czynności poznawcze i motoryczne. Przykładowo: uczenie się czynności motorycznej lub fluencja może poprawić się po leczeniu uzupełniającym poziom dopaminy, lecz jednocześnie ulec może pogorszeniu uczenie się oparte o probabilistyczne związki pomiędzy bodźcami a wzmacnianymi jako poprawne/niepoprawne reakcjami[42],[81]. Wykazywano, że zastosowanie terapii podnoszącej poziom dopaminy w prążkowiu może pogorszyć funkcjonowanie osób wykonujących różnego rodzaju zadania poznawcze na optymalnym poziomie, zaś poprawić u tych, które przy niskim poziomie dopaminy wykonują je słabo. Interpretacja tych zjawisk odwołuje się do zasady odwróconego "U" opisującej zależność pomiędzy poziomem wykonania a poziomem dopaminy w prążkowiu[44]. To, w którym miejscu wspomnianej krzywej znajdzie się stan początkowy poziomu wykonania pacjenta z PD zależy od tego, czy obsługująca tę próbę grupa pętli podstawno – korowych jest zaopatrzona optymalnie w dopaminę czy nie[46]. Osoby, u których poziom danej czynności znajduje się przed obszarem wznoszącym krzywej, po zwiększeniu poziomu dopaminy mogą zyskać na sprawności. Osoby z optymalnym poziomem wyrównawczego leczenia, znajdujące się na "szczycie" odwróconego "U" mogą tracić po podaniu większej dawki. Optimum to jest trudne do osiągnięcia ponieważ w PD, przynajmniej krótko po rozpoznaniu, można spodziewać się większego deficytu dopaminy w części grzbietowej jądra ogoniastego oraz skorupie[46], zaś mniejszego w części brzusznej prążkowia. Sugerowano, że dzieje się tak ze względu na większy stopień objęcia zmianami chorobowymi 27 części zbitej istoty czarnej w porównaniu z polem brzusznym nakrywki. Te dwie struktury są źródłem projekcji dopaminergicznych do wymienionych wcześniej – odpowiadających im – odrębnych części prążkowia[124] (próby wyjaśnienia mechanizmu wybiórczej wrażliwości niektórych neuronów na proces degeneracji w: [185]). Opisywane tu rozgraniczenia przeprowadzano zresztą różnie. I tak, wskazywano, że skorupa jest w większym stopniu objęta skutkami niedoboru dopaminy niż jądro ogoniaste, w jądrze ogoniastym zaś deficyt ujawnia się najbardziej w części grzbietowej i przedniej[109]. Podobnie, tylna część skorupy wykazuje większy deficyt niż przednia[105],[84]. Na skutek zróżnicowania w nasileniu deficytu dopaminergicznego, części prążkowia powiązane głównie z korą motoryczną, jak skorupa, zyskują na terapii dopaminergicznej w pierwszych stadiach choroby, dzięki czemu poprawia się poziom wykonania zadań, w których struktury te współuczestniczą poprzez pośrednią współpracę z korą czołową lub innymi strukturami korowymi i wzgórzem. Skutkuje to złagodzeniem części objawów motorycznych. Jednocześnie, wykonanie prób silnie zależnych od pozostałych części prążkowia, mających większy udział w czynnościach poznawczych, może zostać w tej sytuacji zaburzone z powodu zjawiska nazywanego w literaturze w przenośni "przedawkowaniem"[81],[46],[82]. Zadania poznawcze niewrażliwe i wrażliwe na opisywane zjawisko próbowano zestawiać w wymiary poznawcze lub behawioralne, na krańcach których znajdowałyby się skontrastowane charakterystyki zachowań lub procesów przetwarzania informacji. Wskazywano między innymi, że próby uczenia się, w których zastosowano stały i pewny związek pomiędzy sukcesem/porażką a wybraną przez badanego reakcją na ten bodziec, częściej poprawiają się po zastosowaniu leczenia podwyższającego poziom dopaminy. Jednocześnie zaś, wyniki zadań z probabilistycznym związkiem między sukcesem a konfiguracją wzmacnianych bodźców mogą się pogarszać[82]. Wskazywano też na różnicę pomiędzy uczeniem probabilistycznym opartym o nagrody i kary. Okazało się, że pacjenci z PD wcześniej nigdy nieleczeni lepiej uczą się w oparciu o wzmocnienia negatywne, gorzej zaś w oparciu o pozytywne[72],[71]. Gdy zaś podda się ich leczeniu podnoszącemu poziom dopaminy, uczą się lepiej w oparciu o pozytywne wzmocnienia, słabiej zaś w 28 oparciu o wzmocnienia negatywne[24]. Pozwoliło to wyjaśnić także osobowościowe charakterystyki pacjentów z PD – u części opisywano obniżoną przed leczeniem chęć do poszukiwania nowości (novelty seeking)[135] wiążącą się z obawą przed negatywnymi konsekwencjami zachowań, zaś po zastosowaniu leczenia niektórzy chorzy ujawniają problemy z kontrolą impulsów[204] wiążące się z kierowaniem się w zachowaniu głównie potencjalną przyjemnością. Próbę wyjaśnienia mechanizmów leżących u podłoża "hipotezy przedawkowania" (overdose hypothesis) podjął w kilku publikacjach Frank i wsp.[71], [72], [73]. Najogólniej, w proponowanym przez tego autora wyjaśnieniu wrażliwość na wzmocnienia zarówno pozytywne, jak i negatywne podczas zadań uczenia się na próbach i błędach wiąże się z możliwością modulacji poziomu dopaminy w zaangażowanych w czynność uczenia się strukturach zwojów podstawy. Zbyt niski lub zbyt wysoki jej poziom utrudnia potrzebną modulację. Realizacja zadań wymagających poznawczej płynności może zyskiwać w sytuacji podania leków, zaś realizacja zadań wymagających podtrzymania utrwalonych wzorców zachowania nie poprawia się w efekcie terapii[46]. Zastosowanie lewodopy obniżać ma sztywność zachowań, lecz zwiększać też skłonność do działań impulsywnych[43]. Lista różnic jest znacznie dłuższa – tu przytoczono jedynie te prace, w których w badaniu minimum dwu czynności udało się, po zastosowaniu leczenia, wykazać wzrost jednej i jednocześnie spadek poziomu wykonania drugiej – na zasadzie podwójnej dysocjacji. Wkazywano, że pacjenci z PD mają problemy w sytuacjach uruchamiających konkurencyjne wzory reagowania[110],[213], zwłaszcza w stanie "off"[178]. Podobnie, gorzej adaptują się do zmian wymagających korekty czynności motorycznych[196], które u osób zdrowych pojawiają się automatycznie. W tym kontekście określano chorobę Parkinsona jako "schorzenie dezautomatyzacyjne"[169],[112], wskazując na dominację zaburzeń w sferze czynności zautomatyzowanych, lub też w procesach automatyzowania czynności świadomych. Wykonywane u osób z PD bez otępienia badania fMRI lub H 215O PET, w których kontroluje się w czasie rzeczywistym aktywność mózgu podczas wykonywania rozmaitych czynności, wykazywały w grupach chorych w porównaniu ze zdrowymi kompensacyjny wzrost 29 czynności okolic korowych w szeregu czynności takich jak: wykonywanie aktywnych, prostych ruchów[106], serii prostych ruchów[140] uczenia się i automatyzacji sekwencji ruchowej[145],[211], uczenia się metodą prób i błędów[134]. W części tego rodzaju badań wykazywano spadek aktywności prążkowia na rzecz większej aktywności w korze płatów czołowych[125]. Przy wykonywaniu zadań poznawczych wiążących się z manipulacją obiektami w polu wzrokowej pamięci operacyjnej i planowaniem, w badaniach przepływu H215O PET wykazywano spadek aktywności wewnętrznej części gałki bladej, czemu towarzyszył wzrost aktywności korowej w obrębie kory przedczołowej, ciemieniowej i kory obręczy[45],[130]. Wykazywano też, że zastosowanie lewodopy może zmniejszać skalę tego rodzaju kompensacji (por. przegląd w:[13]). Jest więc wysoce prawdopodobne, że zadania, które osoby zdrowe wykonują na poziomie automatycznym, dla osób z chorobą Parkinsona stwarzają sytuacje bodźcowe, w których w większym stopniu włączyć się muszą świadome mechanizmy. Dzieje się tak wskutek nakładania się na siebie kilku wspomnianych wyżej dysfunkcji. Po pierwsze, w PD spada efektywność automatycznego rozwiązywania problemu preferencji wzorców reakcji wchodzących