05. Insulinoterapia a angiopatia cukrzycowa - prof. R

KLINICZNI PARTNERZY NEFROLOGA
Insulinoterapia a angiopatia cukrzycowa
wyniki rewaskularyzacji w zespole stopy
cukrzycowej u chorych dializowanych
Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Katedra i Klinika Angiologii,
Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii
Kierownik:
prof. dr hab. med. Rajmund Adamiec
Zaburzenia gospodarki węglowodanowej bez wątpienia stanowią
epidemię XXI wieku (WHO 2010)
Prognozy WHO: Częstość występowania cukrzycy w populacji dorosłych > 20 r.ż.
Wzrost
2-krotny
ŚWIAT
2000 r. = 151 mln
2025 r. = 300 mln
Chorobowość – 5,1%
Chorobowość – 6,3%
26,5
32,9
24%
14,2
17,6
23%
POLSKA
2003 r. = 1,4 mln
2025 r. = 1,8 mln
15,6
22,5
44%
84,5
132,3
57%
9,4
14,1
50%
1,0
1,3
33%
WROCŁAW – Program WET-Diab.
Badana populacja: 55-75 lat
cukrzyca znana – 4,8% populacji
cukrzyca nieznana – 6,1% populacji
upośledzona tolerancja glukozy – 13,2%
Zegar cukrzycowy zaczyna „tykać” dużo wcześniej zanim zostanie
rozpoznana cukrzyca (prof. Darren K. McGuire)
Choroba
obwodowa
naczyń
Retinopatia
Choroba
niedokrwienna
serca
Udar
Powikłania
naczyniowe
w cukrzycy typu 2
Neuropatia
Kardiomiopatia
Nefropatia
Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Apr;5(4):673-82. doi: 10.2215/CJN.07891109. Epub 2010 Mar 25.
Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed
diabetes or prediabetes.
Plantinga LC, Crews DC, Coresh J, Miller ER 3rd, Saran R, Yee J, Hedgeman E, Pavkov M, Eberhardt MS, Williams DE, Powe NR; CDC CKD Surveillance Team.
San Francisco General Hospital and University of California, San Francisco, 1001 Potrero Avenue, Building 10, Floor 3, San Francisco, CA 94110, USA.
[email protected]
Abstract
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Prevalence of chronic kidney disease (CKD) in people with diagnosed diabetes is known to be high, but little is known about the prevalence
of CKD in those with undiagnosed diabetes or prediabetes. We aimed to estimate and compare the community prevalence of CKD among
people with diagnosed diabetes, undiagnosed diabetes, prediabetes, or no diabetes.
DESIGN, SETTING, PARTICIPANTS, & MEASUREMENTS:
The 1999 through 2006 National Health and Nutrition Examination Survey is a representative survey of the civilian, noninstitutionalized US
population. Participants who were aged > or =20 years; responded to the diabetes questionnaire; and had fasting plasma glucose (FPG),
serum creatinine, and urinary albumin-creatinine ratio measurements were included (N = 8188). Diabetes status was defined as follows:
Diagnosed diabetes, self-reported provider diagnosis (n = 826); undiagnosed diabetes, FPG > or =126 mg/dl without self-reported diagnosis
(n = 299); prediabetes, FPG > or =100 and <126 mg/dl (n = 2272); and no diabetes, FPG <100 mg/dl (n = 4791). Prevalence of CKD was
defined by estimated GFR 15 to 59 ml/min per 1.73 m(2) or albumin-creatinine ratio > or =30 mg/g; adjustment was performed with
multivariable logistic regression.
RESULTS:
Fully 39.6% of people with diagnosed and 41.7% with undiagnosed diabetes had CKD; 17.7% with prediabetes and 10.6% without diabetes
had CKD. Age-, gender-, and race/ethnicity-adjusted prevalence of CKD was 32.9, 24.2, 17.1, and 11.8%, for diagnosed, undiagnosed, pre-,
and no diabetes, respectively. Among those with CKD, 39.1% had undiagnosed or prediabetes.
CONCLUSIONS:
CKD prevalence is high among people with undiagnosed diabetes and prediabetes. These individuals might benefit from interventions aimed
at preventing development and/or progression of both CKD and diabetes.
J Am Soc Nephrol. 2009 Aug;20(8):1813-21. doi: 10.1681/ASN.2008121270. Epub 2009 May 14.
Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and
renal outcomes in diabetes.
Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M, Patel A, Cass A, Neal B, Poulter N, Mogensen CE, Cooper M, Marre M, Williams B, Hamet
P, Mancia G, Woodward M, Macmahon S, Chalmers J; ADVANCE Collaborative Group.
