1 DOLOR BÓL PAIN 2 Ból… „Ból” wywodzi się z łacioskiego słowa „poena”, oznaczającego karę. Dawniej sądzono, że ból powodowany jest przez złe moce lub też jest efektem niezadowolenia bogów. Starożytni Egipcjanie wierzyli, że ból wywoływały duchy umarłych, które po zmroku wchodziły do ciała poprzez nozdrza lub uszy. 3 „Ból to nieprzyjemne, zmysłowe i emocjonalne odczucie towarzyszące istniejącemu lub zagrażającemu uszkodzeniu tkanki bądź odnoszone do tego uszkodzenia…” 1979r. Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu (IASP) 4 …Z bólem spotykamy się przez całe życie… …Każdy inaczej reaguje na bodziec bólowy… 5 Próg bólu Parametry oceny bólu Pierwsze wrażenie odczuwania bólu będące efektem działania bodźca. Mierzony jest siłą wywołującego bodźca. Tolerancja bólu Zdolnośd wytrzymywania bólu, do chwili przekroczenia progu wytrzymałości na ból. 6 Czynniki podwyższające próg bólu • • • • • Próg bólu Sen Wypoczynek Towarzystwo Współczucie Poprawa nastroju Czynniki obniżające próg bólu • • • • • • • Zmęczenie Bezsennośd Smutek Depresja Rezygnacja Lęk Zamknięcie w sobie 7 Do czego potrzebny jest nam ból ? Ból spełnia w życiu człowieka rolę ostrzegawczo-obronną, jest sygnałem potencjalnego zagrożenia, wyzwala odpowiedź organizmu w celu ograniczenia do minimum skutków uszkodzenia… 9 Do czego potrzebny jest nam ból ? Ból jest traktowany jako piątym parametr życiowy wraz z ciepłotą ciała, częstością oddechów, ciśnieniem tętniczym i tętnem, a zarazem jest „najczęstszym objawem w medycynie”… …Ból będąc oznaką choroby lub urazu, sygnalizuje konieczność poszukiwania pomocy. Mimo swego nieprzyjemnego charakteru stanowi o przeżyciu jednostki… 10 Analgezja indukowana stresem… W sytuacjach stresowych (np. wypadki komunikacyjne, sporty walki, pole walki) około 30% (!) populacji może nie odczuwać bólu związanego z urazem przez kilka minut lub godzin. Zjawisko to jest spowodowane uwolnieniem różnych substancji, w tym adrenaliny (tzw. hormonu stresu). 11 Analgezja… Analgezja to zniesienie czucia bólu z zachowaniem innych rodzajów czucia (np. dotyku) uzyskiwana na przykład za pomocą środków farmakologicznych… 12 Analgezja wrodzona, czyli życie bez bólu...? Znane są przypadki osób, które zupełnie nie odczuwają bólu ! Przyczyną jest rzadka choroba, będąca wynikiem mutacji genetycznej. Ludzie ci narażeni są na ciężkie uszkodzenia, gdyż nie mają właściwych mechanizmów obronnych! Osoby z tym schorzeniem są zdolne do odbioru bodźców niebólowch: dotyku, ciepła, zimna, głaskania. Nie odczuwają bodźców bólowych, jak uderzenie, oparzenie, odmrożenie, skaleczenie, przebicie, złamanie kości kończyn… 13 Jak powstaje odczucie bólu… Proces powstawania odczuwania bólu nazywany jest nocycepcją. Ból powstaje jako efekt szeregu impulsów elektrycznych i chemicznych biegnących między nerwami obwodowymi, rdzeniem kręgowym i mózgiem Bodziec bólowy uaktywnia receptory bólowe (nocyceptory), które rozmieszczone są w wolnych zakooczeniach nerwowych, znajdujących się w skórze (najwięcej!), tkance podskórnej, kostnej, mięśniach, stawach, organach wewnętrznych (najmniej). 