Płytki krwi w cukrzycy typu 2
advertisement
diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostic 2010 • Volume 46 • Number 4 • 403-409 Praca poglądowa • Review Article Płytki krwi w cukrzycy typu 2 Platelets in type 2 diabetes mellitus Olga Martyna Koper, Joanna Kamińska, Halina Kemona Zakład Laboratoryjnej Diagnostyki Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Streszczenie Cukrzyca typu 2 manifestuje się przewlekłą hiperglikemią prowadzącą do zaburzeń homeostazy. Badania kliniczne wykazały, że zmiany metaboliczne zachodzące w cukrzycy w znaczący sposób wpływają na morfologię, funkcję oraz aktywację płytek krwi. U chorych na cukrzycę typu 2 zaobserwowano zmiany dotyczące zarówno liczby (PLT) jak i średniej objętości płytek krwi (MPV). Zmiany w parametrach płytkowych prawdopodobnie zachodzą już we wczesnym etapie trombocytopoezy. Zaburzenia czynnościowe płytek krwi w cukrzycy mogą dotyczyć błony komórkowej, sekrecji zawartości ziarnistości płytkowych oraz wewnątrzkomórkowego metabolizmu. U pacjentów z cukrzycą zaobserwowano zwiększoną ekspresję glikoprotein płytkowych GPI i GPIIb-IIIa- receptorów zaangażowanych w proces adhezji i agregacji płytek krwi. W przebiegu cukrzycy dochodzi również do spadku wrażliwości receptorów dla prostacyklin (PGs), które biorą udział w hamowaniu agregacji płytek krwi. Parametrami do oceny aktywacji płytek krwi in vivo mogą być β- tromboglobulina (β-TG), czynnik płytkowy 4 (PF4) oraz sPselektyna. Przeprowadzone badania płytek krwi w cukrzycy wskazują, iż zaktywowane płytki uważane są za jeden z istotnych czynników powikłań cukrzycy tj. choroby niedokrwiennej serca, mózgu, miażdżycy tętnicy głównej oraz nefropatii. Cukrzyca jest więc głównym czynnikiem ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych przyczyniających się do zwiększonej śmiertelności w tej grupie chorych. Summary Type 2 diabetes mellitus is manifested by chronic hyperglycemia leading to disturbances in body homeostasis. Clinical studies have shown, that the metabolic changes occurring in diabetes mainly affect on platelets morphology, function and activation. Changes in the count of platelets (PLT) and mean platelet volume (MPV) it has been observed in type 2 diabetes mellitus patients. These changes likely occur at an early stage of development, namely thrombocytopoiesis. Platelet dysfunction found in diabetes mellitus is associated with abnormalities of the membrane, granules secretion and platelets metabolism. It has been observed increases expression in platelet glycoprotein GPI and GPIIb/IIIa, which are involved in platelet adhesion and aggregation. Diabetes mellitus causes reduce activity of the prostacyclin (PGs) receptors, which inhibit platelet aggregation. β- thromboglobulin, platelet factor 4 (PF4) and soluble P-selectin (sP- selectin) are known as the parameters of platelet activation in vivo. The data from studies on platelets have shown that activated platelets contribute to micro- and macrovascular complications such as: ischemic heart disease, stroke, aorta atherosclerosis or nephropathy. Diabetes mellitus is a major risk factor of thromboembolic incidences, contributing to increased mortality in diabetes patients. Słowa kluczowe: płytki krwi, parametry morfologiczne płytek krwi, aktywacja płytek krwi, cukrzyca typu 2. Key words: platelets, platelet morphology parameters, platelet activation, type 