George Institute for International Health, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia.
ADVANCE
(The Action in Diabetes and Vascular Disease:
Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation Study)
10 640 chorych na cukrzycę
4,3 lat obserwacji
USTALENIA
nasilenie UACR
redukcja eGFR
stanowią niezależne czynniki ryzyka progresji
cukrzycowej choroby nerek oraz chorób układu
krążenia w T2DM
Choroby układu sercowo-naczyniowego
to główna przyczyna śmiertelności i umieralności
w cukrzycy typu 2
Stamler J. Diabetes Care 2010; 16: 434-444
Pacjenci z cukrzycą typu 2 stanowią:
50% przypadków nagłych zgonów sercowych
20-30% pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego
Hurst R.T. Ann Inter Med 2003; 139: 824
Choroba niedokrwienna serca w cukrzycy
Trzeba mieć świadomość, że ciężko chorą osobą
może być pacjent „pozornie zdrowy” (prof. Stefen P. Marco)
PATOGENEZA
neuropatia autonomiczna układu sercowo-naczyniowego
bezbolesny przebieg zawału m. sercowego
ekwiwalentem bólów w klatce piersiowej mogą być bóle barków,
okolicy podłopatkowej, uczucie znużenia
– 15% rozpoznawalności zawału serca
hipotonia ortostatyczna
kardiomiopatia cukrzycowa
zaburzenie czynności mięśnia LK serca, występujące najczęściej
przy braku miażdżycy tętn. wieńcowych, objawów ChNS i RR
pozostaje następstwem zaburzeń metabolicznych miocytów z
powodu niedoboru insuliny
Przypadek 1
Przypadek 1
71-letni M chorujący
na T2DM od 16 lat
dializoterapia – 4 lata
nadciśnienie tętnicze
stan po zawale m. sercowego
przewl. niewydolność krążenia
Przedmiotowo
martwica I i II palca stopy lewej
brak tętna na tętnicach:
podkolanowej, piszczelowej
tylnej i grzbietowej stopy
Przypadek 1
USG duplex-Doppler: proces miażdżycowy rozsiany, głównie w segmencie
udowo-podkolanowym oraz obwodowym
Arteriografia
rozsiane przewężenia t. udowej powierzch. od 50-90% szerokości
światła i krótkoodcinkowe krytyczne w kanale przywodzicieli
krytyczne zwężenie pnia piszczelowo-strzałkowego i t. strzałkowej
obwodowo
niedrożna t. piszczelowa przednia i tylna, jedynym naczyniem
zaopatrującym obwód jest t. strzałkowa
Przypadek 1
Zabieg wewnątrznaczyniowy
PTA t. strzałkowej cewnikiem z balonem o śr. 2,0 mm
PTA pnia piszczelowo-strzałkowego balonem o śr. 4,0 mm
PTA t. udowej powierzch. balonem o śr. 6,0 mm
Uzyskano prawidłową drożność t. strzałkowej i pnia
piszczelowo-strzałkowego
W t. udowej powierzch. stwierdzono po PTA liczne rozwarstwienia,
wobec czego wszczepiono 2 stenty (Wallstent-Boston-Scientific)
6,0 x 90,0 mm
6,0 x 60,0 mm
Przypadek 1
Po 8 miesiącach
progresja objawów
niedokrwienia
USG duplex-Doppler
restenoza w stencie do 80%
światła
istotne hemodynamicznie
zwężenie początkowego odc.
t. podkolanowej lewej
krytyczne zwężenie i
krótkoodc. niedrożność pnia
piszczelowo-strzałkowego
oraz bliższego odc.
t. strzałkowej
na obwodzie nie
zarejestrowano sygnału
przepływu w tętn.
piszczelowej przedniej
i tylnej
Przypadek 1
Zabieg wewnątrznaczyniowy
PTA t. udowej powierzch. cewnikiem z balonem
o śr. 6,0 mm
PTA pnia piszczelowo-strzałkowego i t.
strzałkowej balonem o śr. 2,5 mm
Kontrolna arteriografia
potwierdzono dobrą drożność t. udowej
powierzch. i rewaskularyzowanego pnia
piszczelowo-strzałkowego
t. strzałkowa drożna na całej długości i od niej
krążeniem obocznym cieniuje się dystalny odc.
t. piszczelowej tylnej poniżej kostki oraz łuk
podeszwowy stopy
amputacja palucha i palca II lewej stopy –
wygojenie rany
Przypadek 1
Po kolejnych 6-miesiącach
nasilenie cech
niedokrwienia
USG duplex-Doppler
zachowana drożność
stentów
krytyczne zwężenia pnia
piszczelowo-strzałkowego
brak krążenia na obwodzie
amputacja kończyny
Przypadek 2
Przypadek 2
62-letni M chorujący na T2DM od 14 lat
dializoterapia – 3 lata
stan po zawale m. sercowego STEMI,
leczony PCI RCA ze stentem (2010)
stan po amputacji udowej lewostronnej
z powodu zespołu stopy cukrzycowej w
2009 r.