14 Jak powstaje odczucie bólu… Do odbioru bodźców na 1 cm2 skóry służy 200 punktów wrażliwych na ból, 20 na dotyk, 13 na zimno, 1 na ciepło. Znane są okolice skóry, w których znajduje się mało zakooczeo nerwowych (policzek, grzbiet dłoni, skóra sklepienia czaszki) a ich nakłuwanie prawie nie wyzwala bólu. 15 Czy narządy wewnętrzne bolą… Ból organów wewnętrznych (zapalenie, niedokrwienie, uraz) może promieniowad np. do pleców, łopatki. Bóle te mogą rzutowad się na skórze w regionach odległych od bolących narządów. Np. serce może boled w lewym ramieniu. Klasyczne cechy bólu trzewnego to rozlana lokalizacja w obrębie tułowia, nasilona reakcja emocjonalna oraz wegetatywna (poty, 16 niedociśnienie, blada i chłodna skóra). http://www.farmacjaija.pl/galeria/25806/2.html Czy wszystko boli… płuca mózg wątroba, płuca, mózg wątroba Są narządy, które nie mają unerwienia czuciowego, nie są same w sobie zdolne do wywoływania bólu. 17 Jak powstaje odczucie bólu… 3 2 1 Interpretacja w mózgu mózg interpretuje sygnał, rozpoznaje ból, lokalizuje, określa jego charakter, natężenie Informacja bólowe przewodzone są przez nerwy obwodowe do rdzenia kręgowego i następnie do mózgu 4 Odpowiedź mózgu wysyłana jest odpowiedź zwrotna do miejsca bólu, nasila się reakcja zapalna, zwiększa się napięcie mięśni i inne Źródło bólu bodziec (mechaniczny, wyzwalane są wtedy przekaźniki termiczny, chemiczny, stan zapalny) powoduje (prostaglandyny, substancja P, kininy, jony potasu pobudzenie receptorów i inne), które również pobudzają nocyceptory 18 Reakcje negatywne emocje lęk, strach, panika psychiczne Reakcje organizmu na ból (minimalizacja skutków uszkodzenia tkanek) odruch obronny skurcz mięśni grymas twarzy Reakcje ze strony układu ruchu Reakcje wegetatywne układ krążenia, układ oddechowy, układ pokarmowy, 19 układ hormonalny Jaki może być ból… Ból ostry, przewlekły Ból zlokalizowany, stały uciskowy, kostny Ból trzewny (narządów wewnętrznych) rozlany, głęboki, ucisk, przeszywający, czasem promieniujący do skóry lub kooczyn Rodzaje bólu Ból totalny wszechogarniający, może mied charakter bólu ostrego i przewlekłego pojawią się negatywne emocje: lęk, depresja Ból zlokalizowany, rzutowany Ból nowotworowy, ból towarzyszący chorobie nowotworowej, ból spowodowany leczeniem onkologicznym 20 ból krótkotrwały, trwa kilka dni, tygodni; pełni rolę ostrzegawczo-obronną (ból pooperacyjny, pourazowy) ostry Czas trwania bólu często jest efektem niewłaściwego leczenia bólu ostrego; utrzymuje się mimo wygojenia tkanek trwa dłużej niż 3 m-ce; sam w sobie jest chorobą; 21 nie spełnia roli ostrzegawczej Historia leczenia i poznawania bólu… Herofilos Erasistratos z Aleksandrii wykonywał Galen medyk gladiatorów, uważał że ból wynika badał mózg, wiwisekcje z naruszenia ciągłości nerwy na skazaocach, prowadząc pierwsze tkanek badania bólu Awicenna wyróżnia 15 rodzajów bólu w zależności od wywołującej go przyczyny XX w. XIX w. stworzył pierwszy schemat drogi bólowej od miejsca zranienia a kooczącej się w mózgu XVII w. lekarz arabski, zwalczał ból za pomocą wyciągów z roślin XI w. II w. 250 p.n.e. 300 p.n.e. 2500 lat p.n.e. (ból jako