ze sobą w konflikt. Po drugie, zmniejsza się możliwość automatyzowania wypracowanych świadomie wzorców reagowania, z uwagi na zaburzenia pamięci proceduralnej. Po trzecie, utrudnione jest automatyczne uczenie się w oparciu o probabilistyczne zależności pomiędzy konfiguracją bodźców a właściwą reakcją. Wobec tych trudności konieczne staje się włączenie świadomych mechanizmów kompensacyjnych rozwiązujących pojawiające się w tej sytuacji problemy. Uruchomienie zbyt dużej ilość zadań, które muszą być realnie kontrolowane, może sprzyjać nieefektywnemu wykorzystaniu zasobów poznawczych. Jeśli przyjąć, że badania, w których ocenia się możliwie bezpośrednio pamięć operacyjną przynajmniej w części dokumentują spadek dostępnych zasobów poznawczych w PD, to zwraca uwagę fakt, że niemal wszystkie prace przeglądowe dotyczące neuropsychologicznej oceny zaburzeń funkcji poznawczych w PD, wymieniają zaburzenia pamięci operacyjnej jako istotną składową 30 obrazu klinicznego[57],[23], [152],[129],[151],[114]. Opublikowana niedawno metaanaliza dotycząca wyłącznie tego problemu, obejmująca obszerny materiał empiryczny ponad 56 prac potwierdza fakt zaburzeń pamięci operacyjnej w PD[179]. Zaburzenia pamięci operacyjnej przejawiają się w próbach odnoszących się do różnych modalności – zarówno werbalnej, jak i (w jeszcze większym stopniu) przestrzennej. Dla czynności werbalnych, zwykle wiążących się z większym lewopółkulowym zaangażowaniem, problemy te ujawniały się w PD silniej w próbach wymagających złożonych form przetwarzania informacji niż zadaniach prostych badających głównie pojemność pamięci operacyjnej. Wskazuje na to porównanie różnic siły efektu pamięci operacyjnej z siłą efektu prostej pojemności pamięci bezpośredniej. Dzięki oparciu analizy na pracach, które mierzyły oba wskaźniki jednocześnie[179], można było wykazać, że deficytu pamięci operacyjnej nie da się wyjaśnić wyłącznie poprzez proste obniżenie pojemności pamięci bezpośredniej – zawiera bowiem znaczącą komponentę związaną z manipulowaniem i przetwarzaniem informacji. Z drugiej zaś strony, i niezgodnie z dominującym powszechnie poglądem, wykazano niewielkie, lecz statystycznie identyfikowalne problemy w zakresie prostych zadań odwołujących się do pojemności pamięci bezpośredniej. Tak więc, w chorobie Parkinsona zaburzona jest wykonawcza składowa pamięci operacyjnej (manipulowanie/przetwarzanie informacji w jej obrębie) jak i – w mniejszym stopniu – składowa związana z pojemnością pamięci bezpośredniej (związana z ilością informacji możliwej do przechowania) [ibidem]. Podsumowując, w chorobie Parkinsona zmniejszają się dostępne zasoby pamięci operacyjnej, spada też efektywność przetwarzania informacji w jej obrębie. Jedną z przyczyn tego stanu rzeczy może być konieczność włączania procesów świadomych do realizacji czynności, które u osób zdrowych automatyzują się i wymagają dzięki temu tylko ogólnego nadzoru nad przebiegiem działań. Dzieje się tak, ponieważ z użyciem (jednoczasowo) większej liczby procesów wymagających świadomej kontroli, wiąże się wzmożone obciążenie procesów pamięci operacyjnej. 31 Zaburzenia funkcji przestrzennych i percepcyjnych: Zaburzenia funkcji przestrzennych w chorobie Parkinsona należą do dobrze udokumentowanych. Wykazywano je w zadaniach, w których nie była wymagana sprawność motoryczna, a poziom wykonania nie zależał od czasu reakcji i tempa pracy. Tu omówie wyłącznie ten rodzaj zadań. Nie wiadomo jedynie dokładnie, czy u podłoża tych zaburzeń leżą niespecyficzne deficyty pamięci operacyjnej lub funkcji wykonawczych, czy też deficyt ma charakter specyficznie przestrzenny[203]. Wykazywano, że po usunięciu zmienności wiążącej się z wynikami funkcji wykonawczych, próby wzrokowo-przestrzenne przestają różnicować osoby z PD i osoby zdrowe[22], co świadczy o powiązaniach między tymi dwoma rodzajami funkcji, lecz nie przesądza jeszcze o zależności przyczynowo-skutkowej. Tym niemniej, w chorobie Parkinsona niektóre problemy wzrokowo-przestrzenne przejawiają się w czynnościach, w których udział funkcji wykonawczych, a zwłaszcza pamięci operacyjnej jest znaczący. Zaburzenia przestrzenne dotyczą między innymi manipulacji złożonymi obiektami w obrębie wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej, co wykazywano obserwując zwiększoną liczbę błędów w zadaniach umysłowej rotacji[51],[117]. Z drugiej jednak strony, wskazywano też na problemy w przetwarzaniu, zapamiętywaniu i rozpoznawaniu twarzy[118],[55],[49]. O ile deficyt przetwarzania obrazu twarzy może w niektórych próbach tego rodzaju wiązać się z funkcjami wykonawczymi, o tyle stosunkowo niewielką komponentę wykonawczą ma stwierdzane w PD, gorsze niż u osób zdrowych, rozpoznawanie twarzy. W badaniach osób z ogniskowymi uszkodzeniami mózgu wykazywano, że deficyt taki jest specyficzny w sensie lokalizacyjnym oraz funkcjonalnym i może nie współwystępować z deficytami funkcji poznawczych innych niż wzrokowo-przestrzenne[79],[58],[165]. Również zastosowanie prób, które wymagają aktywowania reprezentacji wzrokowych znanych obiektów w nietypowych warunkach, np. na podstawie zniekształconych konturów (bada to m.in. podtest Silhouette ze skali Visual Object and Space Perception – VOSP), wskazuje na słabszą zdolność rozpoznania wzrokowego obiektów nawet u pacjentów krótko chorujących, nieleczonych, badanych około dwu lat od 32 rozpoznania (por. badania Park West Study Group[10],[3],[18]). Co więcej, w PD obserwowano też zaburzenia wzrokowo-przestrzenne o charakterze bardziej podstawowym. Badania, w których analizowano błędy w ocenie nachylenia linii wykazały, że pacjenci z PD mają problemy w tym zadaniu i koreluje ono z ogólnymi zaburzeniami orientacji topograficznej[136],[138],[139]. Tak więc, fakt występowania opisanych deficytów wskazuje na specyficzność zaburzeń przetwarzania materiału wzrokowo-przestrzennego w PD. Zaburzenia złożonych czynności motorycznych: Początkowo podejrzewano, że problemy motoryczne pacjentów dotyczące złożonych czynności ruchowych z PD wynikają z niemożności tworzenia planu czynności[174],[41]. Objawy motoryczne w PD próbowano też interpretować jako zaburzenie współpracy pomiędzy mechanizmami planowania i wykonania działania, nie zaś jako zakłócenie każdej z tych składowych działania z osobna[103]. Obecnie zaś, choć trudno tego dowieść bezpośrednio, najczęściej przyjmuje się, że pacjenci z chorobą Parkinsona umieją tworzyć motoryczny plan akcji, mają natomiast, w trakcie jego realizacji problemy związane z automatycznym dostępem do posiadanych wzorców czynności i z ich implementacją w działaniu, co skutkuje spowolnieniem czynności ruchowych[127]. Ujmując to w sposób nieco bardziej uproszczony, w danym kontekście celu działania nie potrafią efektywnie dobrać w czasie rzeczywistym posiadanych umiejętności i możliwości motorycznych, niezbędnych do osiągnięcia danego celu. Na skutek tego, przy odpowiednio skonstruowanych próbach, ujawniają trudności w uczeniu się złożonych czynności ruchowych. Problemy te nasilają się w PD bardziej niż w grupach osób zdrowych w sytuacjach, w których: - wymagane jest wyuczenie się sekwencji czynności[14],[92],[208] - zadanie wymaga jednoczesnego uruchomienia różnych czynności[193],[173],[15] - należy przełączać się pomiędzy dwoma lub więcej programami działania[86],[166], - zadanie uruchamia programy motoryczne o charakterze konfliktowym[213] lub zewnętrzne dystraktory indukują 33 wyzwolenie