Rzadsze przyczyny nadczynności tarczycy
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Robert KRYSIAK Karolina KOWALCZE Bogusław OKOPIEŃ Rzadsze przyczyny nadczynności tarczycy Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. zw. dr hab. n. med. Bogusław Okopień Nadczynność tarczycy jest stanem patologicznym, w którym dochodzi do ekspozycji tkanek na nadmierne stężenia obecnych w krążeniu hormonów tarczycy. Uwzględniając postać subkliniczną, jest uważana za jedno z najczęstszych schorzeń gruczołów wydzielania wewnętrznego. W przypadku niewykrycia w odpowiednim czasie i niezastosowania odpowiedniego leczenia nadczynność tarczycy może powodować poważne konsekwencje zdrowotne. Do najważniejszych przyczyn nadczynności tarczycy należą: choroba Gravesa-Basedowa, czyli rozlane wole toksyczne, wole guzkowe toksyczne (choroba Plummera) oraz pojedynczy guzek autonomiczny (choroba Goetscha). Znaczny postęp w zakresie oceny hormonalnej, technik obrazowych oraz biologii molekularnej dokonany w ostatnich latach spowodował dużą poprawę w zakresie rozpoznawania, różnicowania oraz leczenia wielu innych schorzeń, których obecność wiąże się z nadczynnością tarczycy. Artykuł przedstawia etiopatogenezę, obraz kliniczny, odchylenia w badaniach laboratoryjnych oraz leczenie guza tyreotropinowego, zespołu oporności na hormony tarczycy, choroby de Quervaina, cichego, ostrego, pourazowego i popromiennego zapalenia tarczycy, wola Riedla, zróżnicowanego raka tarczycy, wola jajnikowego, nadczynności tarczycy o podłożu egzogennym, innych postaci polekowej nadczynności tarczycy, ciążowej choroby trofoblastycznej, noworodkowej postaci choroby Gravesa-Basedowa, rodzinnej nieautoimmunologicznej nadczynności tarczycy oraz zespołu McCune-Albrighta. W oparciu o dostępne badania, z których część przeprowadzono w ostatnich latach, autorzy prezentują również wskazania praktyczne dla endokrynologów klinicznych zajmujących się diagnostyką i leczeniem nadczynności tarczycy. Thyrotoxicosis is a pathological syndrome in which tissue is exposed to excessive amounts of circulating thyroid hormones. Including its subclinical form, it is considered as one of the most frequent endocrine disorders in the general population. If not detected in a timely fashion, thyrotoxicosis can have serious health consequences. The most common forms of thyrotoxicosis include diffuse toxic goiter (Graves’ disease), toxic multinodular goiter (Plummer’s disease), and toxic adenoma (Goetsch’s disease). The significant progress in the fields of hormonal assessment, imaging procedures and molecular biology made in recent years has brought about great improvement in the identification, differentiation and treatment of many other disorders associated with thyrotoxicosis. Therefore, this paper discusses the etiopathogenesis, clinical manifestation, biochemical abnormalities and management of thyrotropinoma, resistance to thyroid hormone, de Quervain’s, silent, acute, posttraumatic and radiationinduced thyroiditis, Riedel’s goiter, differentiated thyroid cancer, struma ovarii, thyrotoxicosis factitia, other forms of iatrogenic thyrotoxicosis, gestational trophoblastic disease, neonatal Graves’s disease, familial nonautoimmune hyperthyroidism and McCune-Albright syndrome. On the basis of available studies, some of whom were carried out in the recent years, we provide practical guidelines for clinical endocrinologists dealing with the diagnosis and treatment of thyrotoxicosis. Wstęp Nadczynność tarczycy stanowi jedno z najczęściej rozpoznawanych zaburzeń endokrynologicznych. Ocenia się, iż w postaci klinicznie jawnej choruje na nią nawet 2% kobiet i 0,2% mężczyzn [1]. Natomiast subkliniczna nadczynność tarczycy, rozpoznawana wówczas gdy nieprawidłowo niskim stężeniom TSH we krwi towarzyszą stężenia hormonów tarczycy mieszczące się w granicach normy, występuje z częstością mieszczącą się w przedziale od 0,6% do 16% [2]. Do najważniejszych przyczyn nadczynności tarczycy należą choroba Gravesa-Basedowa, wole guzkowe toksyczne (choroba Plummera) oraz pojedynczy guzek autonomiczny tarczycy (choroba Goetscha) [1,3]. Stan nadmiaru hormonów tarczycy może wynikać jednak z obecności wielu Dodatkowe słowa kluczowe: nadczynność tarczycy jednostki chorobowe objawy kliniczne diagnostyka leczenie Additional key words: thyrotoxicosis clinical entities clinical manifestation diagnosis treatment Adres do korespondencji: Robert Krysiak Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach ul. Medyków 18, 40-752 Katowice tel./fax 322523902 e-mail: [email protected] 250 Rarer causes of thyrotoxicosis R. Krysiak i wsp. innych, rzadszych, jednostek klinicznych. W niniejszej pracy przedstawiono jednostki kliniczne, których obecność jest związana z nadmiernym wydzielaniem lub działaniem tkankowym hormonów tarczycy. Choć niektórzy autorzy wydzielają jako osobne stany: nadczynność tarczycy (hipertyreozę), w której dochodzi do zwiększonego w stosunku do zapotrzebowania tkankowego wydzielania hormonów tarczycy, oraz tyreotoksykozę, którą charakteryzuje nadmiar hormonów gruczołu tarczowego niezależnie od jego przyczyny (niekoniecznie związany z ich zwiększoną produkcją) [3], oba pojęcia używa się często zamiennie. W niniejszej pracy używając określenia nadczynność tarczycy autorzy mają na myśli jakikolwiek stan kliniczny związany z nadmiarem hormonów tego gruczołu. Ośrodkowa postać nadczynności tarczycy Gruczolaki wydzielające TSH Gruczolaki wydzielające TSH są uważane za najrzadsze guzy przysadki. Częstość występowania guzów tyreotropinowych jest oceniana na 1 przypadek na milion osób [4], co oznacza, że stanowią one około 1-2% wszystkich gruczolaków przysadki [5]. Pomimo dużej rzadkości należy zawsze o nich pamiętać jako o możliwej przyczynie nadczynności tarczycy, gdyż błędne rozpoznanie pierwotnego podłoża tarczycowego i zastosowanie tyreoidektomii lub ablacji tarczycy jodem radioaktywnym nie tylko nie przynosi poprawy, ale może spowodować dalszy wzrost wielkości tych guzów [6,7]. Są rozpoznawane w różnych grupach wiekowych, przy czym stosunkowo rzadko występują u dzieci i młodzieży [5]. Niektórzy autorzy uważają, że występują one ze zbliżoną częstością u kobiet i mężczyzn [6], podczas gdy zdaniem innych autorów [8] kobiety chorują 1,7-krotnie częściej. U 76% chorych zmiana ma średnicę powyżej 10 mm, co oznacza, że odpowiada ona makrogruczolakowi i w czasie postawienia poprawnego rozpoznania przekracza zwykle przeponę siodła [9]. W ostatnich latach, w związku z coraz częstszym wykonywaniem badań obrazowych i lepszą dostępnością diagnostyki hormonalnej, odsetek mikrogruczolaków uległ zwiększeniu z 10% do 24% [10]. Ryzyko występowania guza inwazyjnego jest szczególnie wysokie w przypadkach, w których błędnie przyjęto tarczycowe podłoże nadczynności i w związku z tym przeprowadzono tyreioidektomię lub leczenie ablacyjne jodem radioaktywnym [10]. Choć w 70% gruczolak wydziela wyłącznie TSH, w pozostałych przypadkach obserwuje się współistniejącą sekrecję innego hormonu [11]. Najczęściej jest nim hormon wzrostu (22%), a rzadziej prolaktyna (10%) lub gonadotropiny (1,4%) [4,12]. U nielicznych chorych guzy przysadki wydzielające TSH stanowią składową zespołu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 czy też zespołu McCune-Albrighta [9]. Objawy kliniczne guza wydzielającego TSH obejmują zarówno cechy nadczynności tarczycy, objawy miejscowe, związane z obecnością samego gruczolaka, oraz współistniejące zaburzenia sekrecji innych hormonów [10,11]. Do najczęściej opisyPrzegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 wanych objawów wynikających z nadmiaru hormonów tarczycy należą: zwiększona pobudliwość nerwowa, nietolerancja ciepła, wzmożone pocenie, utrata masy ciała, drżenie rąk, kołatanie serca oraz - w przypadkach o cięższym przebiegu - cechy niewydolności krążenia [12,13]. Choć u większości chorych objawy kliniczne są wyraźnie wyrażone, opisywano przypadki skąpoobjawowej nadczynności tarczycy, jak również takie, w których nadczynność tarczycy miała przebieg bezobjawowy [4,10]. Typową cechą guza tyreotropinowego jest obecność wola, najczęściej miąższowego [7,10]. W rzadkich przypadkach obserwuje się obecność dyskretnego wytrzeszczu, bez innych wykładników orbitopatii tarczycowej (typowych dla choroby Gravesa-Basedowa), jak również okresowe porażenie mięśniowe [4]. Nie stwierdza się natomiast obrzęku przedgoleniowego oraz odokostnowego przerostu paliczków (akropachii) [9]. Zwraca uwagę fakt, iż u niektórych chorych nie obserwowano obecności korelacji pomiędzy znacznymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych a stosunkowo niewielkim nasileniem dolegliwości klinicznych [6]. Istotnym argumentem przemawiającym za związkiem nadczynności z obecnością guza tyreotropinowego są współistniejące objawy kliniczne nadmiernej sekrecji hormonu wzrostu (akromegalia) oraz prolaktyny (zaburzenia miesiączkowania i mlekotok u kobiet, zaburzenia potencji u mężczyzn) [9,11], jak również zaburzenia pola widzenia oraz bóle głowy [6]. Te dwa ostatnie objawy, obserwowane odpowiednio u 40-50% oraz 20-40% chorych, świadczą zwykle u dużych wymiarach guza i jego ekspansji nadsiodłowej [4]. Typową cechą stwierdzaną w badaniach dodatkowych jest współistnienie podwyższonych stężeń wolnych (i całkowitych) hormonów tarczycy oraz podwyższonych lub mieszczących się w granicach normy stężeń TSH [14,15]. Każdorazowo ocenić należy stężenie obu hormonów tarczycy, gdyż wzrost może być ograniczony tylko do jednego [14]. Najwyższe wartości stężeń TSH obserwowano u chorych poddanych tyreoidektomii lub radioablacji tarczycy [14]. Korelują one wówczas z wyraźnie zwiększonymi wymiarami zmiany oraz szczególnie istotnie wyrażonymi zaburzeniami widzenia [6]. Przyczyną nadmiaru hormonów tarczycowych u 1/3 pacjentów, u których stężenia TSH mieszczą się w granicy normy, jest zwiększona aktywność biologiczna tego hormonu [4]. Charakterystyczną cechą guza tyreotropinowego jest brak wzrostu stężenia TSH po podaniu tyreoliberyny oraz brak spadku stężeń TSH po podaniu trijodotyroniny (T3), dowodzące „sztywności” sekrecji TSH [11]. Zwraca ponadto uwagę obserwowany u 4/5 chorych wzrost wydzielania podjednostki α, czego wykładnikiem jest podwyższona (powyżej 1) wartość stosunku stężeń molarnych podjednostki a do TSH [8]. Stężenie podjednostki α może być jednak prawidłowe w przypadku mikrogruczolaków [14]. Inną, obserwowaną u wielu chorych, cechą jest zwiększone stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone binding globulin - SHBG) [12]. U zdecydowanej większości chorych w badaniu rezonansu magnetycznego oraz tomografii komputerowej stwierdza się obecność zmiany ogniskowej w przysadce. Jednakże stwierdzenie takiej zmiany u pacjenta z ośrodkową postacią nadczynności tarczycy nie może być traktowane jako równoważne z postawieniem rozpoznania guza tyreotropinowego. Istnieje bowiem ryzyko współwystępowania zespołu oporności na hormony tarczycy i nieaktywnej hormonalnie zmiany w obrębie przysadki (incidentaloma) [3,16]. Zastosowania scyntygrafii receptorowej z wykorzystaniem znakowanego oktreotydu nie tylko umożliwia wykrycie obecności receptorów dla somatostatyny na powierzchni komórek guza, ale umożliwia również wstępną ocenę ewentualnej wrażliwości zmiany na terapię analogami somatostatyny [14]. Ostatnim badaniem obrazowym, stosowanym zwykle jedynie w przypadku istnienia wątpliwości diagnostycznych, jest obustronne cewnikowanie zatok skalistych, pozwalające na dokonanie lateralizacji mikrogruczolaka, gdy nie został on uwidoczniony w mniej inwazyjnych badaniach obrazowych [4,11]. Podobnie jak w przypadku większości zmian nowotworowych przysadki postępowaniem z wyboru w leczeniu guza tyreotropinowego jest wykonanie zabiegu operacyjnego, przeprowadzanego preferencyjnie z dostępu przez zatokę klinową [17]. Jeśli zabieg operacyjny ma charakter radykalny to obserwuje się szybkie ustąpienie objawów klinicznych oraz normalizację funkcji przysadki [8]. Należy jednak pamiętać, że zaledwie 38% tych guzów może być wyleczona zabiegowo [15]. Przyczyną tych niezadowalających efektów leczenia guza tyreotropinowego są duże rozmiary zmiany przed leczeniem oraz wyraźnie zaznaczone cechy włóknienia w jej obrębie [9]. W przypadkach, w których zabieg nie ma charakteru radykalnego, zwłaszcza gdy występuje tendencja do naciekania otaczających tkanek, wskazane jest wykonanie radioterapii [17]. Są jednak zwolennicy radioterapii u wszystkich chorych po operacji [5]. Przyjmuje się, że zastosowanie radioterapii w okresie pooperacyjnym umożliwia uzyskanie remisji u 35% chorych [9]. Natomiast postępowaniem farmakologicznym z wyboru jest stosowanie analogów somatostatyny [9,18]. Związki te normalizują stężenie TSH i hormonów tarczycy u 79% chorych, natomiast wyraźne zmniejszenie