objaw choroby, jednak wiedza na temat jego mechanizmów była znikoma) Kartezjusz X w. Papirusy egipskie Albucasis synteza i odkrycie właściwości ASA, a po 70 latach mechanizmu działania 23 Historia leczenia bólu… Wyciągi z roślin Hipokrates około 400r. p.n.e. zastosował wyciągi z liści wierzby W Chinach stosowano wyciąg z kory wierzby mak (opium) mandragora cykuta (użyta do otrucia Sokratesa) lulek czarny wierzba Opium stosowano w Egipcie około 1550r. p.n.e. Galen (129-199r. n.e.) uznał opium za najsilniejszy środek znieczulający, zwalczający bóle przewlekłe, gorączkę, obrzęki… 24 Historia leczenia bólu… Wyciągi z roślin mak (opium) mandragora cykuta (użyta do otrucia Sokratesa) lulek czarny W X wieku Albucasis – lekarz arabki stosował gąbki nasączone wyciągami z opium, mandragory oraz cykuty wierzba 25 Historia leczenia bólu… Wyciągi z roślin Opium jest mieszaniną około 25 składników (alkaloidów). Głównym składnikiem o właściwościach przeciwbólowych, lepszym niż surowe opium , jest morfina (wyizolowana w 1803r.) Ostateczne potwierdzenie struktury morfiny nastąpiło dopiero w 1968r. mak (opium) mandragora cykuta (użyta do otrucia Sokratesa) lulek czarny wierzba 26 Historia leczenia bólu… Wyciągi z roślin Wino jako środek medyczny używane było już około 6 tys. lat temu w Sumerze. mak (opium) mandragora cykuta (użyta do otrucia Sokratesa) Koktajle wyciągów roślinnych z Winem Alkohol w dawce około 300 mg na 100 ml krwi powoduje śpiączkę lulek czarny głębokąwierzba i zwalnia przewodnictwo w układzie nerwowym. 27 Historia leczenia bólu… Naturalna elektroterapia drętwa Akupunktura Alternatywą dla wyciągów z roślin było leczenie bólu za pomocą źródeł naturalnej elektryczności. W Egipcie wykorzystywano elektrycznośd ryb, np.: drętwy czy węgorza. Grecy i Rzymianie również znali te ryby i używali elektroterapii, aby uśmierzad podagrę i ból głowy. 2600 lat p.n.e. Chioczycy zaczęli leczyd ból przy użyciu akupunktury. 28 Leczenie bólu dzisiaj… leczenie farmakologiczne leczenie chirurgiczne zabiegi neuromodulacyjne (TENS) akupunktura bezpośrednia stymulacja nerwów obwodowych, leczenie fizykalne (termoterapia, krioterapia, laseroterapia, magnetoterapia…) psychoterapia, hipnoterapia, techniki relaksacyjne… zabiegi manualne (masaż klasyczny) 29 Leczenie bólu dzisiaj… W leczeniu farmakologicznym, aby skutecznie leczyd ból należy: zastosowad odpowiedni lek użyd odpowiednią dawkę podawad lek z odpowiednią częstotliwością podawad odpowiednią drogą (najlepiej jeżeli jest to sposób nieinwazyjny) 30 Leczenie bólu dzisiaj… Rodzaje leków przeciwbólowych Leki nieopioidowe paracetamol (przeciwbólowe, przeciwgorączkowe) Leki opioidowe niesteroidowe leki słabe leki opioidowe przeciwzapalne – NLPZ (tramadol, kodeina), (przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, przeciwagregacyjne) (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen). silne leki opioidowe (morfina, metadon) 31 Leczenie bólu dzisiaj… Nazwa niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ pochodzi od tego, iż wykazują one odmienną budowę od związków o działaniu przeciwzapalnym – kortykosteroidów 