innej reakcji niż oczekiwana[32] (w szczególności wiele badań dotyczy tu ruchów oka i umiejętności wykonania czynności odwrotnej niż automatyczne skierowanie wzroku na pojawiający się przedmiot[27],[33],[30],[8]) - raz wybrany program musi zostać zmodyfikowany w trakcie czynności[156] - czynność wynika z przesłanek wewnętrznych, a nie z zewnętrznych czynników wyzwalających[78] - pozbawi się osobę z PD wizualnej kontroli nad działaniem i uczenie realizowane jest w oparciu o propriorecepcję, co ogranicza świadomą kontrolę[128] (w tym ostatnim przypadku sugerowano interpretację alternatywną, odwołującą się do zaburzeń w odbiorze, integracji lub wykorzystaniu informacji kinestetycznej związanej z kontrolą motoryki[40],[155]) Zaburzenia te korelują z nasileniem objawów choroby[88]. Opisane czynniki sprzyjające wolniejszemu lub mniej efektywnemu nabywaniu nowych umiejętności ruchowych obniżają też poziom wykonania zadania u osób zdrowych. W chorobie Parkinsona, utrata sprawności jest jednak większa. PODSUMOWANIE Chciałbym zwrócic uwagę na to że w PD mamy do czynienia z zaburzeniem grupy procesów, dzięki którym możliwa jest zmiana w zakresie schematów zachowań. Trudności pacjentów ujawniają się na wszystkich etapach tego procesu. (1) Po pierwsze, utrudniona jest świadoma korekta automatycznego, lecz nieefektywnego zachowania, co sugerują gorsze wyniki prób badających kontrolę poznawczą. Pacjenci w sytuacji, w której konieczna jest zmiana nawykowego zachowania, mniej efektywnie włączają mechanizmy świadomej kontroli, dzięki której mogą opracować efektywniejszy wzorzec zachowań, zamiast tego podejmując więcej działań impulsywnych. (2) Po drugie, w następnej fazie zmiany schematu działania, w której dominują mechanizmy świadome, a uczenie wykorzystuje mechanizmy pamięci deklaratywnej, można w świetle wyników badań, również oczekiwać utrudnień. Mechanizmy uczenia się deklaratywnego, niezależnie od modalności były bowiem mniej 34 efektywne w grupie chorych. (3) Po trzecie, w fazie, w której potrzebne jest zautomatyzowanie nabytych dzięki uczeniu się deklaratywnemu, a świadomie wypracowanych rozwiązań, pacjenci z chorobą Parkinsona również wykazują zaburzenia, co przejawiło się w gorszych wynikach uczenia się procedur poznawczych i motorycznych. Trudności z włączeniem świadomej kontroli w sytuacji zmiany nawykowego sposobu działania i późniejsze problemy z wycofaniem się ze świadomego nadzoru nad zadaniem mogą w konsekwencji angażować zasoby poznawcze pamięci operacyjnej. Jak wykazano, zadania angażujące zasoby pamięci operacyjnej (jak fluencja) podczas odnajdywania potrzebnych zasobów semantycznych są wykonywane w PD gorzej niż w grupie kontrolnej. Jednocześnie zadania, w których poszukiwania pacjenta są ukierunkowywane, wykonywane są w obu grupach podobnie. Tak więc, jednym z możliwych skutków zaburzeń procesów włączających i wyłączających świadomą kontrole nad zadaniem, może być zmniejszenie dostępnych zasobów pamięci operacyjnej wskutek braku automatyzacji tych procesów poznawczych, które u osób zdrowych realizowane są z pominięciem świadomego nadzoru. Piśmiennictwo: [1] Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P., Lolk A., Kragh-Sørensen P.: Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8year prospective study. Arch Neurol. 2003, 60, 387 – 392. [2] Aarsland D., Andersen K., Larsen J.P., Lolk A., Nielsen H., Kragh-Sørensen P.: Risk of dementia in Parkinson’s disease: a communitybased, prospective study. Neurology. 2001, 56, 730 – 736. [3] Aarsland D., Brønnick K., Larsen J.P., Tysnes O.B., Alves G.: Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. Neurology. 2009, 72, 1121 – 1126. [4] Aarsland D., Zaccai J., Brayne C.: A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005, 20, 1255–1263. [5] Alexander G.E., Crutcher M.D.: Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends Neurosci. 1990, 13, 266 – 271. [6] Allain H., Lieury A., Thomas V., Reymann J.M., Gandon J.M., Belliard S.: Explicit and procedural memory in Parkinson’s disease. Biomed Pharmacother. 1995, 49, 179 – 186. [7] Allport D.A., Styles E.A., Hsieh S.: Shifting intentional set: Exploring the dynamic control of tasks. W: Umiltà C., Moscovitch M. (red.): Attention and Performance XV: Conscious and Nonconscious Information Processing. Attention and Performance Series., Cambridge, MA, US: The MIT Press, 1994, s.421–452. [8] Amador S.C., Hood A.J., Schiess M.C., Izor R., Sereno A.B.: Dissociating cognitive deficits involved in voluntary eye movement dysfunctions in Parkinson’s disease patients. Neuropsychologia. 2006, 44, 1475 – 1482. [9] Antonini A., Barone P., Marconi R., Morgante L., Zappulla S., Pontieri F.E., Ramat S., Ceravolo M.G., Meco G., Cicarelli G., Pederzoli M., Manfredi M., Ceravolo R., Mucchiut M., Volpe G., Abbruzzese G., Bottacchi E., Bartolomei L., Ciacci G., Cannas A., Randisi M.G., Petrone A., Baratti M., Toni V., Cossu G., Dotto P., Bentivoglio A.R., Abrignani M., Scala R., Pennisi F., Quatrale R., Gaglio R.M., Nicoletti A., Perini M., Avarello T., Pisani A., Scaglioni A., Martinelli P.E., Iemolo F., Ferigo L., Simone P., Soliveri P., Troianiello B., Consoli D., Mauro A., Lopiano L., Nastasi G., Colosimo C.: The progression of non-motor symptoms in Parkinson’s disease and their contribution to motor disability and quality of life. J Neurol. 2012, 259, 2621–2631. [10] Apostolova L., Alves G., Hwang K.S., Babakchanian S., Bronnick K.S., Larsen J.P., Thompson P.M., Chou Y.-Y., Tysnes O.B., Vefring H.K., Beyer M.K.: Hippocampal and ventricular changes in Parkinson’s disease mild cognitive impairment. Neurobiol Aging. 2012, 33, 2113 – 2124. 35 [11] Appel-Cresswell S., de la Fuente-Fernandez R., Galley S., McKeown M.J.: Imaging of compensatory mechanisms in Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol. 2010, 23, 407 – 412. [12] Baddeley A.D.: Essentials of human memory. Cognitive psychology: A modular course., Hove, England: Psychology Press/Taylor & Francis (UK), 1999, ISBN 0-86377-544-6. [13] Ballanger B., Poisson A., Broussolle E., Thobois S.: Functional imaging of non-motor signs in Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2012, 315, 9– 14. [14] Benecke R., Rothwell J., Dick J., Day B., Marsden C.: Disturbance of sequential movements in patients with Parkinson’s disease. Brain. 1987, 110 ( Pt 2), 361–379. [15] Benecke R., Rothwell J.C., Dick J.P., Day B.L., Marsden C.D.: Performance of simultaneous movements in patients with Parkinson’s disease. Brain. 1986, 109 ( Pt 4), 739 – 757. [16] Berger H.J.C., van Es N.J.C., van Spaendonck K.P.M., Teunisse J.-P., Horstink M.W.I.M., van ’t Hof M.A., Cools A.R.: Relationship between Memory Strategies and Motor Symptoms in Parkinson’s Disease. J Clin Exp Neuropsychol. 1999, 21, 677. [17] Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O., Jellinger K., Seitelberger F.: Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci. 1973, 20, 415 – 455. [18] Beyer M.K., Bronnick K.S., Hwang K.S., Bergsland N., Tysnes O.B., Larsen J.P., Thompson P.M., Somme J.H., Apostolova L.G.: Verbal memory is associated with structural hippocampal changes in newly diagnosed Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012, . [19] Biju G., de la Fuente-Fernández R.: Dopaminergic function and progression of Parkinson’s disease: PET findings. Parkinsonism Relat Disord. 