wielkości zmiany jest stwierdzane u 30-50% chorych [15,19]. Zdaniem niektórych autorów skuteczność oktreotydu w kontrolowaniu objawów klinicznych guza tyreotropinowego jest jeszcze większa i dochodzi nawet do 90% [8]. Wskazaniem do stosowania oktreotydu i lanreotydu są objawy nadczynności tarczycy, utrzymujące się pomimo przeprowadzenia zabiegu operacyjnego, objawy nadczynności tarczycy u chorych, u których leczenie operacyjne jest przeciwskazane, jak również oczekiwanie na efekty radioterapii [18]. Obecnie coraz częściej stosuje się je jako postępowanie wstępne przed zabiegiem, zwłaszcza w przypadkach, w których prawdopodobieństwo radykalności zabiegu jest małe (np. gdy guz nacieka zatokę jamistą) [10,17]. Ograniczeniem terapii analogami somatostatyny 251 gruczolaka wydzielającego TSH pozostaje fakt, iż nie powoduje ona ustąpienia guza i dlatego jest efektywna tylko tak długo, jak długo stosuje się omawiane leki [9]. W celu wstępnej oceny efektywności analogów somatostatyny wskazane jest wykonanie scyntygrafii receptorowej, jednak nie we wszystkich przypadkach wyniki leczenia korelują z liczbą receptorów dla somatostatyny [4]. W czasie leczenia może, choć rzadko, dochodzić do rozwoju tachyfilaksji [14]. Z nielicznych dostępnych danych wynika, że oktreotyd i lanreotyd stosowane w leczeniu guza tyreotropowego w postaci preparatów o przedłużonym działaniu wykazują podobną skuteczność [14]. W przeciwieństwie do analogów somatostatyny, w leczeniu guza somatotropinowego nie znajdują większego wykorzystania agoniści dopaminy [6]. U przeważającej liczby pacjentów otrzymujących te leki, nawet w dużych dawkach, spadek stężenia TSH jest niewielki i często przejściowy [5]. Wyjątek stanowią chorzy ze współistniejącą hipersekrecją prolaktyny, u których zastosowanie agonistów dopaminy powodowało zmniejszenie wielkości zmiany [9]. Należy przestrzec przed stosowaniem tyreostatyków oraz jodu radioaktywnego [19]. Postępowanie takie, choć wykazuje korzystny wpływ na nadczynność tarczycy, może u niektórych chorych sprzyjać powiększaniu wielkości zmiany [19]. Tak więc jedynym uzasadnieniem do ich stosowania jest nadczynność tarczycy oporna na inne formy terapii oraz - w przypadku tyreostatyków (zwykle łącznie z lekami β-adrenolitycznymi) - krótki okres przygotowania do leczenia operacyjnego w przypadkach, w których nie można zastosować analogów somatostatyny [15]. Zespół oporności na hormony tarczycy Zespół oporności na hormony tarczycy (RTH – resistance to thyroid hormone) jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, cechującym się zmniejszona wrażliwością tkanek docelowych na hormony gruczołu tarczowego [20]. Choć częstość RTH jest oceniana na około 1 przypadek na 50 000 żywych urodzeń [21], przy czym z dużym prawdopodobieństwem jest ona być niższa od rzeczywistej częstości występowania (co oznacza, że zespół ten jest znacznie częstszy od gruczolaka tyreotropinowego), nadczynność tarczycy dotyczy wyłącznie części chorych. U 75% chorych zwraca uwagę dodatni wywiad rodzinny w kierunku RTH (u większości chorych schorzenie dziedziczy się autosomalnie dominująco), jednak co czwartego pacjenta stanowi ono konsekwencję nowej mutacji [22,23]. Z klinicznego punktu widzenia RTH można podzielić bowiem na trzy postacie: uogólnioną (najczęstsza), w której zmniejszona wrażliwość na hormony tarczycy dotyczy wszystkich tkanek, przysadkową, w której upośledzona wrażliwość na hormony tarczycy dotyczy wyłącznie lub głównie przysadki mózgowej i obwodową, w której defekt dotyczył wyłącznie tkanek pozaprzysadkowych [24,25]. Nadczynność tarczycy jest typowa dla postaci przysadkowej, w której odruchowy wzrost stężenia hormonów tarczycy wpływając na tkanki obwodowe o 252 zachowanej lub nieznacznie zmniejszonej wrażliwości jest przyczyną nadczynności tarczycy [26,27]. W przeciwieństwie do postaci uogólnionej, przysadkową postać RTH rozpoznaje się dwukrotnie częściej u kobiet niż mężczyzn [28]. Podobnie jak w przypadku tyreotropinoma, za występowaniem RTH przemawia współistnienie podwyższonych stężeń wolnej tyroksyny (fT4) oraz wolnej trijodotyroniny ( fT3) z prawidłowym lub podwyższonym (zwykle umiarkowanie) stężeniem TSH [20,29]. Za wyjątkiem kazuistycznych przypadków, w których RTH współistniał z niedoborem globuliny wiążącej tyroksynę (TBG - thyroxine -binding globulin), podwyższone jest również stężenie całkowitych hormonów tarczycy [21,29]. Zwracają uwagę istotne różnice w zakresie stężeń hormonów tarczycy, które przekraczać mogą górną granicę normy u niektórych chorych nieznacznie, podczas gdy u innych kilkunastokrotnie [16,22,25]. Z uwagi na porównywalny wzrost stężenia obu hormonów gruczołu tarczowego, wartość stosunku T3 do T4 oraz fT4 do fT3 nie ulega zmianie. Zwiększone jest również stężenie revers-T3 oraz innego produktu degradacji tyroksyny (T4) – 3,3’- dijodotyroniny [23]. Rytm dobowy TSH jest zachowany [30]. Wychwyt i gromadzenie jodu radioaktywnego w tarczycy jest zwiększone [21]. W przeciwieństwie do guza tyreotropinowego odpowiedź TSH na TRH jest prawidłowa lub nasilona i zależy od wyjściowego stężenia TSH [30]. Hormony tarczycy wykazują również - niestwierdzaną w tyreotropinoma zdolność hamowania wydzielania TSH, choć w tym przypadku wymagane jest zwykle zastosowanie większych dawek hormonów tarczycy [31]. W testach hamowania, choć zastosowanie znajdują zarówno T3 jak i T4, preferuje się wykorzystanie pierwszego z powyższych hormonów, gdyż wykazuje on szybszy początek działania, skracając czas trwania testu, jak również umożliwia uzyskanie wiarygodnego wyniku, w przypadku obecności współistniejącego defektu transportu T4 do komórek i zaburzeń konwersji tego hormonu do T3 [21]. W przeciwieństwie do tyreotropinoma, w RTH nie stwierdza się zwiększonej wartości stosunku podjednostki α do TSH, ani współistniejących defektów sekrecji innych hormonów przysadkowych, natomiast wywiad rodzinny jest dodatni [20, 29, 32]. Choć u większości chorych na RTH nie obserwuje się nieprawidłowości w badaniu tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego przysadki, należy pamiętać o pewnych ograniczeniach badań obrazowych. Obecność zmiany ogniskowej w przysadce nie musi przemawiać za gruczolakiem tyreotropinowym, ponieważ może być on współistniejącym z RTH nieaktywnym hormonalnie guzem o charakterze incidentaloma [30]. Z drugiej strony wielkość tyreotropinoma może być na tyle mała, iż zmiana jest niewidoczna w badaniu obrazowym [30]. W najtrudniejszych przypadkach, mających miejsce zwłaszcza u osób poddanych tyreoidektomii, wskazane jest niekiedy wykonanie badań genetycznych [20,32]. Wysokie stężenie hormonów tarczycy u kobiet w ciąży chorych na RTH wykazują niekorzystny wpływ na rozwój płodu, objawiający się zwiększonym odsetkiem poronień i niską masą urodzeniową płodów niedotkniętych tą chorobą, urodzonych przez matki z uogólnioną postacią RTH znajdujące się w stadium klinicznej eutyreozy [30]. Wyjątek stanowią płody dziedziczące RTH od matki, których rozwój jest zwykle prawidłowy [27]. RTH jest najczęściej wynikiem punktowej mutacji genu receptora β, który w wyniku takiej mutacji charakteryzuje się obniżonym powinowactwem w stosunku do T3 lub zaburzoną interakcją z jednym z kofaktorów odgrywających rolę w przenoszeniu działania hormonów tarczycy [31]. Większość opisanych dotychczas mutacji stwierdzono w obrębie tzw. „gorących miejsc” (hot spots) domeny wiążącej T3, występujących w dość dużej odległości od rejonów odgrywających rolę w procesie dimeryzacji [29]. Ponieważ wątroba, przysadka i podwzgórze wykazują obecność przede wszystkim receptorów β1 i β2, podczas gdy dominującym typem receptora w mięśniu sercowym jest receptor α1 [31], mutacje w genie receptorów β powodują oporność na poziomie podwzgórza, przysadki i wątroby (potwierdzeniem tej ostatniej jest prawidłowe stężenie SHBG), podczas gdy nadmierne pobudzenie przez wysokie stężenia hormonów tarczycowych obecnych w sercu receptorów a powodować może tachykardię [24]. Innym czynnikiem, przyczyniającym się do różnego stopnia nasilenia dolegliwości u różnych chorych jest zmienny stosunek ilości receptorów prawidłowych i zmutowanych w poszczególnych tkankach [33]. W przeciwieństwie do niewymagającej najczęściej terapii postaci uogólnionej, przysadkowa postać RTH prawie zawsze wymaga leczenia, przy czym leczenie takie jest zwykle bardzo trudne [20]. Należy wyraźnie podkreślić, że przy wyborze leczenia nie wolno kierować się wyłącznie wynikami odchyleń laboratoryjnych, ale również uwzględniać stan kliniczny pacjenta [24]. Choć podawanie hormonów tarczycy powoduje spadek stężenia TSH, zasadność tej formy postępowania wyklucza związane z nim nasilenie objawów nadczynności tarczycy [30]. Dlatego znacznie większe nadzieje wiąże się z podawaniem analogów L-T4: D-tyroksyny oraz kwasu trijodotyreooctowego (TRIAC), uwagi na wyraźnie silniejszy wpływ obu tych związków na poziomie przysadki niż tkanek obwodowych [20]. Z obu powyższych związków znacznie lepiej poznany jest mechanizm działania TRIAC. Względna selektywność TRIAC w stosunku do przysadki przy niewielkim działaniu tego związku na tkanki obwodowe wynika z dwóch szczególnych jego właściwości: większego w porównaniu z T3 powinowactwa do receptora β1 niż do receptora α1 oraz krótszego okresu biologicznego półtrwania TRIAC [31]. Niektórzy przypisują TRIAC silniejszy wpływ od hormonów tarczycy również w aktywowaniu zmutowanego receptora THβ1 [20]. Pomimo lepiej zbadanego mechanizmu działania TRIAC, w przeprowadzonych badaniach, lepiej udokumentowana klinicznie była skuteczność D-tyroksyny [16]. Lek ten u większości osób z przysadkową postacią RTH normalizował stężenia TSH i T3 i indukował remisję kliniczną, podczas gdy stosoR. Krysiak i wsp. wanie TRIAC pomimo podobnego działania biochemicznego przynosiło poprawę tylko u niektórych chorych [28]. Warto podkreślić, iż pomimo zmniejszania wielkości tarczycy i osłabiania nadczynności tarczycy wpływ TRIAC i D-tyroksyny na markery obwodowego działania hormonów tarczycy jest niewielki, najprawdopodobniej wskutek ich tyreomimetycznego działania w tkankach obwodowych [33]. Pewne nadzieje wiąże się również z agonistami receptora RXR, pośredniczącego w działaniu hormonów tarczycy. Podawanie tych związków powodowało bowiem spadek stężenia TSH i rozwój niedoczynności tarczycy [27,31]. Związki te wymagają jednak lepszego zbadania z uwagi na sprzeczne wyniki ich stosowania u osób z RTH i obawy co do bezpieczeństwa wynikające z ryzyka indukowania przez nie hiperlipidemii [16,27]. Natomiast stosowanie analogów somatostatyny i agonistów dopaminy wydaje się być nieskuteczne [29]. W przypadku zastosowania typowych metod terapii nadczynności tarczycy (tyreostatyki, leczenie jodem radioaktywnym, tyreoidektomia) należy się liczyć, przynajmniej teoretycznie, z ryzykiem powiększenia przysadki, odruchowym wzrostem sekrecji TSH, a nawet rozwojem gruczolaków przysadki [34]. Uwzględniając korzyści i ryzyko, wydaje się jednak, iż najlepsze wyniki leczenia przynosi stosowanie radiojodu i dlatego jest ono stosowane przez większość autorów [28]. Z uwagi na ryzyko rozwoju jatrogennej niedoczynności tarczycy pacjenci poddani tej formie terapii wymagają regularnej oceny hormonalnej i - w przypadku obniżenia stężenia hormonów tarczycy - zastosowania substytucji L-T4 z zaleceniem utrzymywania stężeń T4 i fT4 w górnych granicy normy [28]. Niektórzy autorzy zalecają ponadto modyfikację dawki hormonów tarczycy w oparciu o wynik oznaczeń markerów obwodowego działania hormonów tarczycy [30]. W celu wykluczenia powiększenia przysadki po 6-12 miesiącach oraz 2-3 latach od zastosowania radiojodu wskazana jest obrazowa ocena gruczołu, jak również uzasadniona jest okresowa ocena neurologiczna oraz ocena pola widzenia [24]. Znaczny wzrost stężenia TSH lub wystąpienie objawów neurologicznych nakazują szybkie wykonanie badania obrazowego przysadki i w przypadku dodatniego wyniku tego badania zastosowanie leczenia chirurgicznego z dostępu przez zatokę klinową [25]. W przypadku wyboru leczenia zachowawczego tyreostatykiem preferuje się propylotiouracyl, gdyż lek ten selektywnie hamuje aktywność dejodynazy typu 1, zmniejszając powstawanie T3 w tkankach obwodowych i tym samym nasilenie tyreotoksykozy, a nie wpływa na aktywność dejodynazy typu 2 występującej w podwzgórzu i przysadce [27,32]. Zapalenia tarczycy Choroba de Quervaina W etiologii podostrego zapalenia tarczycy, określanego nazwą ziarniniakowego lub olbrzymiokomórkowego zapalenia tarczycy albo choroby de Quervaina, zwraca uwagę prawdopodobny udział infekcji wirusowej [35]. Przemawia za tym związek powyższej Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 choroby z poprzedzającą infekcją górnego odcinka układu oddechowego, brak istotnej leukocytozy, jak również sezonowość zachorowań na to schorzenie