Estrogeny a nowotwory piersi u kobiet

Estrogeny
a nowotwory piersi u kobiet
Natalia Vydra
Estrogeny: - hormony produkowane głównie przez jajniki kobiet;
- hormony o budowie sterydowej (pochodne estranu)
Estran
• Estradiol
• głównie wydzielany w okresie rozrodczym;
• wpływa na rozwój żeńskich narządów
płciowych
• Estriol
• dominujący hormon w okresie ciąży;
• hamuje owulację w fazie lutealnej
oraz w okresie ciąży
• Estron
• dominujący hormon w okresie
przekwitania
Synteza estrogenów zachodzi w jajnikach
http://www.jmidlifehealth.org/viewimage.asp?img=JMid-lifeHealth_2013_4_3_140_118990_f1.jpg
Synteza estrogenów jest
regulowana przez hormony
przysadki
Bodźce środowiskowe
(somatyczne, psychiczne)
i wewnątrzśrodowiskowe
(hormony tarczycy, nadnercza)
Okresy życia kobiety
(17β-estradiol)
Objawy niedoboru estrogenów:
• uderzenia gorąca
• nadmierna potliwość
• somatyczne: bóle i zawroty głowy,
bóle kości, zaparcia,
przyrost masy ciała,
suchość skóry i błon
śluzowych
• psychiczne: nadpobudliwość,
obniżenie nastroju,
depresja, bezsenność
• choroby układu krążenia
• osteoporoza postmenopauzalna
• zespoły demencyjne
Synteza estrogenów u kobiet
w okresie po menopauzie zachodzi
w innych tkankach niż jajniki
• komórki mezenchymalne tkanki
tłuszczowej piersi;
• chondrocyty i osteoblasty;
• komórki endotelialne;
• mięśnie gładkie tętnicy;
• mózg
Vrtacnik P i wsp., 2014
Synteza estrogenów u kobiet w okresie po menopauzie zachodzi
w innych tkankach niż jajniki
Vrtacnik P i wsp., 2014
Rola estrogenów w organizmie
• promują rozwój drugorzędowych cech płciowych poprzez wpływ na
rozwój macicy, pochwy, sutka i zewnętrznych narządów płciowych
• wykazują wpływ na układ sercowo-naczyniowy: rozszerzają naczynia
krwionośne
• kształtują profil lipidowy krwi: obniżają stężenie cholesterolu całkowitego,
zwiększają stężenie lipidów o wysokiej gęstości (HDL) i obniżają
poziom lipidów o niskiej gęstości (LDL)
• zwiększają nawodnienie tkanek, poprawiając elastyczność skóry
i funkcjonowanie błon śluzowych
• wpływają na układ mięśniowo-szkieletowy: zapobiegają nadmiernej resorpcji
kości, wpływają w bezpośredni sposób na kompleksy białek miofibrylarnych i
są w stanie modulować siłę skurczów mięśniowych
Molekularne mechanizmy działania estrogenów
• Genomowy mechanizm działania estrogenów
• bezpośredni
• pośredni
Receptory estrogenowe Erα (ESR1) i ERβ (ESR2)
• należą do rodziny receptorów jądrowych;
• gen ESR1 jest zlokalizowany na chromosomie 6, gen ESR2 - na chromosomie 14
• ESR1 - białko z 595 aminokwasów, ESR2 - białko z 530 aminokwasów
Molekularne mechanizmy działania estrogenów
• błonowe systemy transdukcji sygnału wykorzystywane przez estrogeny:
Zielniok K i wsp., 2014
Wpływ estrogenów na rozwój gruczołu sutkowego
Pęcherzyk wydzielniczy
Błona
podstawna
Komórki
nabłonkowe
Komórki
mięśniowonabłonkowe
Światło
pęcherzyka
Wpływ estrogenów na rozwój gruczołu sutkowego
Architektura gruczołu sutkowego
• u kobiet, które nie rodziły w architekturze piersi przeważają
struktury Lob.1
• u kobiet, które rodziły w architekturze piersi przeważają
struktury Lob.2 i 3
Po menopauzie:
• u kobiet następuje regresja struktur
Lob.2 i 3; i przeważają struktury Lob.1;
• struktury Lob.1 różnią się u kobiet
w zależności od przebytej ciąży;
•u nieródek struktury Lob.1 wykazują
większy potencjał proliferacyjny, niż
u kobiet mających potomstwo.
• kobiety, które nie rodziły wykazują
zwiększone ryzyko zachorowania na
przewodowy rak piersi, który wywodzi
się ze struktur Lob.1.
Russo i wsp., 2004
Estrogeny stymulują proliferację komórek
Estrogeny
Aktywacja genów
odpowiedzialnych
za proliferację
Ryzyko
raka piersi
Proliferacja komórek
piersi
Umieranie
komórek
piersi
Mutacje
Podziały
komórek
Estrogeny a nowotwory piersi
• WHO: estrogeny jako jedne z ważniejszych czynników sprzyjających
rozwojowi nowotworów piersi.
