NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Dr Magdalena Markowska Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Paweł Majewski Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek, 8.00-9.30 Regulacja immuno-neuroendokrynowa w przebiegu ciąży Układ nerwowy Nadzieja Drela Zakład Immunologii [email protected] Homeostaza Układ odpornościowy Układ endokrynowy Profil hormonalny w cyklu menstruacyjnym Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym Fazy cyklu jajnikowego: -pęcherzykowa (wytwarzanie estradiolu) - lutealna (wytwarzanie progesteronu) Fazy cyklu macicznego: -proliferacyjna pod wpływem estradiolu - wydzielnicza pod wpływem progesteronu Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym Synteza hormonów w cyklu menstruacyjnym FSH: wytwarzany przez przedni płat przysadki, hormon folikulotropowy, kontrola wytwarzania przez GnRH, pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych, stymuluje produkcje estrogenów w komórkach pęcherzyków jajnikowych. LH: hormon luteinizujący, wytwarzany przez komórki przedniego płata przysadki, kontrola wytwarzania przez GnRH, stymuluje owulację (pęknięcie pęcherzyka Graafa, pęcherzyka jajnikowego dojrzewającego), luteinizacja ciałka żółtego (wytwarzanie progesteronu). Estrogeny: wytwarzane przez jajniki, pod wpływem FSH w rozwijającym się pęcherzyku jajnikowym, łącznie z inhibiną kontrolują poziom FSH i LH oraz GnRH (hormon uwalniający gonadotropiny), rozwój krypt ściany macicy umożliwiające implantację zarodka. Progesteron: wytwarzany przez ciałko żółte utrzymuje optymalne warunki środowiska endometrium do przyjęcia zapłodnionego jaja. Inhibina: inhibitor syntezy i wydzielania FSH, wytwarzana przez przysadkę, łożysko, ciałko żółte. Wpływ cyklu hormonalnego na odporność w błonach śluzowych dróg rodnych ©2010 by Endocrine Society Hel Z et al. Endocrine Reviews 2010;31:79-97 Profil hormonalny w czasie ciąży Kinetyka wytwarzania hormonów w czasie ciąży Stężenie hormonów w surowicy matki podczas ciąży Stężenie hormonów w surowicy matki w okresie ciąży Mesiano S. Hormony w utrzymaniu ciąży HCG (gonadotropina kosmówkowa): wytwarzana przez zarodek i łożysko, stymuluje wytwarzanie estrogenu i progesteronu. Progesteron: wytwarzany przez ciałko żółte i łożysko, hamuje odpowiedź immunologiczną matki w okresie implantacji zarodka, zapobiega skurczom mięśni gładkich macicy. Estrogeny: wytwarzane przez łożysko oraz nadnercza matki i płodu, synergizm z prolaktyną, regulują krążenie w endometrium, regulują rozwój narządów. Prolaktyna: wytwarzana przez przedni płat przysadki, stymulacja rozwoju gruczołów mlekowych, reguluje uwalnianie GnRH z podwzgórza, zmniejsza syntezę FSH hamując owulację. HPL (ludzki laktogen łożyskowy): stymulacja rozwoju gruczołów mlekowych. Oksytocyna: wytwarzana przez podwzgórze i magazynowana w przysadce, skurcze macicy, odrzucenie łożyska. Układ odpornościowy w przebiegu ciąży Obnażamy mity Mit 1: reakcja na płód to reakcja na przeszczep. Paradygmat: transplantacja vs implantacja Mit 2: ciążą zwiększa ryzyko zachorowalności na choroby infekcyjne, gdyż jest związana z immunosupresją - Komórki odpornościowe w miejscu implantacji blastocysty: obecność w endometrium, błonie doczesnej, łożysku komórek NK (70%), makrofagów (20-25%), DC i Treg, li T, brak li B - gromadzenie się komórek odpornościowych wokół trofoblastu, skutki braku komórek NK i DC - Układ odpornościowy podczas ciąży poza miejscem implantacji ulega modulacji, nie supresji. Odpowiedź na mikroorganizmy różni się w zależności od rodzaju patogenu i stadium ciąży. Immunosupresyjny progesteron. - trofoblast i układ odpornościowy matki osiągają stan porozumienia - Odpowiedź immunologiczna podczas ciąży jest kombinacją odpowiedzi układowej matki i lokalnej płodowo-łożyskowej - sygnały z łożyska modulują układ odpornościowy matki Układ odpornościowy podczas ciąży: stare i nowe podejście a/ Układ odpornościowy matki jako jedyny w reakcji na tkanki płodu i mikroorganizmy b/ integrujące działanie łożyska, płodu i matki Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425 Matka-łożysko-płod: kompleksowa odpowiedź na infekcje FIRS – fetal inflammatory response syndrome, stan zapalny płodu charakteryzujący się dużym stężeniem IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a. Stan zapalny w łożysku – działanie dwukierunkowe, aktywuje układ odpornościowy matki i płodu. Łożysko to narząd odpornościowy, a nie bariera oddzielająca płód od matki. Mor G. Am.J.Reprod.Immunol. 