ze szczytem w okresie letnim i jesiennym, odpowiadająca zachorowalności na schorzenia powodowane przez wirusy Coxackie typu A i B oraz wirusy ECHO [36,37]. Wśród potencjalnych wirusów odpowiedzialnych za rozwój tego schorzenia najwięcej danych przemawia za udziałem powyższych wirusów oraz infekcji powodowanej przez adenowirusy, wirusa świnki, wirusa odry, wirusa Epsteina-Barra oraz wirusa grypy [37,38]. Istotne znaczenie przypada również uwarunkowaniom genetycznym - schorzenie występuje częściej u osób z obecnością antygenu HLA-B35, a także, zwłaszcza w populacji japońskiej, z obecnością antygenu HLA-B67 [35]. Choroba de Quervaina dotyka średnio czterokrotnie częściej kobiety niż mężczyzn, zaś jego początek przypada najczęściej pomiędzy 40 a 50 rokiem życia [39]. Zapadalność na chorobę de Quervaina jest oceniana na 3 przypadki/100 000 osób/rok. Do najwcześniejszych objawów schorzenia należą: bóle mięśniowe, ból gardła, nieznaczny lub umiarkowany wzrost temperatury ciała oraz uogólnione zmęczenie [38,40]. W późniejszym okresie choroby na czoło objawów klinicznych wysuwa się silny ból szyi, często promieniujący do uszu, jak również znaczna tkliwość palpacyjna gruczołu, który ulega rozlanemu, choć zwykle stosunkowo niewielkiemu, powiększeniu (w skrajnych przypadkach wzrost objętości może być jednak 3-4-krotny) [38]. Należy pamiętać, iż choroba de Quervaina jest najczęstszą przyczyną bólu szyi [39,40]. Zwraca uwagę duża dynamika odczuwanych objawów tarczycowych, polegająca na zmniejszeniu nasilenia lub nawet ustępowaniu bólów w jednej części tarczycy oraz pojawianiu się w innych [37]. Faza nadczynności tarczycy wikłająca podostre zapalenie tego gruczołu ma charakter przejściowy, utrzymując się od 3 do 6 tygodni [39]. Wynikające z niej objawy kliniczne są stwierdzane u co 2 osoby [36]. W przypadku klasycznego trójfazowego przebiegu tego schorzenia po jej ustąpieniu objawów klinicznych rozwija się trwająca od kilku tygodni do 6 miesięcy faza niedoczynności tarczycy, po zakończeniu której u większości (85-90%) pacjentów czynność hormonalna gruczołu tarczowego ulega normalizacji [41]. W okresie przejścia fazy nadczynności w niedoczynność zwraca niekiedy uwagę niskie stężenie TSH i fT4, które może zostać błędnie zinterpretowane jako ośrodkowa niedoczynność tarczycy [39]. W tym też okresie czasu wychwyt radioznacznika przez gruczoł tarczowy jest śladowy lub nieobecny [41]. Istnieją dane przemawiające za tym, że obecność określonego antygenu zgodności tkankowej może determinować przebieg kliniczny dysfunkcji tarczycy. Obecność antygenu HLA-B67 wiąże się bowiem z trójfazowym przebiegiem schorzenia, w którym po fazie nadczynności występuje faza niedoczynności tarczycy i na koniec eutyreoza [35]. Natomiast u chorych z antygenem HLA-B35 bezpośrednio po fazie nadczynności dochodzi do ustąpienia dysfunkcji tarczycy [35]. Jest możliwe, że u osób z tym schorzeniem dochodzi do cytotoksycznej reakcji krzyżowej przenoszonej przez limfocyty T pomiędzy antygenami układu HLA i antygenami wirusa związanymi z powierzchnią komórek [40]. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę wyraźnie podwyższony odczyn opadania krwinek (zwykle powyżej 50 mm/godzinę) oraz wyraźnie podwyższone stężenie białka C-reaktywnego [38,40]. Leukocytoza może być prawidłowa lub nieznacznie podwyższona [36]. U zdecydowanej większości pacjentów nie stwierdza się obecności przeciwciał przeciwtarczycowych [38]. U niektórych chorych występuje ponadto niewielka niedokrwistość [41]. Rozpoznanie jest stosunkowo proste i opiera się na wywiadzie, badaniu fizykalnym, typowym obrazie klinicznym oraz odchyleniach w badaniach dodatkowych. W tych ostatnich charakterystyczny jest znacznie wyższy wzrost stężenia fT4 niż fT3 [41]. Typowe jest również podwyższone stężenie tyreoglobuliny, stanowiące wykładnik destrukcji tarczycy [41]. Ocena wychwytu technetu oraz radiojodu wykazuje śladową jodochwytność (poniżej 5%, a zwykle mniej niż 2%) [36]. Przepływy naczyniowe przez gruczoł są również zmniejszone [42]. W leczeniu nadczynności tarczycy w przebiegu podostrego zapalenia tarczycy zastosowanie znajdują leki β-adrenolityczne, zwłaszcza propranolol i atenolol, podawane do momentu normalizacji stężenia fT4 [39]. Ponadto stosuje się postępowanie przeciwzapalne: niesteroidowe leki przeciwbólowe, a jeśli ich podawanie nie przynosi poprawy - glukokortykoidy w dawce 40-60 mg w przeliczeniu na prednizon [38]. Ciche zapalenie tarczycy Ciche zapalenie tarczycy może stanowić nawet 15% wszystkich przypadków tyreotoksykozy [41]. Nadmiar hormonów tarczycy u tych pacjentów wynika ze zwiększonego rozpadu dużych ilości tyreoglobuliny i wydzielonych do krążenia w następstwie destrukcji tyreocytów [41]. Schorzenie rozwija się często podstępnie, zaś objawy nadczynności tarczycy są zwykle umiarkowanie wyrażone [36]. W badaniu fizykalnym tarczyca jest zwykle niebolesna [43]. Nie stwierdza się tkliwości uciskowej, jak również objawów ogólnych. U wielu chorych zwraca uwagę obecność niewielkiego wola, którego przyczyna rozwoju jest najprawdopodobniej złożona i obejmuje: obecność nacieku limfocytarnego oraz w rejonach charakteryzujących się brakiem jodu, powiększenie tarczycy na skutek niedoboru tego pierwiastka [44]. U wielu chorych zwraca uwagę dynamika zmian stężenia T4, które zwykle na początku podwyższone w krótkim okresie czasu ulega normalizacji lub spada do wartości nieprawidłowo niskich [41]. Za destrukcyjnym podłożem cichego zapalenia tarczycy przemawia zwiększone wydalanie z moczem jodu stwierdzane w fazie nadczynności, jak również - jeśli jest obecna - w fazie niedoczynności tarczycy [44]. Dość charakterystyczną cechą cichego zapalenia tarczycy jest zwykle prawidłowe stężenie interleukiny-6 [44]. U większości osób nie 253 stwierdza się również przyspieszonego opadania krwinek czerwonych oraz zwiększonej leukocytozy [43]. Ciche zapalenie tarczycy charakteryzuje niski wychwyt jodu lub technetu przez tarczycę [44]. W badaniu USG zwraca uwagę rozlana lub wieloogniskowa hipoechogeniczność gruczołu odzwierciedlająca nieprawidłową morfologię tarczycy [44]. Choć stężenie tyreoglobuliny w osoczu zwiększa się jeszcze przed początkiem destrukcyjnej tyreotoksykozy, podwyższone stężenie tego białka cechuje również chorych na chorobę Gravesa-Basedowa [40]. Stąd większe znaczenie przypisuje się ocenie dynamiki zmian stężenia tyreoglobuliny, która wymaga jednak wielokrotnych pobrań krwi, znacznie wydłuża okres diagnostyki i jest związana ze znacznymi kosztami [41]. W badaniu histopatologicznym tarczycy obraz pęcherzyków oraz obecność nacieków limfocytarnych (zwłaszcza z limfocytów T pomocniczych) często przypominają zmiany obserwowane w chorobie Hashimoto, co przemawia za tym, że ciche zapalenie tarczycy może być jego odmianą [43]. Większość osób w fazie nadczynności tarczycy nie wymaga stosowania żadnego leczenia z uwagi na fakt, że objawy nadczynności są przeważnie niewielkie, zaś czas utrzymywania się dolegliwości bardzo rzadko przekracza kilka miesięcy [44]. W przypadku bardziej nasilonych objawów zwykle wystarcza krótki okres terapii lekami β-adrenolitycznymi, których dawkowanie powinno być ustalone w oparciu o nasilenie dolegliwości subiektywnych [44]. Z uwagi na fakt, że tyreotoksykoza jest konsekwencją zwiększonego uwalniania hormonów tarczycy z uszkodzonego gruczołu, a nie wynika ze wzrostu ich syntezy, w większości przypadków zaleca się unikanie stosowania tyreostatyków. Wyjątek stanowią osoby, u których ciche zapalenie tarczycy współistnieje z chorobą Graves-Basedowa [40,43]. Choroba Hashimoto Choroba Hashimoto jest najczęstszą chorobą zapalną gruczołu tarczowego, dotykającą w zdecydowanej większości przypadków (nawet do 95%) kobiet [36]. Rozwija się w różnych przedziałach wiekowych, jednak najczęściej pomiędzy 30 a 50 r.ż., przy czym u 90% chorych towarzyszy jej zwykle rozlane powiększenie tarczycy, zaś w 10% zanik tego gruczołu [36,39]. Gruczoł jest zwykle niebolesny za wyjątkiem nielicznych przypadków tzw. bólowej postaci choroby Hashimoto [45]. Zwraca uwagę częste współistnienie innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak niewydolność nadnerczy, cukrzyca typu 1, przedwczesne wygasanie czynności jajników, choroba trzewna czy niedokrwistość złośliwa [45]. W rozpoznaniu choroby podstawowe znaczenie przypada wykazaniu obecności przeciwciał, zwłaszcza przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej, stwierdzanych u około 90-95% chorych [39]. Wartość oznaczeń przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie jest mniejsza, mogą jednak być one najwcześniej stwierdzanymi przeciwciałami u chorych [46]. Choć podobnie jak w przypadku cichego zapalenia tarczycy u chorych stwierdza się obecność nacieku limfocytarnego, jednak jedynie w chorobie 254 Hashimoto w badaniu histopatologicznym stwierdza się obecność komórek Askanazy’ego, tworzenia grudek limfatycznych oraz włóknienia [39]. Zwraca uwagę zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych z komórek B [46]. Nadczynność tarczycy u osób z chorobą Hashimoto jest uwarunkowana jednym z dwóch czynników. Może wynikać zarówno z destrukcji tarczycy jak i z obecności przeciwciał aktywujących receptor dla TSH [47]. U osób z chorobą Hashimoto może bowiem dochodzić do zmiany charakteru przeciwciał reagujących z receptorem dla TSH z hamujących na pobudzające [47]. Co ciekawe w tej grupie pacjentów może występować orbitopatia, choć jej nasilenie jest mniejsze niż w chorobie Gravesa-Basedowa, prawdopodobnie wskutek mniejszego miana przeciwciał przeciwko receptorom dla TSH u tych chorych [46]. Stosowana w piśmiennictwie naukowym nazwa hashitoxicosis odnosi się zdaniem części autorów do wszystkich postaci nadczynności tarczycy w chorobie Hashimoto, a zdaniem innych do postaci związanej z obecnością przeciwciał pobudzających receptor dla TSH [47]. Jodochwytność gruczołu tarczowego może być różna: niska i tak dzieje się najczęściej, prawidłowa lub też podwyższona w przypadku stymulacji receptora dla TSH [46,47]. Podłoże nadczynności determinuje również wybór pomiędzy lekami β-adrenolitycznymi i tyreostatykami [46]. Pourazowe i popromienne zapalenie tarczycy Przejściowa nadczynność tarczycy może stanowić powikłanie radioterapii oraz urazu tarczycy, rozwijając się wówczas w ciągu pierwszych dwóch tygodni od napromieniowaniu lub urazu. Do pierwszej grupy zalicza się zarówno chorych, u których z racji współistniejącej choroby tarczycy zastosowano leczenie jodem radioaktywnym, jak i chorych, u których zastosowano napromieniowanie zewnętrzne z powodu nowotworów w obrębie głowy i szyi [48,49]. Natomiast do drugiej - chorych po mechanicznym urazie tarczycy, związanym z laryngektomią, resekcją tarczycy lub przytarczyc oraz - bardzo rzadko - biopsją aspiracyjną cienkoigłowa [50]. Ryzyko popromiennego zapalenia tarczycy nie jest duże, gdyż do jego rozwoju dochodzi u 1% osób leczonych 131 I z powodu nadczynności tego gruczołu [49]. Ryzyko rozwoju nadczynności tarczycy po napromieniowaniu wzrasta z jego dawką, jak również jest większe w młodszych grupach wiekowych i u kobiet [36]. Typową cechą schorzenia jest utrzymujący się kilka dni ból w okolicy szyi z promieniowaniem do żuchwy i uszu, bolesność palpacyjna gruczołu tarczowego, a niekiedy również niewielki miejscowy rumień szyi [48]. Nadmiar hormonów tarczycy ma najczęściej związek z destrukcją tyreocytów i przedostawaniem się hormonów tarczycy do krwi obwodowej. Stąd też zwraca uwagę niska jodochwytność oraz znacznie silniej wyrażony wzrost stężenia fT4 niż fT3. W postawieniu poprawnego rozpoznania podstawowe znaczenie przypada wywiadowi [49]. Istnieją dane, iż napromieniowanie zewnętrzne tarczycy może w rzadkich przypadkach sprzyjać wystąpieniu choroby Gravesa-Basedowa, najprawdopodobniej wskutek zmian struktury receptora, które czynią go bardziej immunogennym [48]. W leczeniu zastosowanie znajduje kilkudniowe podawanie leków β-adrenolitycznych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i rzadko glukokortykoidów [49]. Ostre zapalenie tarczycy Choć w piśmiennictwie opisano kilkanaście przypadków nadczynności tarczycy u chorych z ostrym infekcyjnym zapaleniem tego gruczołu, podłoże dysfunkcji tarczycy jest słabo poznane [51,52]. Najczęściej przyjmuje się destrukcyjne uszkodzenie tyreocytów z wyciekiem hormonów do krążenia [51]. Ostre zapalenie tarczycy wynika najczęściej z infekcji bakteryjnej (paciorkowce, gronkowce, Escherichia coli), prątki gruźlicy lub rzadziej grzybiczej czy pasożytniczej [52]. Samo ostre zapalenie tarczycy zdarza się rzadko z uwagi na bogate unaczynienie tarczycy, dobry drenaż limfatyczny, otorebkowanie, jak również dużą zawartość jodu i nadtlenku wodoru [51]. Zwraca uwagę wysoka temperatura, silne zaznaczona bolesność, tendencja do tworzenia się ropni [52]. Leczenie ma przede