2 diabetes mellitus. Cukrzyca typu 2 (type 2 diabetes mellitus) manifestuje się ność) oraz zaburzenia czynności wydzielniczej komórek β przewlekłą hiperglikemią prowadzącą do zaburzeń homeo- wysp trzustki [41,44]. stazy całego ustroju. Jest głównym czynnikiem ryzyka po- Cukrzycy towarzyszy wiele zaburzeń metabolicznych, wikłań zakrzepowo-zatorowych i chorób układu krążenia, takich jak nasilenie przemian glukozy w szlaku poliowym, przyczyniających się do zwiększonej śmiertelności [3]. zwiększenie syntezy diacyloglicerolu i aktywności kinazy U podłoża rozwoju tej choroby leży zmniejszona wrażliwość białkowej C oraz nasilenia konwersji kwasu arachidono- tkanek obwodowych na działanie insuliny (tzw. insulinoopor- wego, co w istotny sposób może przyczyniać się również do 403 Płytki krwi w cukrzycy typu 2 zmian w strukturze i funkcji płytek krwi [43,44]. Przewlekła rzeń krzepnięcia, indukcji procesu zapalnego w naczyniu hiperglikemia prowadzi do nieenzymatycznego sprzęgania oraz rozwoju zmian miażdżycowych. glukozy z białkami, kwasami nukleinowymi i lipidami, powo- Nieprawidłowe wyrównanie cukrzycy, wzrost końcowych dując powstawanie tzw. końcowych produktów zaawanso- produktów zaawansowanej glikacji białek oraz oksydacja wanej glikacji (AGEs- advanced glycation endoproducts). małych, gęstych lipoprotein LDL wychwytywanych przez Z dostępnego piśmiennictwa wynika, iż wzrost końcowych komórki piankowate przyśpiesza powstawanie blaszki produktów glikacji oraz aktywacja syntezy wolnych rodników miażdżycowej [17]. Dodatkowo stres oksydacyjny, wywołany (ROS- reactive oxygen species) mogą być jedną z istotnych przez AGEs, zwiększa także prezentację cząstek adhezyj- przyczyn wzmożonej aktywacji płytek krwi u chorych na cuk- nych na komórkach śródbłonka, leukocytach i płytkach krwi, rzycę [6,24,30]. które pełnią istotną rolę w rozwoju procesu miażdżycowego. Jak wykazano w wielu publikacjach, w przebiegu cukrzycy Prowadzone w tym zakresie badania wskazują, iż zaktywo- dochodzi do znacznych nieprawidłowości w układzie krwio- wane płytki krwi są uważane za jeden z istotnych czynników twórczym. Zmianie ulegają parametry dotyczące zarówno przyczyniających się do powstawania powikłań cukrzycy tj. erytrocytów, leukocytów jak i płytek krwi [13,32,31,41]. Bada- choroby niedokrwiennej serca, mózgu, kończyn dolnych, nia kliniczne prowadzone w tym zakresie wskazują, iż zabu- miażdżycy tętnicy głównej oraz nefropatii [2,38]. rzenia metaboliczne zachodzące w cukrzycy w znaczący sposób wpływają na morfologię, funkcję oraz aktywację Trombopoeza a cukrzyca typu 2. płytek krwi [6,9,41]. Interesującym wydaje się fakt, że zakty- W przebiegu cukrzycy obserwuje się skrócenie czasu życia wowane płytki krwi mogą być uznane za istotny czynnik, płytek krwi, co prowadzi do nasilenia procesu trombopoezy który potęguje ryzyko powstawania powikłań mikro- i makro- i skutkuje zwiększoną produkcją trombopoetyny (Tpo- angiopatycznych w cukrzycy. thrombopoietin, cMpl- ligand) [22,39]. Hormon ten jest Z przeglądu piśmiennictwa wynika, że u chorych na cuk- odpowiedzialny za proliferację, różnicowanie oraz dojrzewa- rzycę typu 2 obserwowane są zmiany dotyczące zarówno nie komórek szeregu megakariocytowego, a także bierze liczby (PLT- platelet count) jak i średniej objętości płytek krwi udział w przechodzeniu płytek krwi do krwioobiegu [18]. (MPV- mean platelet