2010, 15, 38–40. [20] Bohnen N., Müller M., Kotagal V., Koeppe R., Kilbourn M., Albin R., Frey K.: Olfactory dysfunction, central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson’s disease. Brain. 2010, 133, 1747–1754. [21] Bohnen N.I., Albin R.L.: The cholinergic system and Parkinson disease. Behav Brain Res. 2011, 221, 564 – 573. [22] Bondi M.W., Kaszniak A.W., Bayles K.A., Vance K.T.: Contributions of frontal system dysfunction to memory and perceptual abilities in Parkinson’s disease. Neuropsychology. 1993, 7, 89 – 102. [23] Bosboom J.L.W., Stoffers D., Wolters E.C.: Cognitive dysfunction and dementia in Parkinson’s disease. J Neural Transm. 2004, 111, 1303 – 1315. [24] Bódi N., Kéri S., Nagy H., Moustafa A., Myers C.E., Daw N., Dibó G., Takáts A., Bereczki D., Gluck M.A.: Reward-learning and the novelty-seeking personality: a between- and within-subjects study of the effects of dopamine agonists on young Parkinson’s patients. Brain. 2009, 132, 2385 – 2395. [25] Braak H., Del Tredici K., Rüb U., de Vos R.A.I., Jansen Steur E.N.H., Braak E.: Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003, 24, 197 – 211. [26] Braak H., Rüb U., Gai W.P., Del Tredici K.: Idiopathic Parkinson’s disease: possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural Transm. 2003, 110, 517 – 536. [27] Briand K.A., Strallow D., Hening W., Poizner H., Sereno A.B.: Control of voluntary and reflexive saccades in Parkinson’s disease. Exp Brain Res. 1999, 129, 38 – 48. [28] Brønnick K., Alves G., Aarsland D., Tysnes O.-B., Larsen J.P.: Verbal memory in drug-naive, newly diagnosed Parkinson’s disease. The retrieval deficit hypothesis revisited. Neuropsychology. 2011, 25, 114 – 124. [29] Buytenhuijs E.L., Berger H.J., Van Spaendonck K.P., Horstink M.W., Borm G.F., Cools A.R.: Memory and learning strategies in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 1994, 32, 335 – 342. [30] Cameron I.G.M., Watanabe M., Pari G., Munoz D.P.: Executive impairment in Parkinson’s disease: response automaticity and task switching. Neuropsychologia. 2010, 48, 1948 – 1957. [31] Carbon M., Felice Ghilardi M., Dhawan V., Eidelberg D.: Correlates of movement initiation and velocity in Parkinson’s disease: A longitudinal PET study. NeuroImage. 2007, 34, 361 – 370. [32] Castiello U., Bonfiglioli C., Peppard R.F.: Dopaminergic effects on the implicit processing of distractor objects in Parkinson’s disease. Exp Brain Res. 2000, 135, 251 – 258. [33] Chan F., Armstrong I.T., Pari G., Riopelle R.J., Munoz D.P.: Deficits in saccadic eye-movement control in Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 2005, 43, 784 – 796. [34] Christensen A.L., Luria A.R.: Luria’s neuropsychological investigation: text. Spectrum Publications : distributed by Halsted Press, 1975, ISBN 9780470156100. [35] Christensen A.-L.: Luria’s neuropsychological investigation. Copenhagen: Munksgaard, 1979, ISBN 8716083628. [36] Cohen N., Squire L.: Preserved learning and retention of pattern-analyzing skill in amnesia: dissociation of knowing how and knowing that. Science. 1980, 210, 207–210. [37] Cohen N.J., Corkin S.: The amnesic patient H.M.: learning and retention of a cognitive skill. Society for Neuroscience Abstracts. 1981, 7, 235. [38] Colloby S.J., Williams E.D., Burn D.J., Lloyd J.J., McKeith I.G., O’Brien J.T.: Progression of dopaminergic degeneration in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with and without dementia assessed using 123I-FP-CIT SPECT. Eur J Nucl Med. 2005, 32, 1176 – 1185. [39] Conde V., Altenmüller E., Villringer A., Ragert P.: Task-irrelevant auditory feedback facilitates motor performance in musicians. Frontiers in Psychology. 2012, 3. [40] Contreras-Vidal J.L., Gold D.R.: Dynamic estimation of hand position is abnormal in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2004, 10, 501 – 506. [41] Contreras-Vidal J.L., Stelmach G.E.: Effects of Parkinsonism on motor control. Life Sci. 1996, 58, 165 – 176. [42] Cools R., Barker R.A., Sahakian B.J., Robbins T.W.: Enhanced or impaired cognitive function in Parkinson’s disease as a function of dopaminergic medication and task demands. Cereb Cortex. 2001, 11, 1136 – 1143. [43] Cools R., Barker R.A., Sahakian B.J., Robbins T.W.: L-Dopa medication remediates cognitive inflexibility, but increases impulsivity in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 2003, 41, 1431. [44] Cools R., D’Esposito M.: Inverted-U–shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biol Psychiatry. 2011, 69, 113 – 125. [45] Cools R., Stefanova E., Barker R.A., Robbins T.W., Owen A.M.: Dopaminergic modulation of high-level cognition in Parkinson’s disease: the role of the prefrontal cortex revealed by PET. Brain. 2002, 125, 584 – 594. [46] Cools R.: Dopaminergic modulation of cognitive function-implications for l-DOPA treatment in Parkinson’s disease. Neurosci Biobehav Rev. 2006, 30, 1–23. [47] Cooper J.A., Sagar H.J., Tidswell P., Jordan N.: Slowed central processing in simple and go/no-go reaction time tasks in Parkinson’s disease. Brain. 1994, 117 ( Pt 3), 517 – 529. [48] Corkin S.: Acquisition of motor skill after bilateral medial temporal-lobe excision. Neuropsychologia. 1968, 6, 255 – 265. 36 [49] Cousins R; Hanley JR; Davies AD; Turnbull CJ; Playfer J.: Understanding memory for faces in Parkinson’s disease: the role of configural processing. Neuropsychologia. 2000, 38, 837 – 847. [50] Cropley V.L., Fujita M., Innis R.B., Nathan P.J.: Molecular imaging of the dopaminergic system and its association with human cognitive function. Biol Psychiatry. 2006, 59, 898 – 907. [51] Crucian GP; Barrett AM; Burks DW; Riestra AR; Roth HL; Schwartz RL; Triggs WJ; Bowers D; Friedman W; Greer M; Heilman K.: Mental object rotation in Parkinson’s disease. J Int Neuropsychol Soc. 2003, 9, 1078 – 1087. [52] Daffner K.R., Mesulam M.M., Scinto L.F., Acar D., Calvo V., Faust R., Chabrerie A., Kennedy B., Holcomb P.: The central role of the prefrontal cortex in directing attention to novel events. Brain. 2000, 123 ( Pt 5), 927 – 939. [53] Dagher A., Owen A.M., Boecker H., Brooks D.J.: The role of the striatum and hippocampus in planning: a PET activation study in Parkinson’s disease. Brain. 2001, 124, 1020 – 1032. [54] de Rijk M.C., Tzourio C., Breteler M.M., Dartigues J.F., Amaducci L., Lopez-Pousa S., Manubens-Bertran J.M., Alpérovitch A., Rocca W.A.: Prevalence of parkinsonism and Parkinson’s disease in Europe: the EUROPARKINSON Collaborative Study. European Community Concerted Action on the Epidemiology of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997, 62, 10 – 15. [55] Dewick H.C., Hanley J.R., Davies A.D.M., Playfer J., Turnbull C.: Perception and memory for faces in Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 1991, 29, 785 – 802. [56] Dubois B., Burn D., Goetz C., Aarsland D., Brown R.G., Broe G.A., Dickson D., Duyckaerts C., Cummings J., Gauthier S., Korczyn A., Lees A., Levy R., Litvan I., Mizuno Y., McKeith I.G., Olanow C.W., Poewe W., Sampaio C., Tolosa E., Emre M.: Diagnostic procedures for Parkinson’s disease dementia: recommendations from the movement disorder society task force. Mov Disord. 2007, 22, 2314 – 2324. [57] Dubois B., Pillon B.: Cognitive deficits in Parkinson’s disease. J Neurol. 1997, 244, 2 – 8. [58] Duchaine B., Yovel G., Butterworth E., Nakayama K.: Prosopagnosia as an impairment to face-specific mechanisms: Elimination of the alternative hypotheses in a developmental case. Cogn Neuropsychol. 