wszystkim charakter antybiotykoterapii i drenażu ognisk ropnych. W leczeniu nadczynności preferuje się podawanie leków β-adrenolitycznych [51]. Wole Riedla Nadczynność tarczycy jest bardzo rzadkim powikłaniem wola Riedla. W jednym z nielicznych zestawień powikłanie to obserwowano u 4% pacjentów, czyli ośmiokrotnie rzadziej niż niedoczynność tarczycy i szesnastokrotnie rzadziej niż stan eutyreozy [53]. W opisywanych przypadkach zwracał uwagę praktycznie nieobecny wychwyt tarczycowy radioaktywnego jodu [54]. Choroba ta, w której dochodzi do zastępowania prawidłowego utkania tarczycy przez tkankę łączną włóknistą, ma nieustalone podłoże [54]. Również patomechanizm nadczynności u chorych z wolem Riedla pozostaje nieznany [53]. Rozpoznanie choroby jest zwykle przypadkowe i opiera się na wyniku badania histopatologicznego [53]. Objawy kliniczne (twarde niebolesne, słabo przesuwalne wole, szerzenie się zmiany na otaczające tkanki) budzi bowiem podejrzenie nowotworu złośliwego, zaś biopsja cienkoigłowa najczęściej nie dostarcza wymaganej ilości materiału [54]. Choroby nowotworowe Z uwagi na wzrastającą liczbę przypadków nowotworów tarczycy oraz fakt, że nadczynność tarczycy jest jedną z najczęstszych jednostek endokrynologicznych, należy oczekiwać coraz częstszego rozpoznawania raka tarczycy u chorych z podwyższonym stężeniem hormonów tego gruczołu [55]. Najczęściej jednak stwierdza się współistnienie niewielkiego i zwykle przypadkowo wykrytego ogniska raka brodawkowatego (3/4) lub pęcherzykowego (1/4) z chorobą Gravesa-Basedowa lub też z pojedynczym guzkiem nadczynnym albo wolem guzowatym nadczynnym, oceniane na 3-10% przypadków nadczynności tarczyR. Krysiak i wsp. cy [56]. Punktem wyjścia dla zróżnicowanego raka tarczycy jest guzek tarczycy, którego diagnostyka wymaga w każdym przypadku biopsji aspiracyjnej [55]. Znacznie rzadziej natomiast za rozwój nadczynności tarczycy odpowiada same ognisko nowotworowe lub przerzuty odległe. Należy podkreślić, iż liczba opisanych dotychczas przypadków związku pomiędzy nadmierną sekrecją hormonów tarczycy przez komórki raka lub komórki przerzutowe nie przekracza kilkudziesięciu. Taka sytuacja ma miejsce w przypadku dużej masy komórek nowotworowych w tarczycy oraz zachowanej zdolności wydzielania przez te komórki hormonów tarczycy [57]. Alternatywnie nowotwór zawierać może na swojej powierzchni receptory, których pobudzenie wiąże się z nadmiernym wydzielaniem hormonów tarczycy. Najlepiej powyższy związek udokumentowano w przypadku obecności na powierzchni komórek guza i/ lub komórek przerzutowych receptorów dla TSH, pobudzanych przez charakterystyczne dla choroby Gravesa-Basedowa przeciwciała przeciwko powyższym receptorom [50]. Fakt ten może również tłumaczyć bardziej agresywny wzrost nowotworu u chorych z chorobą Gravesa-Basedowa [55]. W badaniu scyntygraficznym nowotwór taki przedstawia obraz guzka ciepłego lub gorącego, a badanie histopatologiczne potwierdza, że zmiana odpowiada pierwotnemu nowotworowi złośliwemu tarczycy [58]. Warto podkreślić, iż w praktycznie wszystkich przypadkach u chorego rozpoznawano raka pęcherzykowego lub raka brodawkowatego tarczycy, a w jedynie pojedynczych przypadkach gruczolakoraka zbudowanego z komórek Hürthle’a [55,58]. Warunkiem wykazania związku nadczynności tarczycy z hormonalnie czynnym przerzutem raka tarczycy (najczęściej do płuc, kości, węzłów chłonnych lub wątroby) jest wykazanie wychwytu radiojodu w ogniskach przerzutowych, przy śladowym jego gromadzeniu w ognisku pierwotnym, brak innego uchwytnego podłoża nadczynności tarczycy oraz jej nieustępowanie po wykonaniu tyreoidektomii [59]. Istnieje jednak możliwość, iż w przypadku zaburzeń organifikacji jodu zwiększony wychwyt tego pierwiastka w ogniskach przerzutowych nie spowoduje zwiększonego wydzielania hormonów. Choć zastosowanie jodu radioaktywnego powoduje ustępowanie nadczynności tarczycy w większości przypadków zwiększonej produkcji hormonów tarczycy przez ognisko pierwotne czy przerzuty, u nielicznych chorych powyższa opcja terapeutyczna może powodować wystąpienie przełomu tarczycowego [59]. Ryzyko wystąpienia powyższego powikłania w niewielkim stopniu zależy od zastosowanej dawki radiojodu, nie można go również przewidzieć w oparciu o znane markery biochemiczne [59]. Ryzyko wydaje się jednak większe u osób w ciężkim stanie ogólnym i dlatego w tej grupie chorych uzasadnione jest wcześniejsze zastosowanie leków tyreostatycznych i glukokortykoidów [59]. W przypadku masywnych przerzutów należy pamiętać również o możliwości toksycznego wpływu wysokich dawek radiojodu, zwłaszcza na szpik kostny [50]. Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 Nadczynność tarczycy może rozwijać się również w przebiegu zarówno pierwotnych jak i wtórnych nowotworów tarczycy innych niż zróżnicowany rak tego narządu, których obecność nie wykazuje związku z metabolizmem jodu i powstawaniem hormonów tarczycy [42]. Taka sytuacja ma miejsce najczęściej w przebiegu chłoniaków i raków anaplastycznych tarczycy, jak również zmian metastatycznych w tym narządzie. Wydaje się, że w tej grupie pacjentów najważniejszą przyczyną nadczynności tarczycy jest destrukcja gruczołu tarczowego, uwarunkowana bardzo szybkim wzrostem guza i naciekaniem przez niego tarczycy [57]. Z uwagi na analogiczną manifestację kliniczną do różnych form zapaleń tarczycy, stan ten został przez Rosena i wsp. [42] określony nazwą „złośliwego rzekomego zapalenia tarczycy” (malignant pseudothyroiditis). Nadczynność tarczycy uwarunkowana ektopową produkcją hormonów tarczycy Wole jajnikowe Przyjmuje się, iż około 15-20% guzów jajnika ma podłoże germinalne [50]. Guzy te określane są często nazwą potworniaków, z uwagi na obecność w swej strukturze różnych elementów komórkowych, takich jak kości, zęby, skóra czy też włosy [60]. Prawie w 10% potworniaków stwierdza się obecność komórek tarczycowych [50]. Jednak warunkiem rozpoznania wola jajnikowego (struma ovarii) jest stwierdzenie dojrzałej tkanki tarczycowej w ilości przekraczającej 50% masy potworniaka [61]. Oznacza to, iż zaledwie niewielki odsetek dojrzałych potworniaków spełnia kryteria wola jajnikowego [60]. W zależności od źródła przyjmuje się, iż guzy o morfologii struma ovarii odpowiadają za 2-4% wszystkich potworniaków oraz 0,3-1% wszystkich nowotworów jajnika [50]. Do rozwoju wola jajnikowego dochodzi zwykle po 40 roku życia, ze szczytem w piątej dekadzie życia [62]. U około 6% ma charakter obustronny, zaś w zmianach jednostronnych dominuje lokalizacja w lewym jajniku [60]. Do nadczynności tarczycy dochodzi tylko u co dwudziestej osoby z wolem jajnikowym [61]. Manifestacja kliniczna wola jajnikowego może być różna. Najczęściej schorzenie nie powoduje żadnych objawów klinicznych lub też charakteryzują go objawy nieswoiste zbliżone do obserwowanych w innych zmianach rozrostowych jajników, takich jak bóle podbrzusza czy okolicy lędźwiowo-krzyżowej, częste oddawanie moczu, wzdęcia czy brak łaknienia [61]. Dlatego w większości przypadków wole jajnikowe jest rozpoznawane przypadkowo, w trakcie badania fizykalnego (guz w miednicy), obrazowego lub w trakcie laparotomii [61]. U co trzeciej osoby stwierdza się wodobrzusze oraz obecność płynu w opłucnej [62]. Obraz ten jest zbliżony do zespołu Meigsa, stwierdzanego u chorych ze zmianami w jajnikach o morfologii fibroma lub thecoma, i dlatego określany jest mianem rzekomego zespołu Meigsa [62]. Rzadką manifestacją kliniczną są zrosty otrzewnowe [63]. Rozpoznanie wola jajnikowego opiera się na wykazaniu elementów tkanki tarczycowej w wymaganej ilości w badaniu histopatologicznym resekowanej zmiany w jajnikach [63]. W przypadkach skojarzonych z nadczynnością tarczycy zwraca uwagę zwiększony wychwyt 131I lub 99mTc w obrębie miednicy [61]. Natomiast wychwyt izotopu przez gruczoł tarczowy w przypadkach nadczynności tarczycy jest śladowy [63]. Bardzo rzadko podobny obraz obserwowano w hormonalnie czynnym raku tarczycy z przerzutami do jajnika [63]. Niekiedy również istnieje tendencja gromadzenia się znakowanego jodu w zmianach torbielowatych zlokalizowanych w jajnikach [61]. Istnieją istotne różnice pomiędzy różnymi autorami co do ryzyka wystąpienia transformacji nowotworowej. Zdaniem jednych autorów występuje ona z częstością 5-10%, podczas gdy zdaniem innych u niecałych 3% [50,63]. W jej wyniku najczęściej dochodzi do rozwoju raka pęcherzykowego lub brodawkowatego, jak również zmian mających utkanie obu powyższych nowotworów, przy czym nowotwory takie mogą wykazywać tendencję do powstawania przerzutów [60]. W rzadkich przypadkach struma ovarii stwierdza się utkanie gruczolakotorbielakoraka, guza Brennera, rakowiaka lub czerniaka [62]. Określenie charakteru zmiany opiera się wyłącznie na kryteriach histologicznych, gdyż zaledwie u co piątej osoby ze złośliwą postacią wola jajnikowego stwierdza się obecność zmian przerzutowych [62]. Inne postacie ektopowej produkcji hormonów tarczycy W bardzo rzadkich przypadkach u podłoża nadczynności tarczycy leżało nadmierne wytwarzanie hormonów powyższego gruczołu przez ektopowe ogniska tkanki tarczycowej, zlokalizowane głównie u podstawy języka, na szyi lub też w śródpiersiu [64]. Do nadczynności tarczycy dochodziło najczęściej w przypadku występowania choroby Gravesa-Basedowa lub nieco rzadziej, ich przebudowy guzkowej [65]. Niewielka liczba opisanych przypadków być może wynika z niewielkiej masy tyreocytów w ogniskach ektopowych. Leczenie ma charakter operacyjny [64]. Choć teoretycznie nadczynność tarczycy wykazuje tendencję do ustępowania po zastosowaniu jodu radioaktywnego, jednak za preferencją leczenia zabiegowego przemawia fakt, iż każdorazowo należy wykluczyć obecność aktywnych hormonalnie przerzutów, co można zrobić jedynie przez dokonanie dokładnej analizy histopatologicznej usuniętego fragmentu [65]. Jatrogenna nadczynność tarczycy Nadczynność tarczycy spowodowana stosowaniem egzogennych hormonów tarczycy Jedną z przyczyn nadczynności tarczycy jest spożywanie nadmiernych ilości hormonów tarczycy. Może ona stanowić powikłanie leczenia hormonami tarczycy, jeśli ilość stosowanych hormonów jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania (thyrotoxicosis medicamentosa) [3]. Taka sytuacja ma miejsce najczęściej w przypadku raka tarczycy, wola oraz niedoczynności tarczycy i jest ona zwykle postacią przejściową, ustępującą po zmniejszeniu dawki lub 255 odstawieniu leczenia. Może się ona również rozwinąć wówczas, gdy w spożywanym pożywieniu znajduje się nadmiar hormonów powyższego gruczołu. Przykładem takiej sytuacji jest tzw. „hamburgerowa nadczynność tarczycy” (hamburger thyrotoxicosis), do wystąpienia której dochodzi w wyniku spożywania hamburgerów lub innych typów pokarmów zawierających mieloną wołowinę (rzadziej wieprzowinę), zawierającą dodawane uprzednio hormony tarczycy lub też fragmenty tarczyc [66]. Przypadki takie opisano w niektórych rejonach Stanów Zjednoczonych (Minnesota, Południowa Dakota, Iowa) w latach osiemdziesiątych, co spowodowało zaostrzenie przepisów weterynaryjnych, polegające na zakazie wykorzystywania tzw. „ścinków szyjnych” zawierających fragmenty tarczyc [66]. Innym, rzadkim, źródłem nadmiaru hormonów tarczycy mogą być również kremy do stosowania na skórę oraz pomylenie stosowanych tabletek tyroksyny z preparatami podawanymi zwierzętom, zwłaszcza psom [67]. To ostatnie stanowi konsekwencję faktu stosowania wielokrotnie większych dawek L-T4 w terapii niedoczynności tarczycy u psów niż ludzi [50]. Jednak najtrudniejszą do rozpoznania przyczyną egzogennej nadczynności tarczycy jest tzw. thyrotoxicosis factitia, do rozwoju której dochodzi w wyniku niekontrolowanego stosowania hormonów tarczycy, wyciągów z tarczyc, albo suszonych preparatów tarczyc, często u osób bez jakiejkolwiek patologii tego gruczołu [48]. Dotyczy to najczęściej kobiet mających problemy psychiatryczne i dążących do redukcji masy ciała oraz rzadziej z powodu depresji i zaburzeń miesiączkowania [68]. Ponieważ pacjenci często nie przyznają się w wywiadzie do stosowania hormonów tarczycy rozpoznanie jest zwykle trudne i musi być stawiane w oparciu o wyniki badania fizykalnego oraz badań dodatkowych. W badaniu fizykalnym zwraca uwagę brak wola, niewystępowanie wytrzeszczu oraz brak cech orbitopatii [69]. Szczególnie istotne znaczenie w diagnostyce thyrotoxicosis factitia przypada jednak ocenie stężenia tyreoglobuliny w osoczu. Typową cechą endogennej nadprodukcji hormonów tarczycy jest podwyższone stężenie tego białka. Natomiast w przypadku stosowania nadmiaru egzogennych hormonów tarczycy stężenie tyreoglobuliny jest albo obniżone, albo nawet niewykrywalne [68]. Niestety w przypadku obecności przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie wartość tego oznaczenia jest niewielka [68]. Obserwuje się również niewielki wychwyt