Przedmiotowo
martwica sucha obejmująca paluch
stopy prawej
brak wyczuwalnego tętna na tętn.:
piszczelowej tylnej i grzbietowej stopy
Przypadek 2
USG duplex-Doppler
t. udowa wspl. i odejście t.
udowej powierzch. bez
zwężających światło zmian
miażdżycowych
t. udowa powierzch. i t. podkolan.
z przyściennymi blaszkami miażdż.
- bez zmian zwężających światło
tętn. podudzia o mocno
wysyconych ścianach , możliwość
zwężenia w proks. odc. t.
piszczelowej przedniej – wzrost
prędkości 2x.
Arteriografia
krytyczne, krótkoodcinkowe
zwężenie w proksymal. odc. t.
piszczelowej przedniej i dystalnym
odc. t. piszczelowej tylnej
t. strzałkowa niedrożna od
odejścia
Przypadek 2
Zabieg wewnątrznaczyniowy
Plastyka balonowa:
t. piszczelowej przedniej (balon Fox 3 x 60)
t. piszczelowej tylnej (balon Fox 3 x 60)
uzyskując dobry efekt angiograficzny
Nastąpiło zahamowanie postępu zmian wstecznych w zakresie
palucha oraz złagodzenie dolegliwości bólowych kończyny
Przypadek 2
Po 3-miesiącach
wykonano nekrektomię dwóch
martwiczo zmienionych palców
stopy, usuwając głowy I oraz II
kości śródstopia
zakażenie rany pooperacyjnej i
brak znamion gojenia
amputacja kończyny ze
wskazań życiowych
Kryteria rozpoczęcia leczenia insuliną w T2DM.
Zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.
glikemia >= 300 mg/dl (16,7 mmol/l) ze współistniejącymi obj.
klinicznymi hiperglikemii
wtórna nieskuteczność leków doustnych – HbA1c > 7,0% mimo
intensyfikacji terapii behawioralnej
Geny i czynniki środowiskowe w epidemiologii cukrzycy typu 2
Geny
Wiek zachorowania
Środowisko
Mechanizmy patogenetyczne T2DM:
upośledzenie wydzielania insuliny
insulinooporność tkankowa
Ocena aktywności sekrecyjnej kom.  trzustki
Peptyd-C
podstawowe stężenie w osoczu krwi żylnej u osoby zdrowej
0,9-3,5 ng/ml
stymulacja:
test glukagonowy – 6 min. testu
po posiłku
wzrost 2-5-krotny
Insulinooporność
HOMA-IR = FPI [mU/l] x FPG [mmol/l] x 22,5 > 2,5
FPI – insulina na czczo
FPG – glukoza na czczo
HIPERINSULINEMIA
REAKTYWNA
podstawowe stężenie insuliny w osoczu
krwi żylnej u osoby zdrowej
7,60-17,16 U/l
OGTT – 75 g/glukozy
2 godz. – średnio 2-3-krotny wzrost
Troficzne działanie insuliny
Pobudzenie proliferacji komórek śródbłonka
i komórek mięśni gładkich
Przerost naczyń
Zwiększenie oporu naczyniowego
Pobudzenie migracji komórek mięśni gładkich
Kumulacja lipidów w ścianie naczyń
Przyspieszenie miażdżycy
Pfeifle B. i wsp.,
Diabetologia,
2011, 20, 155
Insulinooporność – hiper TG
a stan reologiczny krwi
Powodują
wzrost generacji trombiny i fibrynogenu przez komórki
śródbłonka
wzrost oksydacji LDL przez zaktywowane makrofagi
aktywację agregacji płytek
aktywację cz. VII, IX, X oraz protrombiny
wzrost stężenia inhibitora-1 Tkankowego Aktywatora
Plazminogenu PAI-1
Spadek aktywności fibrynolitycznej osocza
Grundy S.M., Miller G.J., Am. J. Cardiol., 2012
Insulinooporność/hiperinsulinemia
a przewlekła choroba nerek
Greene E.L. i wsp.