volume) [15,25,27,31,43]. Autorzy są Tschöpe i wsp. podkreślają, że megakariocyty reagują na zdania, że zmiany w parametrach płytkowych prawdopodob- zmiany w ustroju, takie jak dyslipoproteinemia czy zaburze- nie zachodzą już we wczesnym etapie trombocytopoezy, co nia w układzie endokrynnym [37]. Watanabe i wsp. wska- ma związek z toksycznym działaniem glukozy na ściany zują, że zachwianie fizjologicznego stężenia insuliny wpływa naczyń [31,39]. Długotrwale utrzymująca się hiperglikemia na wielkość i dojrzewanie megakariocytów [40]. Potwierdze- przyczynia się do rozwoju stanu zapalnego w ścianie naczyń niem tego są badania Tschöpe i wsp., którzy szczurom krwionośnych, co prowadzi do wyzwolenia odpowiedzi za- chorym na cukrzycę przez okres 4 tygodni podawali insulinę palnej, w wyniku której następuje wzrost syntezy DNA [37]. Po 4 tygodniach suplementacji insuliną megakariocyty w megakariocytach co ma odzwierciedlenie w liczbie oraz szczurów były większe, a także zawierały zwiększoną liczbę objętości płytek krwi [31,37]. Cukrzyca prowadzi również do ploidii (zawartości DNA) i zwiększoną ekspresję GPIIb/IIIa skróconego czasu przeżycia płytek oraz zwiększonego ich niż przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany te miały odzwier- obrotu. Przyczynia się to do wzrostu odsetka młodych płytek, ciedlenie we wzroście liczby oraz objętości płytek krwi na tzw. płytek retikularnych (RP- reticulated platelets) [39]. obwodzie [37]. Warto podkreślić, że u chorych na cukrzycę typu 2 występują Brown i wsp. również wykazał dodatnią korelację pomiędzy stany niedokrwienia (ischemii) i niedotlenienia (hipoksji), liczbą ploidii megakariocytów a liczbą płytek krwi u chorych będące następstwem przewlekłej hiperglikemii oraz nasilo- na cukrzycę [5]. Autor tłumaczy to faktem, że megakariocyty nego stresu oksydacyjnego. Powodują one zaburzenia funk- ze zwiększoną zawartością DNA zawierają więcej cytoplaz- cji śródbłonka i przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej, my, co przyczynia się do zwiększonej produkcji płytek krwi [5]. a także prowadzą do rozwoju angiopatii [26]. Utrzymująca Zmiany w liczbie ploidii megakariocytów są zależne od się w cukrzycy hiperglikemia prowadzi do zmniejszenia pro- czynników hematopoetycznych, do których zaliczamy m.in. dukcji substancji naczyniorozszerzających, min. tlenku azotu interleukinę 6 (IL- 6- interleukin 6). Należy wspomnieć, że (NO- nitric oxide) i prostaglandyn. Zwiększa natomiast pulę cytokina ta bierze również udział w odpowiedzi na proces substancji obkurczających oraz upośledza przepływ naczy- zapalny. Tajika i wsp. wykazali, że IL-6 przyczynia się do niowy, co dodatkowo może prowadzić do zwiększonej ad- dojrzewania cytoplazmy w megakariocytach [33]. Z kolei hezji i agregacji płytek krwi a w konsekwencji do powstawa- czynnik komórek pnia (SCF- stem cell factor) wpływa na nia zaburzeń krzepnięcia [19,38]. Nasilony proces glikacji dojrzewanie jądra megakariocytów. Tajika i wsp. w bada- białek, przyczyniający się do uszkodzenia śródbłonka naczy- niach morfologicznych komórek zaobserwowali, że mega- niowego, jest dodatkowym czynnikiem biorącym udział kariocyty poddane działaniu IL- 6 były większe i zawierały w patomechanizmie ischemii w przebiegu cukrzycy. Na więcej wewnątrzkomórkowych struktur oraz ziarnistości, skutek utraty ochronnych właściwości śródbłonka dochodzi natomiast poddane działaniu SCF były mniejsze a ich cyto- do: wzmożenia procesu adhezji i agregacji płytek krwi, zabu- plazma była bardziej zasadochłonna [33]. 