izotopu przez tarczycę [69], ale badanie powyższe charakteryzuje się mniejszą swoistością. Alternatywną, choć bardzo rzadko stosowaną, metodą jest ocena stężeń hormonów tarczycy w kale, gdyż ich wydalanie w tych przypadkach jest zwiększone [68]. Zwraca ponadto uwagę śladowy przepływ krwi przez tarczycę w badaniu dopplerowskim [50]. Do objawów thyrotoxicosis factitia może dochodzić również u osób stosujących egzogenną T3. Należą do nich zwłaszcza osoby z tzw. zespołem Wilsona. Powyższą jednostkę, nie mająca nic wspólnego z chorobą Wilsona, charakteryzują takie objawy jak: niska temperatura ciała, łatwe 256 męczenie się, nadpobudliwość nerwowa, utrata owłosienia, bezsenność, bóle głowy i przyrost masy ciała, pomimo prawidłowego funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-tarczyca, błędnie przypisywane niedoborowi endogennej T3 [67]. Stosowanie niezarejestrowanych w Polsce, lecz dostępnych w innych krajach, preparatów T3 powoduje typowe objawy kliniczne nadczynności tarczycy. W badaniach dodatkowych zwraca uwagę fakt, że niskiemu stężeniu TSH i wysokiemu stężeniu fT3 towarzyszy niskie stężenie fT4, jako próba kompensacji stanu nadczynności tarczycy [67]. Leczenie polega na zaprzestaniu dalszego stosowania hormonów tarczycy oraz w przypadkach o cięższym przebiegu, przejściowym stosowaniu leków β-adrenolitycznych [69]. Nadczynność tarczycy indukowana jodem Nadczynność tarczycy indukowana jodem rozwija się w wyniku nadmiernej podaży związków zawierających jod u osób, u których istnieje zaburzenie autoregulacji syntezy hormonów tarczycy [70]. W ciągu ostatnich kilkunastu lat stosowany w Polsce model profilaktyki jodowej, oparty na obowiązkowym jodowaniu soli kuchennej (30±10 mg KJ/kg) oraz jodowaniu pożywek niemowląt (10 µg/100 ml), jak również zabezpieczeniu dodatkowej dawki jodu na poziomie 100-150 µg/dzień u kobiet w ciąży i kobiet karmiących, spowodował zlikwidowanie wola endemicznego wśród dzieci w wieku 6-12 lat, zmniejszenie częstości wola u młodzieży powyżej 12 roku życia i u dorosłych, a zwłaszcza u kobiet w ciąży, doprowadził do spadku częstości przejściowej niedoczynności tarczycy u noworodków, zmniejszył wysoką dynamikę wzrostu zapadalności na zróżnicowanego raka tarczycy u dorosłych, jak również zmniejszył zapadalność na zróżnicowanego raka tarczycy [71]. Jednakże profilaktyka jodowa stworzyła ryzyko nadmiernej podaży jodu prowadzącej do indukowanej nadczynności tarczycy [71]. Natomiast w skali globalnej do rozwoju nadczynności tarczycy o takim podłożu dochodzi najczęściej na obszarach niedoboru jodu, stanowiąc konsekwencję zwiększonego wbudowywania do hormonów tarczycy jodu u osób z obecnością wola wieloguzkowego [71,72]. Nadczynność tarczycy indukowana jodem rozwija się zwykle wtórnie do stosowania jodowych środków kontrastowych, środków dezynfekcyjnych i antyseptycznych zawierających jod (zwłaszcza jodopowidon), diety bogatej w jod (wodorosty), jak również leków zawierających duże ilości jodu (środki wykrztuśne, amiodaron) [73,74]. Opisywano ponadto przypadki tego zespołu u osób z niską dzienną podażą jodu, utrzymującą się przez wiele miesięcy lub lat, po znacznym zwiększeniu podaży jodu w diecie [72]. U podłoża nadczynności tarczycy indukowanej jodem leży zaburzenie tzw. zjawiska Wolffa-Chaikoffa. Zjawisko to stanowi mechanizm ochronny organizmu przed nadmiarem jodu i polega na zmniejszeniu organifikacji jodu w warunkach zwiększonej podaży tego pierwiastka [75]. W przypadku nieprawidłowego funkcjonowania powyż- szego sprzężenia w warunkach podaży dużych ilości jodu dochodzi do utrzymującej się przewlekle nadprodukcji hormonów tarczycy i co za tym idzie, rozwoju wykładników klinicznych nadczynności tego narządu. Należy wyraźnie podkreślić, iż warunkiem rozwoju nadczynności tarczycy jest znaczny wzrost stężenia jodu w osoczu, wynikający z zażywania jodu w dawkach wielokrotnie przewyższających zapotrzebowanie dobowe, szacowane na 150 µg [73]. Dla przykładu, w 1 ml środka kontrastowego zawartość jodu wynosi 300-400 mg, co oznacza, że po podaniu standardowej dawki 100-200 ml kontrastu podaż jodu wyniesie może nawet 80 g [50] (choć tylko część tej dawki ulega uwolnieniu i jest dostępna w postaci wolnej). Należy pokreślić, iż bardzo małe ilości jodu (np. MIBG lub przeciwciała znakowane jodem) nie wpływają w istotny sposób na stężenie jodu w surowicy i nie zwiększają ryzyka rozwoju nadczynności tarczycy [76]. U niektórych osób, zwłaszcza w starszym wieku objawy kliniczne mogą być stosunkowo niewielkie i mało charakterystyczne. Należą do nich: utrata masy ciała oraz migotanie przedsionków i dlatego, zwłaszcza w przypadku powtarzania badań kontrastowych, wskazana jest rutynowa ocena stężenia TSH [73]. Z uwagi na wzrost puli jodu w organizmie oraz niskie stężenie TSH wychwyt radioaktywnego jodu jest zmniejszony i niejednolity, a niekiedy nawet nieobecny [76]. Ta niejednolitość wychwytu jodu dowodzi, że stopień zaburzeń wykształcenia się efektu Wolffa-Chaikoffa może różnić się pomiędzy tyreocytami. W diagnostyce pewne znaczenie przypadać może zwiększonej utracie jodu z moczem [76]. Leczenie nadczynności tarczycy indukowanej jodem nie jest łatwe. Nie zawsze przerwanie leczenia powoduje ustępowanie objawów [75]. Wynika to z faktu, iż większość leków stosowanych w terapii nadczynności tarczycy ma niewielki wpływ na już wytworzone hormony tarczycy i ich uwalnianie [75]. W obecnej chwili najkorzystniejsze wyniki wydaje się przynosić łączne podawanie soli litu i tyreostatyków [73]. W mechanizmie działania tego pierwszego istotną rolę przypisuje się hamowaniu syntezy hormonów tarczycy, hamowaniu dejodynacji T4 oraz zaburzeniom uwalniania hormonów tarczycy [73]. W przypadku nieskuteczności takiego postępowania lub wystąpienia objawów ubocznych niekiedy ostatecznym rozwiązaniem pozostaje tyreoidektomia [76]. Amiodaron Lekiem, którego stosowanie wiąże się ze szczególnie dużym ryzykiem dysfunkcji tarczycy jest amiodaron. W swojej cząsteczce zawiera on 38% jodu, co oznacza, iż w każdej 200 mg tabletce amiodaronu znajduje się 75 mg jodu, z którego w ciągu doby średnio 10% jest uwalniane jako wolny jod [77,78]. Zakładając dzienne zapotrzebowanie na ten lek mieści się w przedziale 200-600 mg, w wyniku leczenia dochodzi do uwolnienia jodu w ilości 7-21 mg, co przekracza 50-150 razy dobowe zapotrzebowanie na ten pierwiastek [77]. Choć amiodaron może powodować zarówno nadczynność jak i niedoczynność tarczycy, pierwsza z R. Krysiak i wsp. nich występuje głównie w rejonach ubogich w jod, podczas gdy druga w rejonach dostatecznego zaopatrzenia w tej pierwiastek. Poamiodaronowa nadczynność tarczycy występuje u 3% leczonych tym lekiem w Stanach Zjednoczonych i 10% w krajach, w których zapewniona jest niewielka podaż jodu [79]. Nadczynność tarczycy u chorych leczonych amiodaronem jest stwierdzana częściej u mężczyzn niż kobiet [77]. Charakteryzuje ją różny moment pojawienia się, gdyż u niektórych osób do rozwoju nadczynności tarczycy dochodzi w krótkim okresie czasu od rozpoczęcia leczenia amiodaronem, podczas gdy u innych nawet po kilku miesiącach od jego zakończenia [80]. Fakt ten należy przypisać długiemu (sięgającemu niekiedy nawet 100 dni) okresowi biologicznego półtrwania amiodaronu oraz kumulacji tego leku w tkance tłuszczowej, z której ulega on powolnemu uwolnieniu, jak również maskowaniu objawów klinicznych nadczynności przez leki β-adrenolityczne właściwości amiodaronu [81]. W badaniach laboratoryjnych zwraca ponadto uwagę wyższy wzrost stężenia fT4 od fT3, wynikający z hamowania przez omawiany lek konwersji T4 do T3 [82]. Ponieważ podwyższone stężenie fT4 jest obserwowane często u osób bez cech nadczynności tarczycy, warunkiem rozpoznania klinicznie jawnej nadczynności tego gruczołu jest wykazanie podwyższonych stężeń fT3 [79]. Wyróżnia się dwie podstawowe postacie poamiodaronowej nadczynności tarczycy [83,84]. Typ 1 stanowi jeden z przykładów omówionej powyżej nadczynności tarczycy indukowanej jodem i jest stwierdzany u osób, u których w warunkach wyjściowych stwierdza się cechy choroby guzkowej tarczycy, bądź też występuje utajona postać choroby Gravesa-Basedowa. Natomiast typ 2, stanowiący znacznie częstszą postać w krajach rozwiniętych, a rzadszą w krajach o niedostatecznej podaży jodu w diecie, jest konsekwencją destrukcji gruczołu tarczowego. Dochodzi do niej zwykle u osób bez klinicznych, biochemicznych oraz morfologicznych wykładników choroby tarczycy [84]. U niektórych osób można jednakże niekiedy stwierdzić obecność małego, niekiedy umiarkowanie bolesnego powiększenia tego gruczołu [79]. U co piątej osoby z tym typem może rozwinąć się po wielu miesiącach niedoczynność tarczycy [82]. Część autorów wyróżnia ponadto typ mieszany, określany niekiedy nazwą typu nieokreślonego, wykazującego cechy obu powyższych postaci poamiodaronowej nadczynności tarczycy [80]. Choć objawy kliniczne są zbliżone do obserwowanych w innych postaciach nadczynności tarczycy z uwagi na antyarytmiczne właściwości amiodaronu i blokowanie przez niego receptorów β, poamiodaronowa nadczynność tarczycy może przebiegać bez wyraźnej tachykardii czy też arytmii [82]. Z drugiej strony, w każdym przypadku dekompensacji krążeniowej wystąpienia arytmii u osoby stosującej ten lek lub która go stosowała w poprzedzającym roku, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku ewentualnej nadczynności tarczycy [77]. U niektórych osób z poamiodaronową nadczynnością tarczycy rozwija się postać Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 apatyczna, którą charakteryzuje spadek łaknienia oraz depresja, natomiast u osób starszych obniżenie masy ciała [83,85]. Z uwagi na kumulację amiodaronu w tkankach, objawy nadczynności tarczycy utrzymywać się mogą przez okres 24 miesięcy [81]. Z uwagi na istotne odmienności dotyczące leczenia istotne jest odróżnienie obu typów poamiodaronowej nadczynności tarczycy. W badaniu ultrasonograficznym w typie 1 można wykazać obecność patologii w obrębie gruczołu oraz zwiększenie przepływu krwi przez tarczycę. Z kolei w typie 2 wielkość gruczołu jest niecharakterystyczna i nie stwierdza się zwiększonego unaczynienia tarczycy [79]. Wychwyt 131I jest bardzo niski (poniżej 3%) w typie 2 oraz niecharakterystyczny (niski, prawidłowy lub wysoki w typie 1) [80]. Tak więc wykazanie prawidłowego lub zwiększonego wychwytu przemawia za typem 1, natomiast słaby wychwyt nie ma znaczenia diagnostycznego. Ocena stężeń interleukiny 6 oraz białka C-reaktywnego, którym przypisywano dawniej znaczenie diagnostyczne, jest niewielka z uwagi na pokrywanie się wyników uzyskanych od osób z obiema postaciami poamiodaronowej nadczynności tarczycy [84]. U części chorych z typem 1 stwierdza się występowanie przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH, nieobecnych w typie 2. Należy wyraźnie podkreślić, iż destrukcja gruczołu tarczowego w typie 2 nie ma podłoża autoimmunologicznego i dlatego prawdopodobieństwo obecności przeciwciał przeciwtarczycowych jest zbliżone do populacyjnego [83]. Ostatnio zwrócono uwagę na przydatność scyntygrafii z zastosowaniem znakowanego 99mTc MIBI. W typie 1 obserwowano rozlaną retencję MIBI, odzwierciedlającą obecność tkanki nadczynnej, podczas gdy w typie 2 wychwyt tego izotopu był śladowy [80]. Z uwagi na realną groźbę dysfunkcji tarczycy zaleca się przed włączeniem terapii amiodaronem oznaczyć stężenie TSH i fT4, a następnie powtarzać ocenę funkcji tarczycy w odstępach 3-4-miesięcznych przez cały okres terapii oraz przez co najmniej rok po jego zakończeniu [77]. Postępowanie takie nie eliminuje całkowicie rozwoju nadczynności tarczycy, gdyż u niektórych pacjentów rozwija się ona nagle, pomimo iż wyjściowe wyniki badań tyreologicznych były prawidłowe [78]. Celowość odstawienia amiodaronu w leczeniu nadczynności tarczycy jest zagadnieniem kontrowersyjnym. Poza dużą skutecznością, za kontynuacją leczenia przemawia ryzyko wystąpienia po odstawieniu amiodaronu tzw. tyreotoksykozy serca (heart thyrotoxicosis) [83]. Wynika ona z wypadnięcia korzystnego działania amiodaronu na poziomie serca, gdyż lek ten blokuje receptory β-adrenergiczne oraz hamuje konwersję tyroksyny do trijodotyroniny [83]. W typie 2 przeciwko odstawieniu amiodaronu przemawia ponadto zwykle przejściowy charakter nadczynności [81,86]. W leczeniu typu 1 poamiodaronowej nadczynności tarczycy uzasadnione jest stosowanie tyreostatyków, często w większych niż zwykle dawkach, wskutek kumulacji dużej ilości jodu w gruczole tarczowym [84]. U niektórych pacjentów efekt stosowania tyre- ostatyków jest obserwowany dopiero po 2-4 miesiącach [83]. Alternatywnie stosuje się terapię skojarzoną z użyciem tyreostatyku i nadchloranu potasu lub sodu, stanowiącego lek hamujący tarczycowy wychwyt jodu [82,85]. Z uwagi na mielotoksyczność i nefrotoksyczność nadchloranu jego