• wydłużone działanie estrogenów na tkankę gruczołową piersi
(wczesny wiek pierwszej i późny wiek ostatniej miesiączki) jest
jednym z czynników zwiększających ryzyko zachorowania na
raka piersi;
• stosowanie antykoncepcji doustnej oraz hormonalnej terapii
zastępczej zawierającej estrogen (dłużej niż 5 lat) jest czynnikiem
zwiększającym ryzyko zachorowania na raka piersi.
Estrogeny jako czynnik rakotwórczy
• Komórki MCF-10F
• traktowanie 17b-estradiolem
(E2 - 0,007 nM, 70 nM, 0,25 mM)
4-krotnie w ciągu 14 dni
Wykazano:
• zmniejszoną zdolność komórek traktowanych E2 do tworzenia struktur
przewodowych w kolagenie;
• zdolność komórek traktowanych E2 do wzrostu w półpłynnym agarze
• utratę heterozygotyczności chromosomu 11 w komórkach traktowanych E2;
• zwiększoną inwazyjność komórek MCF-10F traktowanych E2.
Russo J i wsp. (2002)
Russo J i wsp. (2006)
Estrogeny jako czynnik rakotwórczy
• traktowanie E2 zwiększało inwazyjność komórek MCF-10F;
• tylko inwazyjne komórki z utratą chromosomu 4p15.3-16 były tumorogenne i
powodowały wzrost guzów u myszy;
• indukcja transformacji nowotworowej komórek MCF-10F wskazuje na rolę
17b-estradiolu jako czynnika karcynogennego.
Russo J i wsp. (2006)
Estrogeny jako czynnik rakotwórczy
Komórki MCF12a
17beta-estradiol, 16 dni
• w kontrolnych warunkach wzrostu, komórki MCF-12a tworzą struktury
pęcherzykowe w Matriżelu;
• traktowanie komórek MCF-12a 17b-estradiolem prowadziło do zaburzenia
struktur pęcherzykowych.
Marchese i Silva, 2012
Estrogeny jako czynnik rakotwórczy
Estrogeny
Metabolity
estrogenowe
(np. choliny)
Konjugaty
cholinowe
z adeniną i guaniną
Depurynacja
DNA
Mutacje
• estrogeny mogą promować rozwój nowotworów
za pośrednictwem metabolitów
Licznerska i Baer-Dubowska, 2010
Ryzyko
raka piersi
Substancje zaburzające gospodarkę hormonalną a nowotwory piersi
• bisfenol A: organiczny związek z grupy fenoli, stosowany do produkcji tworzyw
sztucznych; wykazuje słabe powinowactwo do ERα i ERβ, aktywuje
mechanizmy przekazywania sygnałów niezwiązanych z ER. Indukuje
podwójne pęknięcia DNA, aktywuje ERK1/2 w komórkach MCF7,
MDA-MB-231 i SKBR3. Stymuluje wzrost tkanki tłuszczowej piersi i
zaburza tworzenie struktur nabłonkowych.
• propylparaben, parabeny: estry kwasu parahydroksybenzoesowego; konserwanty
znajdujące się w kosmetykach, produktach farmaceutycznych oraz
żywności. Wykrywane w próbkach pobranych ze złośliwych guzów
sutka pacjentek. Należą do grupy agonistów estrogenu, wiążą się
z receptorem estrogenowym.
• dietylstilbestrol (DES): syntetyczny niesterydowy estrogen; stosowany do leczenia
zanikowego zapalenia pochwy, objawów po menopauzie, u kobiet w
ciąży. U DES-córek wykazano zwiększone ryzyko na zachorowania na
raka piersi (2-krotne) po 40 roku życia.
Selektywne modulatory receptora estrogenowego:
- grupa leków działających za pośrednictwem receptorów estrogenowych, wykazują
zróżnicowane działanie agonistyczne lub antagonistyczne w zależności od tkanki.
Tamoksyfen
Raloksifen
• wiąże się z receptorami
estrogenowymi;
• zaburza oddziaływanie ERα
z koaktywatorami
• hamuje proliferację
komórek piersi
• zwiększa gęstość kości
• zwiększa ryzyko zachorowania
na raka trzonu macicy
• selektywny modulator
receptora estrogenowego
• hamuje nadmierną resorpcję
tkanki kostnej, zwiększa gęstość
tkanki kostnej
• zmniejsza stężenie cholesterolu
całkowitego i frakcji LDL
• nie pobudza wzrostu
endometrium macicy
• nie zwiększa ryzyka występowania
raka jajnika ani endometrium
• nie pobudza tkanki piersi
• zmniejsza ryzyko występowania
estrogenozależnego raka piersi
Dziękuję za uwagę