32 Leczenie bólu dzisiaj… W 1986 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) opracowała i wprowadziła wytyczne leczenia bólu znane jako trójstopniowa drabina analgetyczna. Już nie boli !! Silny lek opioidowy Ból nie ustąpił lub się nasilił + NLP + Lek wspomagający Słaby lek opioidowy Ból nie ustąpił lub się nasilił + NLP + Lek wspomagający III II Lek nieopioidowy (NLP) I + Leki wspomagające 33 pochodne para-aminofenolu fenacetyna paracetamol O O HN CH3 pochodne pirazolonu aminofenazon CH3 HN H3C metamizol (pyralgina) CH3 H3C N O N CH3 N N N O O CH3 CH3 + Na S N CH3 O - O O OH CH3 1893r. (1896r.) 1878r. (1887r.) 1920r. (1922r.) Analgetyki nieopioidowe pochodne kwasu arylopropionowego ibuprofen H3C COOH naproksen H3C pochodne kwasu arylooctowego diklofenak indometacyna COOH Cl N NH Cl H3C CH3 H3C O Cl O COOH H3C CH3 O COOH 34 inne pochodne kwasu fenamowego nimesulid nabumeton kwas mefenamowy – Mefacit O H3C S O O NH O CH3 CH3 COOH H3C NH CH3 O NO2 Analgetyki nieopioidowe pochodne kwasu salicylowego ASA salicylamid O COOH O CH3 diflunisal COOH NH2 OH OH O F F 35 Leczenie bólu dzisiaj… Analgetyki nieopioidowe (NLPZ) zastosowanie infekcje dróg oddechowych migrena gorączka bóle głowy, pooperacyjne, miesiączkowe, zęba bóle pochodzenia nowotworowego bóle mięśniowe, kostno-stawowe, urazy sportowe choroby narządu ruchu profilaktyka i leczenie zakrzepów i zatorów profilaktyka choroby niedokrwiennej serca dna moczanowa 36 Leczenie bólu dzisiaj… Analgetyki nieopioidowe (NLPZ) działanie uboczne ze strony przewodu pokarmowego hepatotoksyczne nefrotoksyczne krwotoki skurcze oskrzeli reakcje nadwrażliwości i odczyny alergiczne uszkodzenie szpiku zaburzenia układu krwiotwórczego 37 Leczenie bólu dzisiaj… Analgetyki nieopioidowe (NLPZ) mechanizm przeciwbólowy hamują aktywnośd cyklooksygenazy prostaglandynowej, niezbędnej do syntezy prostaglandyn z kwasu arachidonowego oddziaływują (hamują) na trzy cyklooksygenazy: COX-1 COX-2 COX-3 (jej zablokowanie odpowiada za pojawienie się działao niepożądanych; (zahamowanie jej aktywności warunkuje przeciwzapalne i przeciwbólowe działanie leku) (działanie ośrodkowe). 39 Leczenie bólu dzisiaj… Analgetyki nieopioidowe COOH H3C O O CH3 HN COOH H3C COOH CH3 O H3C OH aspiryna paracetamol CH3 ibuprofen H3C O naproksen 42 Aspiryna – supergwiazda wśród leków… Hipokrates stosuje wyciągi z liści wierzby w uśmierzaniu bólu 400r. p.n.e. Johann Buchner, profesor farmacji z Monachium, wyizolował z kory wierzby salicynę Rafaele Piria, włoski chemik wykazał, że salicyna jest glikozydem 1828r. 1838r. Felix Hoffmann, chemik pracujący dla firmy Bayer otrzymuje kwas acetylosalicylowy 1859r. Hermann Kolbe, profesor chemii z Uniwersytetu w Marburgu opracował metodę syntezy kwasu salicylowego 1897r. 1899r. Rejestracja Aspiryny Heinrich Dreser opisuje właściwości przeciwgorączkowe i przeciwbólowe 43 Aspiryna – supergwiazda wśród leków… dr Felix Hoffmann 1828r. 1838r. Przepis na produkcję aspiryny z kwasu salicylowego z 1897r. 44 Aspiryna – supergwiazda wśród leków… Felix Hoffmann, chemik pracujący dla firmy Bayer otrzymuje kwas acetylosalicylowy 