dawka dobowa nie powinna być większa niż 1 g, a czas podawania nie powinien przekraczać 3 miesięcy (a najlepiej 6 tygodni). W przypadkach prawidłowego lub zwiększonego wychwytu radiojodu, występującego jednak tylko u części chorych, można rozważyć zastosowanie tej formy terapii [86,87]. Jednak jest ono nieuzasadnione w przypadkach z niskim wychwytem [78]. Celem osiągniecia szybszego efektu terapeutycznego w ciężkich przypadkach nadczynności tarczycy można do tyreostatyku dołączyć węglan litu [86]. W typie 2 o niewielkim nasileniu niekiedy, jeśli umożliwiają to względy kardiologiczne, poprawę przynosi samo odstawienie leku [82]. W przypadkach o cięższym przebiegu lub gdy nie ma możliwości odstawienia amiodaronu stosuje się glukokortykoidy. Wykorzystuje się przy tym przeciwzapalny wpływ tych leków, ich działanie stabilizujące błonę komórkową oraz hamowanie przez nie aktywności typu 1 5’-dejodynazy w tarczycy [77]. Wyjściowa dawka prednizonu wynosi zwykle 40-60 mg/dobę i jest ona stopniowo redukowana przez okres 2-3 miesięcy [77]. W przypadku nawrotu dolegliwości przy zmniejszeniu dawki leku należy dawkę ponownie zwiększyć [82]. U niektórych pacjentów korzyści przynosiło stosowanie soli litu hamujących wydzielanie hormonów tarczycowych przez błonę tyreocyta [79]. W mieszanej postaci poamiodaronowej nadczynności tarczycy, a także wówczas, gdy nie udaje się ustalić jej typu, najkorzystniejszym postępowaniem jest łączne podawanie tyreostatyku i glukokortykoidów, a w przypadkach o większym nasileniu objawów klinicznych dodatkowo również nadchloranu potasu [86]. W najcięższych postaciach choroby oraz u osób z nadczynnością tarczycy oporną na skojarzone leczenie farmakologiczne należy rozważyć plazmaferezę, a nawet tyreoidektomię [82,87]. Sole litu Sole litu zmniejszają syntezę hormonów tarczycy przez hamowanie sprzęgania jodotyrozyn do jodotyronin oraz zmniejszają ich uwalnianie [88]. Stąd znajdują zastosowanie jako opcja terapii nadczynności tarczycy, zaś powikłaniem terapii tymi lekami może być rozwój wola obojętnego lub niedoczynności tarczycy [89]. Opisano jednakże nieliczne przypadki nadczynności tarczycy u chorych otrzymujących sole litu, których mechanizm nie został ustalony [88]. Obraz kliniczny (brak bolesności miejscowej, niski wychwyt jodu), przypominający ciche zapalenie tarczycy, przemawia za destrukcyjnym charakterem nadczynności tarczycy u tych chorych [89]. Istnieją również wątpliwości dotyczące możliwości indukowania zmian hiperplastycznych u osób leczonych tymi lekami [89]. Interferon α Do zaburzeń czynności tarczycy docho257 dzi u około 15% osób leczonych interferonem α. Mogą mieć one zarówno podłoże immunologiczne, wynikające z indukowania autoimmunologicznych schorzeń tarczycy (choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto), jak i nieautoimmunologiczne (destrukcyjne zapalenie tarczycy, nieautoimmunologiczna niedoczynność tarczycy) [90]. U podłoża nadczynności tarczycy leży najczęściej uszkodzenie pęcherzyków tarczycowych, mająca niekiedy przebieg trójfazowy (najpierw nadczynność tarczycy, potem niedoczynność i eutyreoza), natomiast znacznie rzadziej choroba Gravesa-Basedowa [91, 92]. Ta ostatnia w pojedynczych przypadkach rozwijała się po ustąpienie destrukcyjnego zapalenia tarczycy [90]. W leczeniu postaci destrukcyjnej zastosowanie znajdują leki β-adrenolityczne [90, 92]. Stosowanie jodu radioaktywnego i tyreostatyków jest uzasadnione w przypadku polekowej postaci choroby Gravesa-Basedowa [91]. Natomiast z uwagi na charakter schorzenia wyjściowego zwykle istnieją przeciwwskazania do podawania glukokortykoidów [90]. Aldesleukina i denileukin diftitox Istnieją kazuistyczne przypadki nadczynności tarczycy u osób leczonych aldesleukiną (interleukiną-2) lub denileukin diftitox, stanowiącym białko fuzyjne składające się z fragmentu toksyny błonicznej i wiążącej ligand domeny ludzkiej interleukiny-2 [93]. Choć mechanizm odpowiedzialny za nadczynność tarczycy pozostaje nieznany, najprawdopodobniej stanowi on konsekwencję destrukcji tyreocytów, tak jak ma to miejsce w przypadku interferonu α [94]. Inhibitory kinazy tyrozynowej Nadczynność tarczycy stanowić może powikłanie terapii inhibitorami kinazy treoninowej, najczęściej sunitinibem. Wcześniejsza obecność niedoczynności tarczycy lub przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia nadczynności tarczycy, jednak rozwijać się ona może również u osób bez wyjściowych zaburzeń funkcji gruczołu tarczowego [95]. Przyjmuje się, iż rozwija się ona w następstwie uszkodzenia tyreocytów, być może wtórnego do dysregulacji układu immunologicznego [95]. Inne postacie jatrogennej nadczynności tarczycy Do wystąpienia choroby Gravesa-Basedowa i wynikającej z tego nadczynności tarczycy dochodziło u co trzeciej osoby leczonej z powodu stwardnienia rozsianego alemtuzumabem, przy czym rozwijała się ona w okresie pojawienia się naiwnych komórek T, po polekowej deplecji limfocytów [96]. W pojedynczych przypadkach nadczynności tarczycy u osób stosujących analogi gonadoliberyny (leuprolid, goserelina), u jej podłoża leżał mechanizm podobny do stwierdzanego w cichym zapaleniu tarczycy [97]. Opisano nieliczne przypadki rozwoju choroby Gravesa-Basedowa oraz choroby Hashimoto u biorców allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego, pochodzącego od 258 osób z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy [96]. Do rozwoju nadczynności tarczycy dochodziło po pojawieniu się limfocytów T CD4(+) u chorych z infekcją wirusem HIV otrzymujących terapię przeciwwirusową. Przyczyną ponownego wystąpienia choroby Gravesa-Basedowa jest najprawdopodobniej przesunięcie odpowiedzi immunologicznej w kierunku reakcji typu Th2 w okresie ustępowania limfopenii [96]. Ciążowa choroba trofoblastyczna Ciążowa choroba trofoblastyczna jest pojęciem zbiorczym obejmującym: zaśniad groniasty całkowity lub częściowy, nabłoniak kosmówkowy oraz rzadko występujący guz miejsca łożyskowego [98]. Najczęstszą z tych jednostek jest zaśniad groniasty, do rozwoju którego dochodzi w 0,5-2% ciąż, zwłaszcza u kobiet powyżej 35 roku życia, i należy go oczekiwać w przypadku krwawienia z dróg rodnych oraz nieproporcjonalnie dużego do wieku ciążowego powiększenia macicy [99]. Rozstrzygające znaczenie przypada stwierdzeniu w badaniu USG patognomicznego obrazu „zamieci śnieżnej” oraz nieobecności płodu [50]. Z kolei nabłoniak kosmówkowy występuje z częstością 1 przypadku na 20 000 - 40 000 ciąż w Europie i Stanach Zjednoczonych i rozwijać się może po zakończeniu ciąży lub przebytym poronieniu, a niekiedy nawet bez związku z ciążą [98]. W połowie przypadków stanowi on konsekwencję zaśniadu groniastego, jednak ten ostatni tylko w 3-5% doprowadza do rozwoju nabłoniaka kosmówkowego [50]. Nabłoniak kosmówkowy może, choć rzadko, rozwijać się u mężczyzn, głównie w jądrze, i wówczas również doprowadzać do rozwoju nadczynności tarczycy [100]. W przypadkach ciążowej choroby trofoblastycznej u podłoża nadczynności tarczycy leży zjawisko tzw. mimikry molekularnej [99]. Wynika ono z faktu, że wytwarzana wówczas gonadotropina kosmówkowa (human chorionic gonadotropin - hCG) wykazuje zdolność pobudzania receptora dla TSH [98]. Choć działa na ten receptor wielokrotnie (około 4000 razy) słabiej niż TSH, jednak w warunkach wybitnie podwyższonego stężenia hCG, co jest typowe dla tej choroby, dochodzić może na nadmiernego wzrostu produkcji hormonów tarczycy i kompensacyjnie - spadku wytwarzania TSH [101]. Ponadto w stosunku do prawidłowej cząsteczki hCG zdolność pobudzania receptora dla TSH może być większa [102]. U wielu kobiet w prawidłowo przebiegającej ciąży dochodzi do fizjologicznego spadku TSH, spowodowanego wzrostem wytwarzania hCG, niepowodującego jednak objawów klinicznych i ustępującego zwykle przed 20 tygodniem ciąży [101,103]. Z uwagi na fakt, iż zarówno w zaśniadzie groniastym jak i nabłoniaku kosmówkowym stężenie hCG jest zwykle bardzo wysokie, dlatego do wystąpienia objawów pełnoobjawowej nadczynności tarczycy dochodzi prawie w około 50% wszystkich przypadków tych schorzeń [101]. Z uwagi na wyższe stężenia hCG ryzyko nadczynności jest większe w nabłoniaku kosmówkowym niż zaśniadzie [99]. Wielkość gruczołu tarczowego jest najczęściej prawidłowa lub jest on tylko nieznacznie powiększony [102,103]. Praktycznie nie spotyka się cech orbitopatii [100]. Choć obniżonemu stężeniu TSH towarzyszy zwiększone stężenie fT4 i fT3 [102], wzrost stężenia tego pierwszego jest znacznie silniej wyrażony. Wykładnikiem tego jest zwiększona wartość stosunku stężeń fT4/fT3 oraz T4/T3 uznawana za charakterystyczną właściwość stanów nadmiernej produkcji hCG [99]. Rozstrzygające jest wykazanie bardzo wysokich stężeń hCG, które w prawie każdym przypadku przekraczają 100 000 IU/l, a niekiedy dochodzą nawet do 300 000 IU/l [100]. Podstawową formą terapii nadczynności tarczycy spowodowanej ciążową chorobą trofoblastyczną jest leczenie schorzenia wyjściowego. Polega ono na leczeniu chirurgicznym zaśniadu groniastego oraz zwykle chemioterapii nabłoniaka kosmówkowego [99,103]. W okresie przygotowawczym zwykle włącza się tyreostatyki i leki β-adrenolityczne [101]. Poporodowa dysfunkcja tarczycy Nadczynność tarczycy należy do typowego obrazu klinicznego poporodowej dysfunkcji tarczycy, która jest stwierdzana u 1,1-16,7% kobiet po porodzie i zgodnie z podziałem zaproponowanym przez Amino i wsp. [104], w zależności od rodzaju i trwałości zaburzenia funkcji tego narządu, może być podzielona na pięć różnych typów. Nadczynność tarczycy jest charakterystyczna dla pierwszych trzech typów: typu 1 - odpowiadającego trwałej nadczynności tarczycy, typu 2 - charakteryzującego się przejściową tyreotoksykozą oraz typu 3, w którym występuje destrukcyjna tyreotoksykoza z następczą przejściową niedoczynnością tarczycy [105]. U pacjentek z typem 1 i części z typem 2 stwierdza się zwiększony wychwyt jodu radioaktywnego i odpowiadają oni osobom z chorobą Graves-Basedowa, która ujawnia się zwykle pomiędzy 4-6 miesiącem po porodzie [105]. Natomiast przypadki nadczynności w przebiegu poporodowego zapalenia tarczycy zaliczyć można do typów 2 i 3 [105]. W powyższej grupie pacjentów często stwierdza się przejściową tyreotoksykozę, do wystąpienia której dochodzi zwykle pomiędzy 1 i 3 miesiącem po porodzie [104]. Statystycznie przyjmuje się, że izolowana nadczynność tarczycy występuje w 35% przypadków poporodowej dysfunkcji tarczycy (z czego 2/3 ma cechy zapalenia tarczycy), natomiast około 25% chorych ma typowy dla poporodowego zapalenia tarczycy przebieg trójfazowy [104]. W nielicznych przypadkach poporodowej dysfunkcji tarczycy stwierdzano, że faza niedoczynności poprzedzała fazę nadczynności tarczycy [106,107]. Obraz kliniczny poporodowego zapalenia tarczycy jest bardzo zbliżony do tzw. cichego zapalenia tarczycy, od którego odróżnia go związek z przebytym porodem lub, choć znacznie rzadziej, poronieniem [108]. Do objawów klinicznych nadczynności tarczycy odczuwanych przez kobiety z poporodowym zapaleniem tarczycy należą: uczucie zmęczenia, kołatanie serca, utrata masy ciała, nietolerancja ciepła i nadpobudliwość nerwowa, zaburzenia zachowania oraz drżenie mięśniowe, przy czym nasilenie dolegliwości jest znacznie mniejsze R. Krysiak i wsp. niż w chorobie Graves-Basedowa [105]. Najczęściej nie stwierdza się bolesności uciskowej, chociaż u niektórych chorych tarczyca może być tkliwa na ucisk [106]. Dysfunkcja tarczycy jest szczególnie prawdopodobna w przypadku bardzo wysokiego miana przeciwciał przeciw peroksydazie lub oznaczanych alternatywnie przeciwciał antymikrosomalnych [104]. Przy wykonywaniu badania scyntygraficznego należy preferować stosowanie 123I lub nadtechnecjanu (99mTc) i unikać podawania 131I [108]. W przypadku zastosowania 123I karmienie należy przerwać na 3 dni, zaś przy wyborze 99m Tc na jedynie 1 dzień [108]. Leczenie poporodowego zapalenia tarczycy przypomina leczenie cichego zapalenia tarczycy i polega na podawaniu leków β-adrenolitycznych (zwłaszcza propranolol w dawce dobowej 40-120 mg lub atenolol w dawce dobowej 25-50 mg) [107]. W rzadkich przypadkach nadczynności tarczycy o ciężkim przebiegu lub w przypadku występowania silnych dolegliwości subiektywnych należy rozważyć podawanie glukokortykoidów [106]. Natomiast jeśli u podłoża poporodowej dysfunkcji tarczycy leży choroba Gravesa-Basedowa, stosuje się tyreostatyki [105]. Preferowanym lekiem jest wówczas metamizol, natomiast propylotiouracyl stosuje się w przypadku nietolerancji metimazolu lub u kobiet pragnących w krótkim czasie ponownie zajść w ciążę [105]. Z uwagi na przeciwskazania oraz stres związany z separacją dziecka od matki nie zaleca się stosowania jodu radioaktywnego u kobiet karmiących [106]. Dziecięce postacie nadczynności tarczycy Noworodkowa postać choroby Gravesa-Basedowa Noworodkowa