2006, 23, 714–747. [59] Elbaz A., Bower J.H., Maraganore D.M., McDonnell S.K., Peterson B.J., Ahlskog J.E., Schaid D.J., Rocca W.A.: Risk tables for parkinsonism and Parkinson’s disease. J Clin Epidemiol. 2002, 55, 25 – 31. [60] Elgh E., Domellöf M., Linder J., Edström M., Stenlund H., Forsgren L.: Cognitive function in early Parkinson’s disease: a populationbased study. Eur J Neurol. 2009, 16, 1278–1284. [61] Emre M., Aarsland D., Brown R., Burn D.J., Duyckaerts C., Mizuno Y., Broe G.A., Cummings J., Dickson D.W., Gauthier S., Goldman J., Goetz C., Korczyn A., Lees A., Levy R., Litvan I., McKeith I., Olanow W., Poewe W., Quinn N., Sampaio C., Tolosa E., Dubois B.: Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease. Movement Disorders: Official Journal Of The Movement Disorder Society. 2007, 22, 1689 – 1707. [62] Factor S.A., Weiner W.J.: Parkinson’s Disease: Diagnosis and Clinical Management. New York: Demos, 2002, ISBN 9781888799507. [63] Farlow M.R., Cummings J.: A Modern Hypothesis: The Distinct Pathologies of Dementia Associated with Parkinson’s Disease versus Alzheimer’s Disease. Dement Geriatr Cogn Dis. 2008, 25, 301 – 308. [64] Fearnley J., Lees A.: Ageing and Parkinson’s disease: substantia nigra regional selectivity. Brain. 1991, 114 ( Pt 5), 2283–2301. [65] Fera F., Nicoletti G., Cerasa A., Romeo N., Gallo O., Gioia M.C., Arabia G., Pugliese P., Zappia M., Quattrone A.: Dopaminergic modulation of cognitive interference after pharmacological washout in Parkinson’s disease. Brain Res Bull. 2007, 74, 75 – 83. [66] Fernandez H.: Updates in the medical management of Parkinson disease. Cleve Clin J Med. 2012, 79, 28–35. [67] Ferraro F.R., Balota D.A., Connor L.T.: Implicit memory and the formation of new associations in nondemented Parkinson’s disease individuals and individuals with senile dementia of the Alzheimer type: A serial reaction time (SRT) investigation. Brain Cogn. 1993, 21, 163 – 180. [68] Flowers K.: Some frequency response characteristics of Parkinsonism on pursuit tracking. Brain. 1978, 101, 19–34. [69] Flowers K.A., Robertson C., Sheridan M.R.: Some characteristics of word fluency in Parkinson’s disease. J Neurolinguistics. 1995, 9, 33 – 46. [70] Foerde K., Shohamy D.: The role of the basal ganglia in learning and memory: Insight from Parkinson’s disease. Neurobiology of Learning and Memory. 2011, 96, 624 – 636. [71] Frank M.J., Samanta J., Moustafa A.A., Sherman S.J.: Hold Your Horses: Impulsivity, Deep Brain Stimulation, and Medication in Parkinsonism. Science. 2007, 318, 1309 – 1312. [72] Frank M.J., Seeberger L.C., O’Reilly R.C.: By Carrot or by Stick: Cognitive Reinforcement Learning in Parkinsonism. Science. 2004, 306, 1940 – 1943. [73] Frank M.J.: Dynamic Dopamine Modulation in the Basal Ganglia: A Neurocomputational Account of Cognitive Deficits in Medicated and Nonmedicated Parkinsonism. J Cogn Neurosci. 2005, 17, 51 – 72. [74] Franz E.A., Miller J.: Effects of response readiness on reaction time and force output in people with Parkinson’s disease. Brain. 2002, 125, 1733 – 1750. [75] Friedman A., Barcikowska M.: Dementia in Parkinson’s disease. Dementia. 1994, 5, 12–16. [76] Gasser T.: Genetics of Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol. 2005, 18, 363 – 369. [77] Gauggel S., Rieger M., Feghoff T.-A.: Inhibition of ongoing responses in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004, 75, 539 – 44. [78] Georgiou N., Iansek R., Bradshaw J.L., Phillips J.G., Mattingley J.B., Bradshaw J.A.: An evaluation of the role of internal cues in the pathogenesis of parkinsonian hypokinesia. Brain. 1993, 116 ( Pt 6), 1575 – 1587. [79] Goldsmith Z.G., Liu G.T.: Facial recognition and prosopagnosia: past and present concepts. Neuro-Ophthalmology. n.d. 25, 177–192. [80] Goldstein K., Scheerer M.: Abstract reasoning and concrete behavior: An experimental study with special tests. Psychological Monographs. 1941, 53, 1–151. [81] Gotham A.M., Brown R.G., Marsden C.D.: “Frontal” cognitive function in patients with Parkinson’s disease “on” and “off” levodopa. Brain. 1988, 111 ( Pt 2), 299 – 321. [82] Graef S., Biele G., Krugel L.K., Marzinzik F., Wahl M., Wotka J., Klostermann F., Heekeren H.R.: Differential influence of levodopa on reward-based learning in Parkinson’s disease. Frontiers In Human Neuroscience. 2010, 4, 169. [83] Graf P., Schacter D.L.: Implicit and explicit memory for new associations in normal and amnesic subjects. J Exp Psychol Learn Mem Cogn. 1985, 11, 501 – 518. [84] Grahn J.A., Parkinson J.A., Owen A.M.: The cognitive functions of the caudate nucleus. Prog Neurobiol. 2008, 86, 141 – 155. [85] Gurvich C., Georgiou-Karistianis N., Fitzgerald P.B., Millist L., White O.B.: Inhibitory control and spatial working memory in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2007, 22, 1444 – 1450. [86] Haaland K.Y., Harrington D.L., O’Brien S., Hermanowicz N.: Cognitive-motor learning in Parkinson’s disease. Neuropsychology. 1997, 11, 180 – 186. [87] Halliday G.M., McCann H.: The progression of pathology in Parkinson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2010, 1184, 188–195. [88] Harrington D.L., Haaland K.Y., Yeo R.A., Marder E.: Procedural memory in Parkinson’s disease: Impaired motor but not visuoperceptual learning. J Clin Exp Neuropsychol. 1990, 12, 323 – 339. [89] Hawkes C.H., Del Tredici K., Braak H.: Parkinson’s disease: a dual-hit hypothesis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2007, 33, 599 – 614. 37 [90] Hawkes C.H.: The prodromal phase of sporadic Parkinson’s disease: does it exist and if so how long is it?. Movement Disorders: Official Journal Of The Movement Disorder Society. 2008, 23, 1799 – 1807. [91] Heindel W.C., Salmon D.P., Shults C.W., Walicke P.A., Butters N.: Neuropsychological evidence for multiple implicit memory systems: a comparison of Alzheimer’s, Huntington’s, and Parkinson’s disease patients. J Neurosci. 1989, 9, 582 – 587. [92] Helmuth L.L., Mayr U., Daum I.: Sequence learning in Parkinson’s disease: a comparison of spatial-attention and number-response sequences. Neuropsychologia. 2000, 38, 1443 – 1451. [93] Hely M.A., Reid W.G.J., Adena M.A., Halliday G.M., Morris J.G.L.: The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord. 2008, 23, 837 – 844. [94] Henderson V.W.: Cognitive assessment in neurology. W: Aminoff M.J., Boller F., Swaab D.F. (red.): History of Neurology. Handbook of Clinical Neurology, Elsevier, 2009, s.235 – 256. [95] Higginson C.I., King D.S., Levine D., Wheelock V.L., Khamphay N.O., Sigvardt K.A.: The relationship between executive function and verbal memory in Parkinson’s disease. Brain Cogn. 2003, 52, 343. [96] Higginson C.I., Wheelock V.L., Carroll K.E., Sigvardt K.A.: Recognition Memory in Parkinson’s Disease With and Without Dementia: Evidence Inconsistent with the Retrieval Deficit Hypothesis. J Clin Exp Neuropsychol. 2005, 27, 516 – 528. [97] Hornykiewicz O.: Biochemical aspects of Parkinson’s disease. Neurology. 1998, 51, 2–9. [98] Hurtig H.I., Trojanowski J.Q., Galvin J., Ewbank D., Schmidt M.L., Lee V.M.-Y., Clark C.M., Glosser G., Stern M.B., Gollomp S.M., Arnold S.E.: Alpha-synuclein cortical Lewy bodies correlate with dementia in Parkinson’s disease. Neurology. 2000, 54, 1916–1921. [99] Jackson G.M., Jackson S.R., Harrison J., Henderson L., Kennard C.: Serial reaction time learning and Parkinson’s disease: evidence for a procedural learning deficit. Neuropsychologia. 