1897r. 1899r. Rejestracja Aspiryny Heinrich Dreser opisuje właściwości przeciwgorączkowe i przeciwbólowe Aspiryna w Księdze Rekordów Guinnessa jako najlepiej sprzedający lek przeciwbólowy 1950r. Aspiryna „leci na Księżyc z Apollo 11” 1969r. 1971r. 1982r. John Vane profesor farmakologii z Londynu wykazał ,że Aspiryna ma działanie przeciw- bólowe, gorączkowe I zapalne, hamując wytwarzanie prostaglandyn Aspiryna obniża ryzyko zawału serca 1990r. Nagroda Nobla dla Johna Vane 45 Aspiryna – supergwiazda wśród leków… W USA dzienne spożycie Aspiryny wynosi około 35000 kg !!! Aspiryna traktowana jest jako uniwersalny lek na wszystko… W latach 90 XXw. Aspiryna biła rekordy sprzedaży W 1998r. wyprodukowano 50000 ton ASA, co dałoby 100 miliardów tabletek 500mg. W Anglii dzienne spożycie Aspiryny wynosi 6000 kg !!! 46 Aspiryna – supergwiazda wśród leków… COOH COOH OH O + H3C O O H2SO4 st. CH3 O CH3 O O + H3C OH kwas acetylosalicylowy 47 Aspiryna – supergwiazda wśród leków… Reakcja Kolbego-Schmitta - + COO Na OH - + O Na NaOH COOH OH CO2 H + OH 125 oC, 4-7 atm. kwas salicylowy OH OH HO HO O O OH hydroliza [O] HO OH salicyna z kory wierzby alkohol salicylowy (saligenina) 48 Aspiryna – supergwiazda wśród leków… Długotrwałe przyjmowanie ASA może prowadzid do uszkodzenia błony śluzowej żołądka i jelita cienkiego. Konsekwencją są krwawienia z przewodu pokarmowego oraz wrzody żołądka Aspiryny nie mogą przyjmowad kobiety w ciąży. Lek ten może byd przyczyną rozszczepu podniebienia, wad serca i niskiej masy urodzeniowej dziecka. Nie należy stosowad kwasu acetylosalicylowego u dzieci do 12 lat. Kwasu acetylosalicylowego nie mogą stosowad również osoby uczulone na ten związek, chorujące na astmę oskrzelową, cukrzycę, cierpiące na choroby układu pokarmowego i ze skazami krwotocznymi. 49 Leczenie bólu dzisiaj… Analgetyki nieopioidowe COOH H3C O O CH3 HN COOH H3C COOH CH3 O H3C OH aspiryna paracetamol CH3 ibuprofen H3C O naproksen 50 Paracetamol – historia leku… Paracetamol ma działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, ale nie wykazuje działania przeciwzapalnego. Hamuje on syntezę prostaglandyn w ośrodkowym układzie nerwowym, ale nie w tkankach obwodowych. O O NH2 HN CH3 HN O CH3 HN CH3 acylowanie O OH CH3 anilina przeciwbólowe lata 80-te XIXw. (toksyczny) acetanilid (antyfebryna, 1886r.) przeciwbólowe (toksyczny) p-etoksyacetanilid (fenacetyna, 1887r.) przeciwbólowe (uszkadza nerki) N-acetylo-p-aminofenol paracetamol 51 Paracetamol – historia leku… O HN CH3 OH Paracetamol znany był od kooca XIXw., ale dopiero w 1949r. potwierdzono jego działanie przeciwbólowe! Na rynek leków trafił po raz pierwszy w latach 50-tych XXw. w USA. W Polsce paracetamol stał się popularny w latach 90-tych XXw. 52 Paracetamol – historia leku… Maksymalna jednorazowa doustna dawka to ok. 1 g, maksymalna dawka dobowa – 4 g. W dawkach powyżej 4 g na dobę może powodowad uszkodzenie wątroby. Dla zdrowego człowieka zażycie jednorazowo 10 g, bez zastosowania natychmiastowego leczenia (N­acetylocysteina), może doprowadzid do zgonu w przeciągu 48 godzin. Alkohol nasila działanie toksyczne