2010,63: 425 Modulacja odpowiedzi przeciwinfekcyjnej w przebiegu ciąży Krishnan L. et al. J. Reprod. Immunol. 2013, 97:62 Model badania przedterminowego porodu wywołanego infekcją/stanem zapalnym Elovitz M. Trends Endocrinol. Met. 2004 Mit 3: W ciąży następuje przewaga typu przeciwzapalnego (Th2 shift) - ciąża to proces całościowy nie podlegający zmianom, czy to proces, w którym można wyróżnić wyraźnie zaznaczone etapy? „Odpornościowe” fazy ciąży Przewaga stanu zapalnego w ciąży skutkuje większą odpornością na infekcje wirusowe Aktywny udział trofoblastu w odpowiedzi na infekcje wirusowe (TLR3) Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: 80 Interakcje trofoblastu w tworzeniu środowiska immunologcznego w miejscu implantacji Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2011, 1221: 80 Zmiana struktury endometrium: przygotowanie do implantacji blastocysty Progesteron i estrogen Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met. 2006 Hormony i cytokiny w implantacji blastocysty Makrigiannakis A. et al. Trends Endocrinol. Met. TLR – Toll-Like Receptors Koga K. Am.J.Reprod.Immunol.2010, 63:587 Interakcje trofoblastu z komórkami odporności wrodzonej (rola TLR) Mor G. Ann. NY Acad. Sci. 2008 Rola trofoblastu i TLR w odporności przeciwwirusowej Koga K. Am.J.Reprod.Immunol.2010, 63:587 Rola komórek odpornościowych w sukcesie prokreacyjnym Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51 Słabe właściwości antygenowe płynu nasiennego skutkują słaba ekspresją MHCII na Ma i DC, niskim poziomem ich aktywacji i zmniejszeniem syntezy progesteronu przez ciałko żółte. Rola komórek odpornościowych w sukcesie prokreacyjnym Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51 Układ odpornościowy: centrum przetwarzania informacji Robertson S.A. J. Reprod. Immunol. 2010, 85:51 Hormony produkowane przez łożysko Mesiano S. Płodowe hormony podwzgórza i przysadki Mesiano S. Płód – przeszczep semiallogeniczny Rozwój tolerancji podczas ciąży Płód/matka – obszar kontaktu Komórki NK, makrofagi i limfocyty T: najbardziej liczne w miejscu interakcji trofoblastu z łożyskiem Łożysko w indukcji tolerancji Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9: 462 HLA-G: antygen niekonwencjonalny -IFN-g Hunt J.S. Curr. Op. Pharmacol.2009, 9: 462 +IFN-g Rola HLA w interakcji płód-matka Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482 Rola CRH i FasL w implantacji i tolerancji na płód Makrigiannakis A. et al. Am. J. Reprod. Immunol. 2008, 60:482 Komórki NK w tolerancji na antygeny płodowe Indukcja supresji Nakashima A., Am. J. Reprod. Immunol. 2012 Komórki NK w tolerancji na antygeny płodowe Nakashima A., Am. J. Reprod. Immunol. 2012 Powstanie tolerogennych limfocytów T Scherjon S. et al. Placenta 2011, 32: S291 Rola białek kostymulatorowych w przeżywalności płodu Jin L.P. Am. J.Reprod. Immunol. 2011 Rola białek kostymulatorowych w przeżywalności płodu Petroff M.G., Am. J. Reprod. Immunol.2010 Rola limfocytów T CD8+ w czasie ciąży Lissauer, 2012, PhD thesis Rola cytokin w rozwoju tolerancji na płód Brak lub dysfunkcja Związek z rozwojem płodu LIF Zaburzenia implantacji blastocysty GM-CSF Zaburzona funkcja łożyska IL-6 Zmniejszona skuteczność implantacji blastocysty IL-10 Normalna implantacja, zaburzony rozwój łożyska i płodu IL-15 Zmniejszona liczba eozynofili w macicy, zaburzona funkcja łożyska TGF-b1 Wewnątrzmacicza lub wczesno-postnatalna śmierć płodu IL-11 Zaburzony rozwój łożyska Czynniki prozapalne vs przeciwzapalne w czasie ciąży Thaxton J.E., Am. J. Reprod. Immunol. 2010 Szczególna rola IL-10 Thaxton J.E., Am. J. Reprod. Immunol. 