postać nadczynności tarczycy jest stwierdzana u niecałego 1% dzieci matek z chorobą Gravesa-Basedowa, co oznacza, że jej częstość występowania wynosi 1 przypadek na około 50 000 noworodków [101]. W przeważającej większości przypadków jest wynikiem obecności choroby Gravesa-Basedowa u matki, stanowiąc konsekwencję przenikania przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH przez barierę łożyskową [3]. Stąd ryzyko wystąpienia noworodkowej postaci nadczynności tarczycy koreluje z mianem przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH (zwłaszcza w trzecim trymestrze) i jest szczególnie wysokie wówczas, gdy miano tych przeciwciał przekracza górną granicę normy ponad pięciokrotnie [101]. Należy wyraźnie pokreślić, że powyższe powikłanie można obserwować również wówczas, gdy u matki z obecnymi w wysokim mianie przeciwciałami wskutek leczenia chirurgicznego lub jodem radioaktywnym ustąpiła nadczynność tarczycy [109]. O ile w okresie ciąży pobudzające działanie przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH jest hamowane przez tyreostatyki przenikające z organizmu matki, to po urodzeniu stężenie tych leków u dziecka bardzo szybko spada [103]. Dlatego choroba może nie ujawniać się w życiu płodowym, a dopiero w kilka dni po urodzeniu, kiedy zanika ochronny efekt tej grupy leków [109]. Choć w większości przypadków noworodkowa postać choroby Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 Gravesa-Basedowa jest stwierdzana już w chwili urodzenia, istnieje również postać o późnym początku (powyżej 9 dnia po porodzie), u podłoża której leży współwystępowanie u noworodka przeciwciał pobudzających i blokujących receptor dla TSH oraz w kazuistycznych przypadkach, wydzielanie do mleka kobiety w dużych ilościach przeciwciał pobudzających funkcję tarczycy [101]. Do odchyleń stwierdzanych w obrazie klinicznym należą: hiperkineza, niska masa urodzeniowa, wymioty, tachykardia (zwłaszcza powyżej 160/min), niemiarowość akcji serca, wytrzeszcz gałek ocznych, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka, przedwczesne zarośnięcie szwów czaszki, przyspieszenie dojrzewania szkieletu, wiotkość mięśniowa oraz zastoinowa niewydolność serca [109,110]. W pojedynczych przypadkach dochodziło do rozwoju nadciśnienia płucnego lub układowego, trombocytopenii czy też zespołu nadlepkości [109]. W ogromnej większości przypadków noworodkowa postać nadczynności tarczycy ma charakter przejściowy i utrzymuje się tylko do momentu zniknięcia przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH, a więc zwykle do 8-20 tygodnia życia [101]. W łagodnych przypadkach schorzenie nie wymaga żadnego leczenia. Natomiast w przypadku bardziej wyrażonych dolegliwości wskazane jest włączenie tyreostatyku i leku β-adrenolitycznego [111]. Najczęściej podaje się wtedy propylotiouracyl w dawce dobowej 5-10 mg/kg m.c. oraz propranolol (2 mg/kg m.c./dobę) [101]. W najcięższych, na szczęście rzadko opisywanych, przypadkach wymagane jest również stosowanie steroidów nadnerczowych (głównie prednizonu) oraz jodowych środków kontrastowych [109]. Nadczynność tarczycy na tle mutacji genu dla TSH Obecność mutacji, najczęściej punktowej, genu dla TSH leży u podłoża dwóch jednostek klinicznych: rodzinnej nieautoimmunologicznej nadczynności tarczycy (familial nonautoimmune hyperthyroidism - FNAH), określanej niekiedy nazwą toksycznej hiperplazji tarczycy lub autosomalnie dominującej nadczynności tarczycy, oraz sporadycznej wrodzonej nadczynności tarczycy (sporadic congenital nonautoimmune hyperthyroidism - SCNH) [112]. Jej wynikiem jest konstytutywna aktywacja tego receptora na wszystkich komórkach gruczołu tarczowego [113]. Mutacje te zlokalizowane są najczęściej w eksonie 10, który koduje fragment przezbłonowy oraz fragment wewnątrzkomórkowy [112]. Stopień zaawansowania nadczynności tarczycy jest zmienny przy czym koreluje on ze stopniem konstytutywnej aktywacji receptora, ocenianym przez zbadanie podstawowego stężenia cAMP, co leży u podłoża zależności fenotyp-genotyp [113,114]. Istnieją obawy, że u osób tych może istnieć zwiększone ryzyko nowotworów w tarczycy [113,115]. Początek choroby jest różny nawet w obrębie tej samej rodziny. Wcześniej, gdyż już w okresie życia płodowego lub zaraz po urodzeniu, a zawsze w ciągu pierwszego roku życia, ujawniają się przypadki SCNH, którym towarzyszy zwykle krótszy czas trwania ciąży jak również przyspieszony wzrost kostny, a także niepostępujący wytrzeszcz gałek ocznych oraz u ponad połowy pacjentów zaburzenia rozwoju intelektualnego oraz zaburzenia mowy [112,115]. Natomiast w FNAH schorzenie zaczyna się w późniejszym okresie dzieciństwa lub nawet u osób dorosłych [113]. W tym przypadku zwraca uwagę dodatni wywiad rodzinny. Nadczynności tarczycy nie towarzyszy naciek limfocytarny w gruczole ani obecność przeciwciał przeciwtarczycowych. Zwraca natomiast uwagę powiększenie gruczołu, przy czym wole ma częściej charakter miąższowy niż guzowaty [112]. Leczenie nadczynności tarczycy powinno mieć charakter radykalny i polegać na całkowitej tyreoidektomii (z uwagi na duże ryzyko nawrotu nadczynności po częściowej tyreoidektomii) lub zastosowaniu niewielkich dawek ablacyjnych radiojodu [113,114]. W przypadkach o wczesnym początku dopuszczalne jest przejściowe (do wieku 5 lat) leczenie tyreostatykiem [113]. Zespół McCune-Albrighta Zdecydowaną większość, gdyż około 90% osób dotkniętych zespołem McCune-Albrighta, stanowią kobiety [116]. U podłoża schorzenia leży sporadyczna mutacja somatyczna genu GNAS-1, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 20 i kodującego powstawanie heterotrimerycznego białka Gsα. Konsekwencją tego jest akumulacja cAMP w komórkach, która doprowadza do zwiększonej proliferacji komórkowej i nadmiernej funkcji różnych typów komórek [115,116]. W konsekwencji dochodzi do hiperplazji lub tworzenia guzków w wielu gruczołach wydzielania wewnętrznego, w tym w tarczycy, nadnerczach i przysadce [117]. Nadczynność tarczycy jest stwierdzana u 38%, natomiast zmiany w gruczole tarczowym niepowodujące klinicznie jawnej nadczynności tarczycy u ponad 60% chorych [117]. W pojedynczych przypadkach u podłoża nadczynności tarczycy leżała hiperplazja lub gruczolak przysadki wytwarzające TSH. Stąd zmianom stężeń wolnych hormonów tarczycy towarzyszyć mogą różne stężenie TSH. Za obecnością zespołu McCune-Albrighta przemawia współistnienie triady objawów klinicznych, do której zaliczają się: przebarwienia skóry w postaci plam o zabarwieniu kawy z mlekiem (cafe au lait), obecność włóknistej dysplazji kości oraz występowanie przedwczesnego dojrzewania płciowego o charakterze izoseksualnym [116,117]. W leczeniu nadczynności tarczycy zastosowanie znajduje całkowita tyreoidektomia, leczenie radiojodem lub przy braku zgody na powyższe opcje lecznicze - tyreostatyki. W przypadkach nadprodukcji TSH leczenie jest zbliżone do guzów przysadki wydzielających ten hormon [117]. Wnioski Choć zwykle wynikająca z obecności chorobą Gravesa-Basedowa czy zmian guzkowych tarczycy, nadczynność tarczycy stanowić może objaw wielu innych, najczęściej rzadkich, jednostek chorobowych. Dlatego w przypadku ujawnienia się objawów klinicznych nadmiaru hormonów tarczycy 259 u osób, u których trudno ustalić podłoże nadczynności, albo też występują objawy kliniczne przemawiające za obecnością określonej jednostki nozologicznej, należy rozważyć poszerzenie diagnostyki różnicowej. Jest to uwarunkowane również faktem swoistego leczenia niektórych postaci nadczynności tarczycy oraz możliwością niekorzystnego oddziaływania tych schorzeń na stan zdrowotny pacjenta w mechanizmie niezwiązanym z nadczynnością tarczycy. Należy jednakże wyraźnie podkreślić, iż większość omówionych w pracy jednostek chorobowych prowadzących do nadczynności tarczycy stanowi kazuistyczną rzadkość, niewymagającą wykonywania dodatkowych badań niezbędnych dla efektywnego postępowania leczniczego, poza rutynowo wykonywanymi, takimi jak: TSH, fT4, fT3, przeciwciała przeciwko peroksydazie czy przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie, oraz odpowiednimi do sytuacji badaniami obrazowymi. W ustaleniu właściwego podłoża istotne znaczenie przypada dobrze zebranemu wywiadowi, ocenie stosowanej farmakoterapii, dokładnej analizie hormonalnej pacjenta, określeniu względnych różnic w wydzielaniu obu hormonów tarczycy, wykonaniu oznaczeń immunologicznych oraz zbadaniu jodochwytności. To ostatnie - poza ustaleniem udziału w nadczynności nadmiernej syntezy hormonów tarczycy i destrukcji pęcherzyków - dostarczać może cennych danych co do możliwości zastosowania terapii jodem radioaktywnym. Choć leczenie tyreostatykami, jodem radioaktywnym lub leczenie zabiegowe stanowią postępowanie z wyboru u większości chorych, u których nadmiar hormonów tarczycy w krążeniu wynika z ich nadprodukcji, w przypadku ośrodkowych postaci nadczynności tarczycy lub postaci wtórnych do zwiększonego uwalniania tych hormonów z uszkodzonych tyreocytów obowiązują odmienne zasady postępowania. Piśmiennictwo 1. Reid JR, Wheeler SF: Hyperthyroidism: diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 2005; 72: 623630. 2. Krysiak R, Marek B, Okopień B: Subkliniczna nadczynność tarczycy. Endokrynol Pol. 2007; 58: 536-542. 3. Cooper DS: Hyperthyroidism. Lancet 2003; 362: 459-468. 4. Simard MF: Pituitary tumor endocrinopathies and their endocrine evaluation. Neurosurg Clin N Am. 2003; 14: 41-54. 5. Freda PU, Wardlaw SL: Diagnosis and treatment of pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 3859-3866. 6. Beck-Peccoz P, Brucker-Davis F, Persani L, Persani L, Smallridge RC, Weintraub BD: Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocr Rev. 1996; 17: 610-638. 7. Aksoy DY, Gedik A, Cinar N, Soylemezoglu F, Berker M, Gurlek OA: Thyrotropinoma and multinodular goiter: a diagnostic challenge for hyperthyroidism. J Res Med Sci. 2013; 18: 1008-1010. 8. Arafah BM, Nasrallah MP: Pituitary tumors: pathophysiology, clinical manifestations and management. Endocr Relat Cancer 2001; 8: 287-305. 9. Beck-Peccoz P, Persani L: Thyrotropinomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008; 37: 123-134. 10. Beck-Peccoz P, Persani L, Mannavola D, Campi I: Pituitary tumours: TSH-secreting adenomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 597-606. 11. Sanno N, Teramoto A, Osamura RY: Thyrotropin-secreting pituitary adenomas. Clinical and biological heterogeneity and current treatment. J Neurooncol. 2001; 54: 179-186. 260 12. Pickett CA: Diagnosis and management of pituitary tumors: recent advances. Prim Care 2003; 30: 765-789. 13. Pickett CA: Update on the medical management of pituitary adenomas. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005; 5: 178-185. 14. Losa M, Fortunato M, Molteni L, Peretti E, Mortini P: Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: biological and molecular features, diagnosis and therapy. Minerva Endocrinol. 2008; 33: 329-340. 15. Rose SR: Disorders of thyrotropin synthesis, secretion, and function. Curr Opin Pediatr. 2000; 12: 375-381. 16. Dumitrescu AM, Refetoff S: The syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone. Biochim Biophys Acta 2013; 1830: 3987-4003. 17. Chanson P, Salenave S: Diagnosis and treatment of pituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 2004; 29: 241-275. 18. Orrego JJ, Barkan AL: Pituitary disorders. Drug treatment options. Drugs 2000; 59: 93-106. 19. McDermott MT, Ridgway EC: Central hyperthyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998, 27: 187-203. 20. Agrawal NK, Goyal R, Rastogi A, Naik D, Singh SK: Thyroid hormone resistance. Postgrad Med J. 2008; 84: 473-477. 21. Weiss RE, Refetoff S: Resistance to thyroid hormone. Rev Endocr Metab Disord. 2000; 1: 97-108. 22. Refetoff S: Resistance to thyroid hormone with and without receptor gene mutations. Ann Endocrinol. 2003; 64: 23-25. 23. Refetoff S: Resistance to thyroid hormone. W: Werner & Ingbar’s the thyroid: a fundamental and clinical text. Braverman LE i Lewis E (red.). Rozdział IX: Special topics in thyroidology. Lippincott Williams and Wilkins 2005; 81: 1109-1123. 24. Olateju TO, Vanderpump MP: Thyroid hormone resistance. Ann Clin Biochem. 2006; 43: 431-440. 25. Refetoff S: Resistance to thyroid hormone. Curr Ther Endocrinol Metab. 1997; 6: 132-134. 26. Beck-Peccoz P, Forloni P, Cortellazzi D, Persani L, Papandreou MJ. et al: Pituitary resistance to thyroid hormones. Horm Res. 1992; 38: 66-72. 27. Suzuki S, Shigematsu S, Inaba H, Takei M, Takeda T, Komatsu M: Pituitary resistance to thyroid hormones: pathophysiology and therapeutic options. Endocrine 2011; 40: 366-371. 28. McDermott MT, Ridgway EC: Thyroid hormone resistance syndromes. Am J Med. 1993; 94: 424-432. 