paracetamolu! O O HN OH przedawkowanie toksyczne działanie na wątrobę CH3 N CH3 O NAPQI usuwanie z organizmu metabolit paracetamolu N-acetylo-para-benzochinoimina 53 Paracetamol - synteza O NO2 HNO3 OH O NH2 OH OH + HN H3 C [H] p-aminofenol O O CH3 CH3 OH N-acetylo-p-aminofenol NO2 OH 55 Leczenie bólu dzisiaj… Analgetyki nieopioidowe COOH H3C O O CH3 HN COOH H3C COOH CH3 O H3C OH aspiryna paracetamol CH3 ibuprofen H3C O naproksen 56 Leczenie bólu dzisiaj… Analgetyki nieopioidowe H3 C H Efekt toksyczny na wątrobę C COOH HOOC C CH3 H R S H3C O O Działanie przeciwzapalne CH3 Dwa stereoizomery naproksenu. Z powodu obecności w strukturze asymetrycznego atomu węgla, występują one w postaci dwóch optycznie czynnych enancjomerów . 57 Leczenie bólu dzisiaj… Leki opioidowe Leki opioidowe należą do leków stosowanych w bólach ostrych, jak i przewlekłych. Mają innym mechanizm działania niż NLPZ. Działają na receptory opioidowe typu m (mi), d (delta)oraz k (kappa), odkryte w 1973r. m(mi) k(kappa) d(delta) analgezja, depresja oddychania, zaburzenia regulacji temperatury, euforia, zobojętnienie, uzależnienie, zwężenie źrenic analgezja, uspokojenie, zwężenie źrenic, depresja oddychania, uzależnienie analgezja, depresja oddychania Receptory opioidowe znajdują się w mózgu, rdzeniu kręgowym oraz w tkankach obwodowych. (Z tego względu rozróżnia się mózgowe, rdzeniowe i obwodowe działanie tych leków.) 58 Leczenie bólu dzisiaj… Leki opioidowe – efekty działania efekt analgetyczny (przeciwbólowy) wywołują także działanie niepożądane: wywołują sennośd zmiana nastroju depresja oddychania nudności, wymioty ograniczają sprawnośd psychofizyczną osłabienie motoryki przewodu pokarmowego uzależnienie 59 Leczenie bólu dzisiaj… Słabe leki opioidowe Tramadol Kodeina Tramadol sam lub w połączeniu z paracetamolem jest skuteczny w leczeniu bólu o znacznym natężeniu. Kodeina (metylowa pochodna Morfiny) jest metabolizowana w wątrobie. Około 10% kodeiny ulega przemianie do morfiny. Możliwe że tylko ta częśd leku odpowiada za działanie analgetyczne. 60 Leczenie bólu dzisiaj… Silne leki opioidowe Morfina Stosowana w bólu o dużym natężenia. Przy podawaniu drogą doustną wchłania się w 30-69%. Zapewnia dobrą kontrolę bólów nowotworowych. Czas jego działania wynosi 12 godzin. Fentanyl Stosowany w bólu o dużym natężeniu. 75-100 Razy silniejszy od morfiny. Może byd stosowany przez skórnie w postaci plastrów. 61 Leczenie bólu dzisiaj… Enkefaliny Morfina nie tworzy się w organizmie. Znosząc ból wykorzystuje receptory analgetyczne, które są w OUN. Organizm tworzy swoje własne związki które działają na te receptory!!! I działają jako naturalne środki przeciwbólowe. W 1975r. Amerykanie Hughes i Kosterlitz wyizolowali z tkanek układu nerwowego peptydy składające się z 5 aminokwasów. Łącza się one z receptorami opioidowymi , wykazując działanie przeciwbólowe. Nazwano je enkefalinami (greckiego kephale – głowa) Peptydy opioidowe wykazują własności przeciwbólowe, ale również mogą wywoład euforię. 