2010 LimfocytyTh1 podczas ciąży (a) Wilczyński J. 2005 LimfocytyTh1 podczas ciąży (b) Wilczyński J. 2005 Choroby autoimmunizacyjne Udział limfocytów Th1 i Th2 Skutki choroby matki dla płodu Limfocyty T rozpoznają antygeny prezentowane przez własne komórki Tc KPA KPA MHC I MHC II Ag Ag TCR TCR Th Pierwotna i wtórna odpowiedź immunologiczna Antygen A Ab Antygen A+B Odpowiedź wtórna anty-A Odpowiedź pierwotna anty-B Odpowiedź pierwotna anty-A dni R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”2003 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych Narządowo-specyficzne Autoim.anemia hemolityczna białka błonowe RBC autoAb Choroba Addisona komórki nadnerczy autoAb Choroba Gravesa receptory dla TSH autoAb Thyroiditis Hashimoto komórki i białka tarczycy autoAb, Th1 Cukrzyca insulino-zależna komórki b trzustki autoAb, Tc Myasthenia gravis receptory dla acetylocholiny autoAb Zapalenie kłębuszków nerkowych nerki Ag.Ab Systemowe Sclerosis multiplex RA SLE Skleroderma mózg, osłona mielinowa autoAb, Th1, Tc tkanka łączna, IgG autoAb, Ag.Ab DNA, białka jądrowe, płytki krwi, erytrocyty autoAb, Ag.Ab serce, płuca, nerki, ukł.pok. autoAb Klasyfikacja chorób autoimmunizacyjnych w zależności od typu odpowiedzi TH1 dominant conditions: TH2 dominant conditions: Type I diabetes Multiple sclerosis Hashimoto’s Thyroiditis Grave’s Disease Crohn’s Disease Psoriasis Sjoren’s Syndrome Celiac Disease Lichen Planus Rheumatoid Arthritis Chronic viral infections Lupus Allergic Dermatitis Scleroderma Atopic Eczema Sinusitis Inflammatory Bowel Disease Asthma Allergies Cancer Ulcerative Colitis Multiple chemical sensitivity Występowanie chorób autoimmunizacyjnych w zależności od płci choroba kobiety: mężczyźni RA 2:1 SLE 9:1 Choroba Graves’a 5:1 Choroba Hashimoto 40:1 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (a) Choroba Gravesa: produkcja przeciwciał stymulujących Przeciwciała antyTSHR przysadka TSH Mechanizm kontroli syntezy hormonów tarczycy Receptor dla TSH Stymylacja syntezy hormonów Stymylacja syntezy hormonów Komórka tarczycy Produkcja hormonów tarczycy kontrolowana Nadprodukcja hormonów tarczycy R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003 Przykłady chorób autoimmunizacyjnych (b) Myasthenia gravis: produkcja przeciwciał blokujących receptory nerw nerw acetylocholina Przeciwciała anty-AChR Komórka mięśniowa Aktywacja mięśnia Zahamowanie aktywacji mięśnia R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology” 2003 Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu (choroba Gravesa) Produkcja przeciwciał anty-TSHR Przekazanie przeciwciał przez łożysko Rozwój choroby u potomstwa Przekazanie choroby autoimmunizacyjnej potomstwu Rola hormonów w utrzymaniu równowagi Th1/Th2: związek z chorobami autoimmunizacyjnymi w przebiegu ciąży Przewaga odpowiedzi komórkowej Wzajemne hamowanie aktywności Przewaga odpowiedzi humoralnej SLE – toczeń układowy (typ odpowiedzi Th2) Poziom estrogenów Nasilenie/nawrót choroby w czasie ciąży Cytokiny produkowane przez limfocyty Th2 wywołują nasiloną produkcję przeciwciał przez limfocyty B Dodatkowe podanie estrogenów przyspiesza uszkodzenia narządów (głównie nerek), natomiast usunięcie jajników zmniejsza objawy chorobowe. Podobnie do estrogenów działa prolaktyna. Interakcje układu neuroendokrynowego i odpornościowego w casie ciąży Interakcje neuroendokrynoimmuno w czasie ciąży Fujiwara H., Reprod. Med. Biol. 2006 Interakcje neuroendokrynoimmuno w czasie ciąży Fujiwara H., Reprod. Med. Biol. 2006 Regulacyjna rola osi HPA Nepomnaschy P.A. et al., Ann. N.Y.Acad.Sci 2007 Stres w początkowej fazie ciąży Parker V.J., J. Reprod. Immunology, 2009 Stres prenatalny w rozwoju i aktywności układu odpornościowego Merlot E., Brain, Behavior, Imm, 2008 Odporność noworodków Czynniki wpływające na odporność noworodka Niedojrzały układ odpornościowy noworodków Środowisko, infekcje, szczepienia łożysko Układ odpornościowy matki Charakterystyka poziomu odporności noworodka przeciw chorobie zakaźnej Zróżnicowana odpowiedź noworodków na podaną szczepionkę Cytokiny w interakcji CNS-układ odpornościowy Bilbo S.D., Frontiers Neuroendocrinol. 2012 Rola infekcji na aktywację układu odpornościowego, HPA i zachowanie zwierząt w życiu dorosłym Bilbo S.D., Frontiers Neuroendocrinol. 2012 Dziękuję za uwagę Układ nerwowy Homeostaza Układ odpornościowy Układ endokrynowy