1995, 33, 577 – 593. [100] Jellinger K.: Mild cognitive impairment in Parkinson disease: heterogenous mechanisms. J Neural Transm. 2013, 120, 157–167. [101] Jellinger K.A., Seppi K., Wenning G.K., Poewe W.: Impact of coexistent Alzheimer pathology on the natural history of Parkinson’s disease. J Neural Transm. 2002, 109, 329 – 339. [102] Jellinger K.A.: Neuropathology of sporadic Parkinson’s disease: evaluation and changes of concepts. Movement Disorders: Official Journal Of The Movement Disorder Society. 2012, 27, 8 – 30. [103] Jennings P.J.: Evidence of Incomplete Motor Programming in Parkinson’s Disease. J Mot Behav. 1995, 27, 310–324. [104] Johnson A.M., Pollard C.C., Vernon P.A., Tomes J.L., Jog M.S.: Memory perception and strategy use in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2005, 11, 111 – 115. [105] Kaasinen V., Rinne J.O.: Functional imaging studies of dopamine system and cognition in normal aging and Parkinson’s disease. Neurosci Biobehav Rev. 2002, 26, 785. [106] Katschnig P., Schwingenschuh P., Jehna M., Svehlík M., Petrovic K., Ropele S., Zwick E., Ott E., Fazekas F., Schmidt R., Enzinger C.: Altered functional organization of the motor system related to ankle movements in Parkinson’s disease: insights from functional MRI. J Neural Transm. 2011, 118, 783–793. [107] Kehagia A.A., Barker R.A., Robbins T.W.: Neuropsychological and clinical heterogeneity of cognitive impairment and dementia in patients with Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2010, 9, 1200 – 1213. [108] Khegel M., Phillips L.H., Lemke U., Kopp U.A.: Planning and realisation of complex intentions in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005, 76, 1501 – 1505. [109] Kish S.J., Shannak K., Hornykiewicz O.: Uneven pattern of dopamine loss in the striatum of patients with idiopathic Parkinson’s disease. Pathophysiologic and clinical implications. N Engl J Med. 1988, 318, 876 – 880. [110] Knowlton B.J., Mangels J.A., Squire L.R.: A neostriatal habit learning system in humans. Science. 1996, 273, 1399–1402. [111] Knowlton B.J.: The Role of the Basal Ganglia in Learning and Memory. W: Squire L.R., Schacter D. (red.): Neuropsychology of Memory., New York: The Guilford Press, 2002, s.143–153. [112] Koerts J., Leenders K.L., Brouwer W.H.: Cognitive dysfunction in non-demented Parkinson’s disease patients: Controlled and automatic behavior. Cortex. 2009, 45, 922–929. [113] Kowiański P.: Anatomia i fizjologia jder podstawnych. W: Sławek J., Friedman A., Bogucki A., Opala G. (red.): Choroba Parkinsona i Inne Zaburzenia Ruchowe., Gdańsk: Via Medica, 2011, . [114] Kudlicka A., Clare L., Hindle J.V.: Executive functions in Parkinson’s disease: Systematic review and meta-analysis. Mov Disord. 2011, 26, 2305–2315. [115] Kulisevsky J., García-Sánchez C., Berthier M.L., Barbanoj M., Pascual-Sedano B., Gironell A., Estévez-González A.: Chronic effects of dopaminergic replacement on cognitive function in Parkinson’s disease: a two-year follow-up study of previously untreated patients. Mov Disord. 2000, 15, 613 – 626. [116] Kuopio A.M., Marttila R.J., Helenius H., Rinne U.K.: Changing epidemiology of Parkinson’s disease in southwestern Finland. Neurology. 1999, 52, 302–8. [117] Lee AC; Harris JP; Calvert J.: Impairments of mental rotation in Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 1998, 36, 109 – 114. [118] Levin B.E., Llabre M.M., Weiner W.J.: Cognitive impairments associated with early Parkinson’s disease. Neurology. 1989, 39, 557– 557. [119] Lewis S.J.G., Slabosz A., Robbins T.W., Barker R.A., Owen A.M.: Dopaminergic basis for deficits in working memory but not attentional set-shifting in Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 2005, 43, 823 – 832. [120] Litvan I., Aarsland D., Adler C.H., Goldman J.G., Kulisevsky J., Mollenhauer B., Rodriguez-Oroz M.C., Tröster A.I., Weintraub D.: MDS Task Force on mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: critical review of PD-MCI. Movement Disorders: Official Journal Of The Movement Disorder Society. 2011, 26, 1814 – 1824. [121] Litvan I., Goldman J.G., Tröster A.I., Schmand B.A., Weintraub D., Petersen R.C., Mollenhauer B., Adler C.H., Marder K., WilliamsGray C.H., Aarsland D., Kulisevsky J., Rodriguez-Oroz M.C., Burn D.J., Barker R.A., Emre M.: Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord. 2012, 27, 349 – 356. [122] Łucki W.: Zestaw prób do badania procesów poznawczych u pacjentów z uszkodzeniem mózgu. Warszawa: Pracownia Testów Psychologicznych Polskiego Towarzystwa Psychologicznego, 1995, ISBN 83-85512-24-1. [123] Łuria A.R.: Podstawy neuropsychologii. Warszawa: PZWL, 1976. [124] MacDonald P.A., Monchi O.: Differential Effects of Dopaminergic Therapies on Dorsal and Ventral Striatum in Parkinson’s Disease: Implications for Cognitive Function. Parkinson’s Disease. 2011, , 1 – 18. [125] Mallol R., Barrós-Loscertales A., López M., Belloch V., Parcet M.A., Ávila C.: Compensatory cortical mechanisms in Parkinson’s disease evidenced with fMRI during the performance of pre-learned sequential movements. Brain Res. 2007, 1147, 265 – 271. [126] Marini P., Ramat S., Ginestroni A., Paganini M.: Deficit of short-term memory in newly diagnosed untreated parkinsonian patients: reversal after L-dopa therapy. Neurol Sci. 2003, 24, 184 – 185. [127] Marsden C.D.: Slowness of movement in Parkinson’s disease. Mov Disord. 1989, 4 Suppl 1, 26 – 37. [128] Martin K.E., Phillips J.G., Iansek R., Bradshaw J.L.: Inaccuracy and instability of sequential movements in Parkinson’s disease. Exp Brain Res. 1994, 102, 131 – 140. 38 [129] Martínez-Horta S., Kulisevsky J.: Is all cognitive impairment in Parkinson’s disease “mild cognitive impairment”?. J Neural Transm. 2011, 118, 1185 – 1190. [130] Mattay V.S., Tessitore A., Callicott J.H., Bertolino A., Goldberg T.E., Chase T.N., Hyde T.M., Weinberger D.R.: Dopaminergic modulation of cortical function in patients with Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2002, 51, 156 – 164. [131] Mattila P.M., Rinne J.O., Helenius H., Dickson D.W., Röyttä M., Mattila P.M.: Alpha-synuclein-immunoreactive cortical Lewy bodies are associated with cognitive impairment in Parkinson’s disease. Acta Neuropathol. 2000, 100, 285–290. [132] Mattila P.M., Röyttä M., Torikka H., Dickson D.W., Rinne J.O.: Cortical Lewy bodies and Alzheimer-type changes in patients with Parkinson’s disease. Acta Neuropathol. 1998, 95, 576–582. [133] Mayeux R., Stern Y., Sano M., Williams J.B., Cote L.J.: The relationship of serotonin to depression in Parkinson’s disease. Mov Disord. 1988, 3, 237 – 244. [134] Mentis M.J., Dhawan V., Nakamura T., Ghilardi M.F., Feigin A., Edwards C., Ghez C., Eidelberg D.: Enhancement of brain activation during trial-and-error sequence learning in early PD. Neurology. 2003, 60, 612 – 619. [135] Menza M.A., Golbe L.I., Cody R.A., Forman N.E.: Dopamine‐related personality traits in Parkinson’s disease. Neurology. 1993, 43, 505. [136] Michael J., John A., Neill R., Ryan J.: Analysis of Visuospatial Errors in Patients with Alzheimer’s Disease or Parkinson’s Disease. J Clin Exp Neuropsychol. 