62 Leczenie bólu dzisiaj… Enkefaliny Pierwsze peptydy endogenne to Met-enkefalina i Leu-enkefalina H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH Odkryto co najmniej 15 endogennych peptydów zawierających od 5 do 33 aminokwasów Przypuszcza się, że enkefaliny są odpowiedzialne za analgezję wynikającą z akupunktury 63 Leczenie bólu dzisiaj… Enkefaliny Biorą one udział w zaspakajaniu dobrego samopoczucia. Peptydy opioidowe tworzą się pod wpływem wysiłku fizycznego zakooczonego sukcesem, dotyku, przytulenia przez bliską osobę. Uścisk zamiast Narkotyku 64 Bibliografia… 1. J. Niżnikiewicz, „Wszystko o bólu”, Tower Press, Gdaosk 2004; 2. R.B. Silverman, „Chemia organiczna w projektowaniu leków”, WNT 2004; 3. G.L. Patrick, „Chemia medyczna”, WNT Warszawa 2003; 4. H. Hart, L.E. Craine, D.J. Hart, „Chemia organiczna” PZWL Warszawa 1999; WWW 5. http://www.zdrowie.med.pl/bol/bol.html#1; 6. http://nauka.gadzetomania.pl/2013/10/04/zycie-bez-bolu-jest-bardzo-trudne-poznaj- ludziktorych-nigdy-nic-nie-boli; 7. http://www.farmacjaija.pl/zdrowie/raport/istota-bolu-i-jego-leczenie.html; 8. http://chorobyrzadkie.blogspot.com/2013/04/analgezja-wrodzona-cakowite.html; 9. http://www.nursing.com.pl/plk/bol.pdf; 10. http://www.ulgawbolu.pl/?show=info&info=oBolu; 11. http://www.czytelniamedyczna.pl/1628,historia-i-leczenie-bolu-przewleklego.html; 12. http://www.leki-informacje.pl/188,leki_przeciwbolowe_8211_cz_1.html; 13. http://www.biotechnolog.pl/aspiryna-od-poznania-do-lotu-na-ksiezyc; 14. http://rozanski.li/?p=99; 15a. http://www.pum.edu.pl/__data/assets/file/0017/70442/OTRZYMYWANIE-Aspiryny-cwiczenie-7Kalisz.pdf; 65 15b. http://www.scholaris.pl/ Bibliografia… Rysunki: 16. http://www.ndr.de/ratgeber/gesundheit/schmerz/mythosaspirin101.html; 17. http://archives.deccanchronicle.com/130122/lifestyle-health-workplace/article/taking-aspirinsignificantly-increases-risk-blindness; 18. http://catalog.flatworldknowledge.com/bookhub/reader/3728?e=zimmerman_1.0-ch01_s04; 19. file:///C:/Users/ZbigMal/Desktop/WYK%C5%81AD%20ACCh/ MATERIA%C5%81Y%20WYK%C5%81AD/Sokolowska05%20-%20BioInfoArticles.htm; 20. http://www.82nd.pl/index.php/imprezym/140-dday2012r.html; 21. http://tarot.net.pl/refleksologia-rady-na-bol-glowy-i-migrene/; 22. http://www.abcmigrena.pl/co-to-jest-klasterowy-bol-glowy-1; 23. http://mezczyzna-i-zdrowie.wieszjak.polki.pl/dolegliwosci/295892,Bol-reki-co-to-moze-byc.html; 24. http://www.swiat-zdrowia.pl/artykul/znalezc-zrodlo-bolu-rozmowa-z-neurologiem-zdzislawemwacheckim; 25. http://bolace-nogi.blogspot.com/; 26. http://www.groupon.pl/oferty/katowice/AMED/6328490; 27. http://ek.pl/artykul/490/sposob-na-drobne-oparzenia/; 28. http://pierwsza-pomoc.wieszjak.polki.pl/urazy-i-zlamania/287985,Zespol-ciesni-nadgarstka-jakpomoc.html; 29. http://zdrowie.gazeta.pl/Zdrowie/1,105912,11924779,Bol_nie_musi_ograniczac.html; 30. http://zdrowie.gazeta.pl/Zdrowie/1,101580,11652473,Lumbago.html#TRrelSST; 31. http://dooktor.pl/wp-content/uploads/2013/08/b%C3%B3l-g%C5%82owy-dziecko1.jpg; 32. http://www.sweetdeal.pl/deal/Koszalin/odkryj-ruch-bez-bolu-39-zl-zamiast-80-zl-za-zabieg-fala; 66 33. http://pl.wikipedia.org/wiki/Wikipedia:Strona_g%C5%82%C3%B3wna Dziękuję za uwagę Pokazy eksperymentów 67