(Am Kidney Dis., 1996)
Hiperinsulinemia pozostaje głównym
czynnikiem patogenetycznym wysokiego
wskaźnika nagłej śmierci sercowej u chorych
z umiarkowaną niewydolnością nerek
Lastra J.W. i wsp.
(Adv Chronic Kidney
Dis., 2009)
Grupy chorych
Kreatyninemia 1,3-3,0 mg/dl
Kreatyninemia powyżej 3,0 mg/dl
Insulinooporność/hiperinsulinemia
a przewlekła choroba nerek
Indeks
wrażliwości
na insulinę
(SI)
Istotna zależność
1
Wiek chorych (r = –0,32, p < 0,03)
2
BMI (r = –0,25, p < 0,04)
3
Stężenie cholesterolu całkowitego (r = –0,30, p < 0,03)
4
Stężenie TG (r = –0,28, p < 0,04)
5
Osoczowe stężenie insuliny na czczo
(r = –0,36, p < 0,009)
6
Średnie stężenie insuliny w osoczu
(r = –0,62, p < 0,0001)
7
Insulinemia reaktywna (r = –0,58, p < 0,0001)
Brak zależności
a
GFR
b
PTH
c
Calcitriol
d
Patogeneza niewydolności nerek
WNIOSEK
Insulinooporność rozwija się we wczesnym okresie
choroby, niezależnie od jej podłoża
Zdarzenia sercowo-naczyniowe:
łączna populacja kontrolowanego badania saksagliptyny fazy 2b/3
Czas do wystąpienia pierwszego poważnego niepożądanego zdarzenia
sercowo-naczyniowego (MACE)
Pierwsze zdarzenie niepożądane (%)
5
4
Grupa kontrolna
3
2
1
0
Wszystkie grupy otrzymujące
saksagliptynę
0
24
37
50
63
76
89
102
115
128
Tygodnie
Pacjenci, u których
występowało ryzyko
Grupa kontrolna
1,251
Wszystkie grupy
otrzymujące
saksagliptyny
3,356
935
860
774
545
288
144
123
102
57
2,615 2,419
2,209
1,638
994
498
436
373
197
Saxagliptin, FDA’s Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Briefing Document for April 2009 Meeting: NDA 22-350. Available
at http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/09/briefing/2009-4422b1-02-Bristol.pdf Accessed: 7 May, 09.
Tiazolidinediony – istotny element terapii
nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę
skurczowe
150
rozkurczowe
100
50
200
150
IRI [μU/ml]
12
FPG [mg/dl]
Ciśnienie krwi
[mmHg]
200
100
8
4
0
2
4
6
8
Kwame Osei,
Am. J. Hypertens.,
2001
Genotyp polimorfizmu receptora PPAR a wartości ciśnienia tętniczego
przed i po 22-tygodniowej terapii Rosiglitazonem
Pro12Ala
Pro12Pro
p < 0,023
NS
0
Przed leczeniem
Składowa skurczowa
Składowa rozkurczowa
Po leczeniu
85,6
144,1
145,9
82,9
88,3
100
50
NS
141,6
150
151,3
NS
Przed leczeniem
84,0
RR
200
Po leczeniu
Gacka M., Adamiec R., Atherosclerosis, 2007
Zdolność sartanów do selektywnego wpływu na PPAR
T. Kurtz, M. Pravenec,
Journal of Hypertension, 2010; 22: 2253-2261
United Kingdom Prospective Diabetes Study Group – UKPDS
RR > 130/85 mmHg kryterium rozpoznania nadciśnienia w cukrzycy
Wyniki badań
nadciśnienie rozpoznano u 80% pacjentów z cukrzycą typu 2
odsetek jest jeszcze wyższy w przypadku 24-godz. rejestracji RR met. Holtera
KONTROLA RR zmniejsza częstość występowania powikłań naczyniowych choroby
0
-24
-32
-37
-44
Udar
Punkty końcowe
zw. z cukrzycą
Zgony związane
z cukrzycą
Mikroangiopatia
ścisła kontrola glikemii
ścisła kontrola ciśnienia tętniczego
-60
właściwa kontrola RR w terapii cukrzycy jest co najmniej tak samo istotna jak
właściwe wyrównanie metaboliczne choroby
III Dolnośląska Konferencja ANGIO-DIABETOLOGIA
22-23 maja 2015 WROCŁAW
1970
ANGIO-DIABETOLOGIA
Prof. dr hab. med. Rajmund Adamiec
Kierownik Katedry i Kliniki Angiologii,
Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii
Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
2007
Dziękuję za uwagę