1998, 20, 186 – 193. [137] Mindham R., Ahmed S., Clough C.: A controlled study of dementia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1982, 45, 969–974. [138] Montgomery P., Silverstein P., Wichmann R., Fleischaker K.: Spatial updating in Parkinson’s disease. Brain Cogn. 1993, 23, 113 – 126. [139] Montse A., Pere V., Carme J., Francesc V., Eduardo T.: Visuospatial Deficits in Parkinson’s Disease Assessed by Judgmentof Line Orientation Test: Error Analyses and Practice Effects. J Clin Exp Neuropsychol. 2001, 23, 592. [140] Moraschi M., Giulietti G., Giove F., Guardati M., Garreffa G., Modugno N., Colonnese C., Maraviglia B.: fMRI study of motor cortex activity modulation in early Parkinson’s disease. Magn Reson Imaging. 2010, 28, 1152–8. [141] Morley J.F., Weintraub D., Mamikonyan E., Moberg P.J., Siderowf A.D., Duda J.E.: Olfactory dysfunction is associated with neuropsychiatric manifestations in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011, 26, 2051–2057. [142] Muslimovic D., Post B., Speelman J.D., Schmand B.: Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease. Neurology. 2005, 65, 1239 – 1245. [143] Muslimovic D., Post B., Speelman J.D., Schmand B.: Motor procedural learning in Parkinson’s disease. Brain. 2007, 130, 2887 – 2897. [144] Muslimović D., Schmand B., Speelman J.D., de Haan R.J.: Course of cognitive decline in Parkinson’s disease: a meta-analysis. J Int Neuropsychol Soc. 2007, 13, 920 – 932. [145] Nakamura T., Ghilardi M.F., Mentis M., Dhawan V., Fukuda M., Hacking A., Moeller J.R., Ghez C., Eidelberg D.: Functional networks in motor sequence learning: abnormal topographies in Parkinson’s disease. Hum Brain Mapp. 2001, 12, 42 – 60. [146] Nakashima K., Shimoyama R., Takahashi K.: Paired choice reaction tasks in patients with Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand. 1993, 87, 178 – 183. [147] Nissen M.J., Bullemer P.: Attentional requirements of learning: Evidence from performance measures. Cognit Psychol. 1987, 19, 1 – 32. [148] Norman D.A., Shallice T.: Attention to Action: Willed and Automatic Control of Behavior. Center for Human Information Processing, University of California, San Diego, 1980. [149] Obeso I., Wilkinson L., Casabona E., Bringas M., Álvarez M., Álvarez L., Pavón N., Rodríguez-Oroz M.-C., Macías R., Obeso J., Jahanshahi M.: Deficits in inhibitory control and conflict resolution on cognitive and motor tasks in Parkinson’s disease. Exp Brain Res. 2011, 212, 371 – 384. [150] Obeso J.A., Rodríguez-Oroz M.C., Benitez-Temino B., Blesa F.J., Guridi J., Marin C., Rodriguez M.: Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008, 23 Suppl 3, 548 – 559. [151] Owen A.M.: Cognitive Dysfunction in Parkinson’s Disease: The Role of Frontostriatal Circuitry. Neuroscientist. 2004, 10, 525–537. [152] Pagonabarraga J., Kulisevsky J.: Cognitive impairment and dementia in Parkinson’s disease. Neurobiol Dis. 2012, 46, 590 – 596. [153] Pahwa R., Paolo A., Tröster A., Koller W.: Cognitive impairment in Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 1998, 5, 431–441. [154] Pascual-Leone A., Grafman J., Clark K., Stewart M., Massaquoi S., Lou J.S., Hallett M.: Procedural learning in Parkinson’s disease and cerebellar degeneration. Ann Neurol. 1993, 34, 594 – 602. [155] Phillips J.G., Martin K.E., Bradshaw J.L., Iansek R.: Could bradykinesia in Parkinson’s disease simply be compensation? J Neurol. 1994, 241, 439–447. [156] Plotnik M., Flash T., Inzelberg R., Schechtman E., Korczyn A.D.: Motor switching abilities in Parkinson’s disease and old age: temporal aspects. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998, 65, 328 – 337. [157] Poletti M., Frosini D., Ceravolo R., Bonuccelli U.: Mild cognitive impairment in De Novo Parkinson’s disease according to movement disorder guidelines. Mov Disord. 2012, 27, 1706–1706. [158] Polito C., Berti V., Ramat S., Vanzi E., De Cristofaro M.T., Pellicanò G., Mungai F., Marini P., Formiconi A.R., Sorbi S., Pupi A.: Interaction of caudate dopamine depletion and brain metabolic changes with cognitive dysfunction in early Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2012, 33, 29–39. [159] Postuma R.B., Aarsland D., Barone P., Burn D.J., Hawkes C.H., Oertel W., Ziemssen T.: Identifying prodromal Parkinson’s disease: pre-motor disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2012, 27, 617 – 626. [160] Rajput A.H., Uitti R.J., Rajput A.H., Offord K.P.: Timely levodopa (LD) administration prolongs survival in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 1997, 3, 159 – 165. [161] Raskin S.A., Borod J.C., Tweedy J.: Neuropsychological aspects of Parkinson’s disease. Neuropsychol Rev. 1990, 1, 185 – 221. [162] Ravizza S.M., Goudreau J., Delgado M.R., Ruiz S.: Executive function in Parkinson’s disease: contributions of the dorsal frontostriatal pathways to action and motivation. Cogn Affect Behav Neurosci. 2011, 12, 193–206. [163] Reed C.L., Franks I.M.: Evidence for movement preprogramming and on-line control in differentially impaired patients with Parkinson’s disease. Cogn Neuropsychol. 1998, 15, 723–745. [164] Reid W.G.J., Hely M.A., Morris J.G.L., Loy C., Halliday G.M.: Dementia in Parkinson’s disease: a 20-year neuropsychological study (Sydney Multicentre Study). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011, 82, 1033 – 1037. [165] Renzi E.D., Perani D., Carlesimo G.A., Silveri M.C., Fazio F.: Prosopagnosia can be associated with damage confined to the right hemisphere - An MRI and PET study and a review of the literature. Neuropsychologia. 1994, 32, 893 – 902. [166] Robertson C., Flowers K.A.: Motor set in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990, 53, 583 – 592. [167] Rodriguez-Oroz M.C., Jahanshahi M., Krack P., Litvan I., Macias R., Bezard E., Obeso J.A.: Initial clinical manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. The Lancet Neurology. 2009, 8, 1128 – 1139. [168] Saint-Cyr J.A., Taylor A.E., Lang A.E.: Procedural learning and neostriatal dysfunction in man. Brain. 1988, 111 ( Pt 4), 941 – 959. [169] Saling L.L., Phillips J.G.: Automatic behaviour: Efficient not mindless. Brain Res Bull. 2007, 73, 1 – 20. 39 [170] Sawamoto N., Honda M., Hanakawa T., Fukuyama H., Shibasaki H.: Cognitive slowing in Parkinson’s disease: a behavioral evaluation independent of motor slowing. J Neurosci. 2002, 22, 5198 – 5203. [171] Schacter D.L.: Implicit memory: History and current status. J Exp Psychol Learn Mem Cogn. 1987, 13, 501 – 518. [172] Schmidtke K., Handschu R., Vollmer H.: Cognitive procedural learning in amnesia. Brain Cogn. 1996, 32, 441 – 467. [173] Schwab R., Chafetz M., Walker S.: Control of two simultaneous voluntary motor acts in normals and in parkinsonism. AMA Arch Neurol Psychiatry. 1954, 72, 591–598. [174] Schwab R.S., Zieper I.: Effects of Mood, Motivation, Stress and Alertness on the Performance in Parkinson’s Disease. Eur Neurol. 1965, 150, 345–357. [175] Setó-Salvia N., Pagonabarraga J., Houlden H., Pascual-Sedano B., Dols-Icardo O., Tucci A., Paisán-Ruiz C., Campolongo A., AntónAguirre S., Martín I., Muñoz L., Bufill E., Vilageliu L., Grinberg D., Cozar M., Blesa R., Lleó A., Hardy J., Kulisevsky J., Clarimón J.: Glucocerebrosidase mutations confer a greater risk of dementia during Parkinson’s disease course. Movement Disorders: Official Journal Of The Movement Disorder Society. 2012, 27, 393 – 399. [176] Shallice T., Evans M.E.: The involvement of the frontal lobes in cognitive estimation. Cortex. 1978, 14, 294 – 303. [177] Shallice T.: Specific impairments of planning. Philosophical Transactions Of The Royal Society Of London. Series B, Biological Sciences. 