29. Beck-Peccoz P, Persani L, Calebiro D, Bonomi M, Mannavola D, Campi I: Syndromes of hormone resistance in the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006; 20: 529-546. 30. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Zespół oporności ma hormony tarczycy. Pol Merkur Lek. 2006, 20: 214-219. 31. Beck-Peccoz P, Mannavola D, Persani L: Syndromes of thyroid hormone resistance. Ann Endocrinol. 2005; 66: 264-269. 32. Visser TJ: Thyroid hormone transporters and resistance. Endocr Dev. 2013; 24: 1-10. 33. Botella Carretero JI, Lledin Barbancho MD, Escobar Morreale HF: Resistance to thyroid hormones. Med Clin. 1999; 113: 783-788. 34. Beck-Peckoz P, Chatterjee VK: The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome. Thyroid 1994; 4: 225-232. 35. Hamaguchi E, Nishimura Y, Kaneko S, Takamura T: Subacute thyroiditis developed in identical twins two years apart. Endocr J. 2005; 52: 559-562. 36. Slatosky J, Shipton B, Wahba H: Thyroiditis: differential diagnosis and management. Am Fam Physician 2000; 61: 1047-1052. 37. Schenke S, Klett R, Braun S, Zimny M: Thyroiditis de Quervain. Are there predictive factors for long-term hormone-replacement? Nuklearmedizin 2013; 52: 137-140. 38. Samuels MH: Subacute, silent, and postpartum thyroiditis. Med Clin North Am. 2012; 96: 223-233. 39. Bindra A, Braunstein GD: Thyroiditis. Am Fam Physician 2006; 73: 1769-2776. 40. Samuels MH: Subacute, silent, and postpartum thyroiditis. Med Clin North Am. 2012; 96: 223-233. 41. Greer MA: Subacute thyroiditis. West J Med. 1991; 155: 83. 42. Rosen IB, Strawbridge HG, Walfish PG, Bain J: Malignant pseudothyroiditis: a new clinical entity. Am J Surg. 1978; 136: 445-449. 43. Sakiyama R: Silent thyroiditis. J Fam Pract. 1986; 23: 367-369. 44. Ureles AL, Cronmiller JR: Thyrotoxic silent thyroiditis: a geographic puzzle. Arch Intern Med. 1985; 145: 2263-2264. 45. Dayan CM, Daniels GH: Chronic autoimmune thyroiditis. N Engl J Med. 1996; 335: 99-107. 46. Li Y, Nishihara E, Kakudo K: Hashimoto’s thyroiditis: old concepts and new insights. Curr Opin Rheumatol. 2011; 23: 102-107. 47. Radetti G: Clinical aspects of Hashimoto’s thyroiditis. Endocr Dev. 2014; 26: 158-170. 48. Bakhshandeh M, Hashemi B, Mahdavi SR, Nikoofar A, Edraki HR, Kazemnejad A: Evaluation of thyroid disorders during head-and-neck radiotherapy by using functional analysis and ultrasonography. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 83: 198-203. 49. Nishiyama K, Kozuka T, Higashihara T, Miyauchi K, Okagawa K: Acute radiation thyroiditis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 36: 1221-1224. 50. Mittra ES, Niederkohr RD, Rodriguez C, El-Maghraby T, McDougall IR: Uncommon causes of thyrotoxicosis. J Nucl Med. 2008; 49: 265-278. 51. Panamonta O, Panombualert S, Panamonta M, Apinives C: Acute suppurative thyroiditis with thyrotoxicosis. J Med Assoc Thai. 2009; 92: 1370-1373. 52. Sicilia V, Mezitis S: A case of acute suppurative thyroiditis complicated by thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest. 2006; 29: 997-1000. 53. Yasmeen T, Khan S, Patel SG, Reeves WA, Gonsch FA. et al: Clinical case seminar: Riedel’s thyroiditis: report of a case complicated by spontaneous hypoparathyroidism, recurrent laryngeal nerve injury, and Horner’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 3543-3547. 54. Hennessey JV: Clinical review: Riedel’s thyroiditis: a clinical review. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 3031-3041. 55. Azevedo MF, Casulari LA: Hyperfunctioning thyroid cancer: a five-year follow-up. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010; 54: 78-80. 56. Haq M, Hyer S, Flux G, Cook G, Harmer C: Differentiated thyroid cancer presenting with thyrotoxicosis due to functioning metastases. Br J Radiol. 2007; 80: e38-e43. 57. Yahaya N, Din SW, Ghazali MZ, Mustafa S: Primary thyroid lymphoma with elevated free thyroxine level. Singapore Med J. 2011; 52: e173-e176. 58. Yalla NM, Reynolds LR: Hürthle cell thyroid carcinoma presenting as a „hot” nodule. Endocr Pract. 2011; 17: e68-e72. 59. Salvatori M, Saletnich I, Rufini V, Dottorini ME, Corsello SM. et al: Severe thyrotoxicosis due to functioning pulmonary metastases of well-differentiated thyroid cancer. J Nucl Med. 1998; 39: 1202-1207. 60. Yücesoy G, Cakiroglu Y, Muezzinoglu B, Besnili B, Yücesoy I: Malignant struma ovarii: a case report. J Korean Med Sci. 2010; 25: 327-329. 61. Russel P, Bannatyne P: Monodermal and highly specialized teratomas. W: Surgical Pathology of the Ovaries, Russell P, Bannatyne P (red.). Churchill Livingstone. Edinburgh, 1989: 441-450. 62. Rana V, Srinivas V, Bandyopadhyay S, Ghosh SH, Singh Y: Bilateral benign non functional struma ovarii with Pseudo-Meigs’ syndrome. Indian J Pathol Microbiol. 2009; 52: 94-96. 63. March DE, Desai AG, Park CH, Hendricks PJ, Davis PS: Struma ovarii: hyperthyroidism in a postmenopausal woman. J Nucl Med. 1988; 29: 263-265. 64. Apaydin M, Varer M, Sarsilmaz A, Coskun G, Yildiz S, Akin H: Ectopic thyroid tissue in the neck region. Nuklearmedizin 2009, 48: N21-N23. 65. Buckingham H, Sauerwein TJ, Golding AC: Graves’ disease in the cervical thyroid and thyroglossal duct remnant: case report and review of literature. Endocr Pract. 2006; 12: 401-405. 66. Parmar MS, Sturge C: Recurrent hamburger thyrotoxicosis. CMAJ. 2003; 169: 415-417. 67. Meurisse M, Gollogly L, Degauque C, Fumal I, Defechereux T, Hamoir E: Iatrogenic thyrotoxicosis: causal circumstances, pathophysiology, and principles of treatment-review of the literature. World J Surg. 2000; 24: 1377-1385. 68. Pearce CJ, Himsworth RL: Thyrotoxicosis factitia. N Engl J Med. 1982; 307: 1708-1709. 69. Ross DS: Syndromes of thyrotoxicosis with low radioactive iodine uptake. Endocrinol Metab Clin R. Krysiak i wsp. North Am. 1998; 27: 169-185. 70. Leung AM, Braverman LE: Iodine-induced thyroid dysfunction. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19: 414-419. 71. Szybiński Z: Sytuacja profilaktyki jodowej w Polsce w świetle ostatnich rekomendacji WHO dotyczących ograniczenia spożycia soli. Pediatr Endocrinol Diabetol Metab. 2009; 15: 103-107. 72. Leung AM, Braverman LE: Consequences of excess iodine. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10: 136-142. 73. Mushtaq U, Price T, Laddipeerla N, Townsend A, Broadbridge V: Contrast induced hyperthyroidism due to iodine excess. BMJ Case Rep. 2009; pii: bcr06.2009.1982. 74. Żach M, Kryjan K, Ambroziak U, Witkowska M, Karpiński G. i wsp: Nadczynność tarczycy po podaniu środków cieniujących zawierających jod. Kardiol Pol. 2013; 7: 752–756. 75. Bürgi H: Iodine excess. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010; 24: 107-115. 76. Roti E, Uberti ED: Iodine excess and hyperthyroidism. Thyroid 2001; 11: 493-500. 77. Tsang W, Houlden RL: Amiodarone-induced thyrotoxicosis: a review. Can J Cardiol. 2009; 25: 421-424. 78. Danzi S, Klein I: Amiodarone-induced thyroid dysfunction. J Intensive Care Med. 2015; 30: 179-185. 79. Cardenas GA, Cabral JM, Leslie CA: Amiodarone induced thyrotoxicosis: diagnostic and therapeutic strategies. Cleve Clin J Med. 2003; 70: 624-631. 80. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E: Approach to the patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95: 2529-2535. 81. Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, Aghini-Lombardi F, Martino E: Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. J Endocrinol Invest. 2012; 35: 340-348. 82. Rajeswaran C, Shelton RJ, Gilbey SG: Management of amiodarone-induced thyrotoxicosis. Swiss Med Wkly. 2003; 133, 579-585. 83. Piga M, Serra A, Boi F, Tanda ML, Martino E, Mariotti S: Amiodarone-induced thyrotoxicosis. A review. Minerva Endocrinol. 2008; 33: 213-228. 84. Tanda ML, Bogazzi F, Martino E, Bartalena L: Amiodarone-induced thyrotoxicosis: something new to refine the initial diagnosis? Eur J Endocrinol. 2008; 159: 359-361. 85. Cohen-Lehman J, Dahl P, Danzi S, Klein I: Effects of amiodarone therapy on thyroid function. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6: 34-41. 86. Basaria S, Cooper DS: Amiodarone and the thyroid. Am J Med. 2005; 118: 706-714. 87. Siuda K, Kolesińska Z, Niedziela M: Amiodaron Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 4 a funkcja tarczycy. Kardiol Pol. 2011; 5: 493-498. 88. Shine B, McKnight RF, Leaver L, Geddes JR: Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data. Lancet 2015; 386: 461-468. 89. Bandyopadhyay D, Nielsen C: Lithium-induced hyperthyroidism, thyrotoxicosis and mania: a case report. QJM. 2012; 105: 83-85. 90. Tomer Y, Menconi F: Interferon induced thyroiditis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 703-712. 91. Menconi F, Hasham A, Tomer Y: Environmental triggers of thyroiditis: hepatitis C and interferon-α. J Endocrinol Invest. 2011; 34: 78-84. 92. Obołończyk Ł, Siekierska-Hellmann M, Sworczak K: Powikłania leczenia interferonem alfa wirusowego zapalenia wątroby typu C ze szczególnym uwzględnieniem zaburzeń funkcji tarczycy. Postepy Hig Med Dosw. 2008; 62: 309-321. 93. Ghori F, Polder KD, Pinter-Brown LC, Hoff AO, Gagel RF. et al: Thyrotoxicosis after denileukin diftitox therapy in patients with mycosis fungoides. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2205-2208. 94. Hamnvik OP, Larsen PR, Marqusee E: Thyroid dysfunction from antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst. 2011; 103: 1572-1587. 95. Daimon M, Kato T, Kaino W, Takase K, Karasawa S. et al: Thyroid dysfunction in patients treated with tyrosine kinase inhibitors, sunitinib, sorafenib and axitinib, for metastatic renal cell carcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2012; 42: 742-747. 96. Weetman A: Immune reconstitution syndrome and the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23: 693-702. 97. Kasayama S, Miyake S., Samejima Y: Transient thyrotoxicosis and hypothyroidism following administration of the GnRH agonist leuprolide acetate. Endocr J. 2000; 47: 783-785. 98. Walkington L, Webster J, Hancock BW, Everard J, Coleman RE: Hyperthyroidism and human chorionic gonadotrophin production in gestational trophoblastic disease. Br J Cancer. 2011; 104: 1665-1669. 99. Goodwin TM, Hershman JM: Hyperthyroidism due to inappropriate production of human chorionic gonadotropin. Clin Obstet Gynecol. 1997; 40: 32-44. 100. Caron P, Salandini AM, Plantavid M, Despax R, Bayard F: Choriocarcinoma and endocrine paraneoplastic syndromes. Eur J Med. 1993; 2: 499-500. 101. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Nadczynność tarczycy w ciąży. Pol Merkur Lek. 2006; 21: 579-594. 102. Hershman JM: Physiological and pathological aspects of the effect of human chorionic gonadotropin on the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004; 18: 249-265. 103. Cooper DS, Laurberg P: Hyperthyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1: 238-249. 104. Amino N, Tada H, Hidaka Y: Postpartum autoimmune thyroid syndrome: a model of aggravation of autoimmune disease. Thyroid 1999; 9: 705-713. 105. Krysiak R, Marek B, Okopień B: Poporodowe zapalenie tarczycy - współczesne spojrzenie na niedocenianą chorobę. Endokrynol Pol. 2008; 59: 180-189. 106. Stagnaro-Green A: Approach to the patient with postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 334-342. 107. Stagnaro-Green A, Pearce E: Thyroid disorders in pregnancy. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8: 650-658. 108. Mestman JH: Hyperthyroidism in pregnancy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19: 394-401. 109. Zimmerman D: Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid 1999; 9: 727-733. 110. Lazarus JH: Thyroid disorders associated with pregnancy: etiology, diagnosis, and management. Treat Endocrinol. 2005; 4: 31-41. 111. Polak M, Luton D: Fetal thyroïdology. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014; 28: 161-173. 112. Hébrant A, van Staveren WC, Maenhaut C, Dumont JE, Leclère J. et al: Genetic hyperthyroidism: hyperthyroidism due to activating TSHR mutations. Eur J Endocrinol. 2011; 164: 1-9. 113. Führer D, Mix M, Willgerodt H, Holzapfel HP, von Petrykowski W. et al: Autosomal dominant nonautoimmune hyperthyroidism. Clinical features-diagnosis-therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106 (Suppl. 4): S10-S15. 114. Nishihara E, Fukata S, Hishinuma A, Kudo T, Ohye H. et al: Sporadic congenital hyperthyroidism due to a germline mutation in the thyrotropin receptor gene (Leu 512 Gln) in a Japanese patient. Endocr J. 2006; 53: 735-740. 115. Kleinau G, Biebermann H: Constitutive activities in the thyrotropin receptor: regulation and significance. Adv Pharmacol. 2014; 70: 81-119. 116. Krysiak R, Marek B, Okopień B: Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia obwodowego. Endokrynol Pol. 2009; 60: 503-514. 117. Dumitrescu CE, Collins MT: McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 12. 261