1982, 298, 199 – 209. [178] Shohamy D., Myers C.E., Geghman K.D., Sage J., Gluck M.A.: L-Dopa impairs learning, but spares generalization, in Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 2006, 44, 774 – 784. [179] Siegert R.J., Weatherall M., Taylor K.D., Abernethy D.A.: A meta-analysis of performance on simple span and more complex working memory tasks in Parkinson’s disease. Neuropsychology. 2008, 22, 450 – 461. [180] Sikorska B.: Synukleinopatie. W: Sławek J., Friedman A., Bogucki A., Opala G. (red.): Choroba Parkinsona i Inne Zaburzenia Ruchowe., Gdańsk: Via Medica, 2011, s.41–46. [181] Singleton A.B., Farrer M.J., Bonifati V.: The genetics of Parkinson’s disease: Progress and therapeutic implications. Mov Disord. 2013, 28, 14–23. [182] Sławek J., Bojko E., Szady J.: Czestość wystepowania otepienia u chorych z choroba Parkinsona. Neurol Neurochir Pol. 2001, 35, 569– 581. [183] Sławek J., Roszmann A., Robowski P., Dubaniewicz M., Sitek E.J., Honczarenko K., Gorzkowska A., Budrewicz S., Mak M., GołąbJanowska M., Koziorowska-Gawron E., Droździk M., Kurzawski M., Bandurski T., Białecka M.: The impact of MRI white matter hyperintensities on dementia in Parkinson’s disease in relation to the homocysteine level and other vascular risk factors. NeuroDegenerative Diseases. 2013, 12, 1 – 12. [184] Sławek J., Wieczorek D.: Zaburzenia poznawcze w chorobie Parkinsona: rozpowszechnienie, patogeneza i obraz kliniczny. W: Sobow T., Sławek J. (red.): Zaburzenia Pozanwcze i Psychiczne w Chorobie Parkinsona i w Innych Zespołach Parkinsonowskich., Wrocław: Wydawnictwo Continuo, 2006, s.32–74. [185] Smidt M.P.: Specific vulnerability of substantia nigra compacta neurons. Journal Of Neural Transmission. Supplementum. 2009, , 39 – 47. [186] Sommer M., Grafman J., Clark K., Hallett M.: Learning in Parkinson’s disease: eyeblink conditioning, declarative learning, and procedural learning. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999, 67, 27 – 34. [187] Ńpica V., Pekmezović T., Svetel M., Kostić V.: Prevalence of non-motor symptoms in young-onset versus late-onset Parkinson’s disease. J Neurol. 2013, 260, 131–137. [188] Squire L.R., Knowlton B.: The structure and organization of memory. Annu Rev Psychol. 1993, 44, 453. [189] Squire L.R., Zola S.M.: Structure and function of declarative and nondeclarative memory systems. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996, 93, 13515–22. [190] Squire L.R.: Memory and the hippocampus: A synthesis from findings with rats, monkeys, and humans. Psychol Rev. 1992, 99, 195 – 231. [191] Stefanova E.D., Kostic V.S., Ziropadja L., Markovic M., Ocic G.G.: Visuomotor skill learning on serial reaction time task in patients with early Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000, 15, 1095 – 1103. [192] Swainson R., Rogers R.D., Sahakian B.J., Summers B.A., Polkey C.E., Robbins T.W.: Probabilistic learning and reversal deficits in patients with Parkinson’s disease or frontal or temporal lobe lesions: possible adverse effects of dopaminergic medication. Neuropsychologia. 2000, 38, 596 – 612. [193] Talland G.A., Schwab R.S.: Performance with multiple sets in Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 1964, 2, 45 – 53. [194] Tan S.K.H., Hartung H., Sharp T., Temel Y.: Serotonin-dependent depression in Parkinson’s disease: a role for the subthalamic nucleus?. Neuropharmacology. 2011, 61, 387 – 399. [195] Taylor A.E., Saint-Cyr J.A.: The neuropsychology of Parkinson’s disease. Brain And Cognition. 1995, 28, 281 – 296. [196] Teulings H.L., Contreras-Vidal J.L., Stelmach G.E., Adler C.H.: Adaptation of handwriting size under distorted visual feedback in patients with Parkinson’s disease and elderly and young controls. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002, 72, 315 – 324. [197] Tranel D., Damasio A.R., Damasio H., Brandt J.P.: Sensorimotor skill learning in amnesia: additional evidence for the neural basis of nondeclarative memory. Learn Memory. 1994, 1, 165 – 179. [198] van Schouwenburg M., Aarts E., Cools R.: Dopaminergic Modulation of Cognitive Control: Distinct Roles for the Prefrontal Cortex and the Basal Ganglia. Curr Pharm Des. 2010, 16, 2026 – 2032. [199] van Spaendonck K.P., Berger H.J., Horstink M.W., Borm G.F., Cools A.R.: Memory performance under varying cueing conditions in patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 1996, 34, 1159 – 1164. [200] Verbruggen F., Logan G.: Automatic and controlled response inhibition: associative learning in the go/no-go and stop-signal paradigms. J Exp Psychol. 2008, 137, 649–672. [201] Vetulani J.: Pamięć: podstawy neurobiologiczne i możliwości wspomagania. Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii. 2006, 1, 7–12. [202] Vingerhoets G., Vermeule E., Santens P.: Impaired intentional content learning but spared incidental retention of contextual information in non-demented patients with Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 2005, 43, 675 – 681. [203] Waterfall M.L., Crowe S.F.: Meta-analytic comparison of the components of visual cognition in Parkinson’s disease. J Clin Exp Neuropsychol. 1995, 17, 759–772. [204] Weintraub D; Siderowf AD; Potenza MN; Goveas J; Morales KH; Duda JE; Moberg PJ; Stern M.: Association of dopamine agonist use with impulse control disorders in Parkinson disease. Arch Neurol. 2006, 63, 969 – 973. [205] Werheid K., Koch I., Reichert K., Brass M.: Impaired self-initiated task preparation during task switching in Parkinson’s disease. Neuropsychologia. 2007, 45, 273 – 281. [206] Whittington C.J., Podd J., Kan M.M.: Recognition memory impairment in Parkinson’s disease: power and meta-analyses. Neuropsychology. 2000, 14, 233 – 246. [207] Whittington C.J., Podd J., Stewart-Williams S.: Memory Deficits in Parkinson’s Disease. J Clin Exp Neuropsychol. 2006, 28, 738 – 754. 40 [208] Wieczorek D., Sławek J., Białkowska M., Dziadkiewicz A., Sitek E.J.: Sequence learning and multi-step activity impairment in Parkinson’s disease. Acta Neuropsychol. 2011, 9, 303 – 311. [209] Wise S.P.: The role of the basal ganglia in procedural memory. Semin Neurosci. 1996, 8, 39 – 46. [210] Wu Q., Chen L., Zheng Y., Zhang C., Huang L., Guo W., Fang Y., Zhou H., Liu Y., Chen J., Qian H., Xian W., Zeng J., Li J., Liu Z., Pei Z.: Cognitive impairment is common in Parkinson’s disease without dementia in the early and middle stages in a Han Chinese cohort. Parkinsonism Relat Disord. 2012, 18, 161 – 165. [211] Wu T., Hallett M.: A functional MRI study of automatic movements in patients with Parkinson’s disease. Brain. 2005, 128, 2250–2259. [212] Wylie S.A., Ridderinkhof K.R., Bashore T.R., van den Wildenberg W.P.M.: The Effect of Parkinson’s Disease on the Dynamics of Online and Proactive Cognitive Control during Action Selection. J Cogn Neurosci. 2009, 22, 2058–2073. [213] Wylie S.A., Stout J.C., Bashore T.R.: Activation of conflicting responses in Parkinson’s disease: evidence for degrading and facilitating effects on response time. Neuropsychologia. 2005, 43, 1033 – 1043. [214] Zola-Morgan S., Squire L.R.: Neuroanatomy of memory. Annu Rev Neurosci. 1993, 16, 547 – 563. [215] Zorzon M., Capus L., Pellegrino A., Cazzato G., Zivadinov R.: Familial and environmental risk factors in Parkinson’s disease: a case– control study in north-east Italy. Acta Neurol Scand. 2002, 105, 77 – 82. 41