404 O. M. Koper i inni Brown i wsp. wykazali wzrost stężenie IL- 6 u pacjentów Autorzy sugerują, iż obniżona liczba płytek krwi może być z chorobą wieńcową oraz u chorych na cukrzycę, u których wynikiem zarówno skróconego czas przeżycia płytek, zwięk- występowała miażdżyca [5]. Nie zaobserwowali natomiast szonego obrotu oraz upośledzenia ich produkcji w szpiku wzrostu stężenia tej cytokiny u chorych na cukrzycę bez [15]. powikłań naczyniowych. Stężenie IL-6 dodatnio korelowało Z kolei Szeremeta i wsp. nie wykazali istotnej statystycznie z liczbą ploidii w megakariocytach. Brown i wsp. sugerują, że różnicy w liczbie płytek krwi u chorych na cukrzycę w porów- zmiany w zawartości DNA w megakariocytach są związane naniu do osób zdrowych [31]. Podobne wyniki uzyskali Woj- z krążącą IL-6, produkowaną w odpowiedzi na toczący się szel i wsp., podkreślają jednak, że liczba płytek krwi u cho- stan zapalny w naczyniach u tych chorych [5]. rych na cukrzycę była nieco niższa w stosunku do grupy Jednym z parametrów oceniających aktywność trombopoe- kontrolnej (216,4 ×109/l vs 223,6×109/l) [43]. Niewielu auto- tyczną u chorych na cukrzycę jest odsetek płytek retikular- rów wskazuje natomiast na podwyższoną liczbę płytek krwi nych, które są najwcześniejszą formą krwinek płytkowych, w cukrzycy. Aliberti i wsp. wykazali wzrost średniej liczby obecną we krwi obwodowej [23,39]. Płytki retikularne nie płytek krwi u chorych na cukrzycę typu 2 i fakt ten tłumaczą posiadają jądra komórkowego, zawierają natomiast resz- wzrostem tkowe ilości mRNA [23]. Watała i wsp. wykazali znaczący a także zwiększeniem przemian metabolicznych w płytkach wzrost odsetka płytek retikularnych u chorych na cukrzycę [1]. Soogarun i wsp. wskazują również na wyższą liczbę (14,4± 6,6%) w porównaniu do osób zdrowych (8,1± 2,6%) płytek krwi w cukrzycy [29]. [39]. W cukrzycy dochodzi więc do wzrostu odsetka młodych Dużą rolę przypisuje się średniej objętości płytek krwi (MPV- płytek, które jak wiadomo wykazują zwiększoną wrażliwość mean platelet volume), która jest jednym z uznanych marke- na agonistów, prowadzącą do wzrostu ich aktywacji [39]. rów ich aktywacji. Podkreśla się, że wzrost MPV jest wskaź- Interesujące jest, że nowym markerem służącym do oceny nikiem obecności większych bardziej reaktywnych płytek. nieprawidłowej megakariopoezy u chorych na cukrzycę Szereg autorów podkreśla, że liczbę płytek krwi w cukrzycy mogą okazać się mechanizmy biorące udział w transporcie należy rozpatrywać wraz z ich średnią objętością, gdyż w tej jonów wapnia (Ca2+) do wnętrza płytek, wśród których jednostce chorobowej obserwowana jest ujemna korelacja wyróżnia się Ca(2+) ATP-azę związaną z błoną komórkową pomiędzy tymi parametrami [9,31,43]. płytki (PMCA- plasma membrane Ca(2+)-ATPase) oraz Sharpe i wsp. w swoich badaniach wykazali znaczący wzrost Ca(2+) ATP-azę związaną z siateczką sarko/śródcytoplaz- MPV u pacjentów z cukrzycą (8,9 ± 0,07 fl) w porównaniu do matyczną (SERCA- sarco/endoplasmic reticulum Ca(2+) grupy kontrolnej ludzi zdrowych (8,0 ± 0,05 fl) [27]. Zdaniem ATPase) [7]. Chabane i wsp. wykazali, że w cukrzycy Sharpe i wsp. płytki krwi bardziej reaktywne i wykazujące dochodzi do nadmiernej ekspresji zarówno białek PMCA4b skłonność do wzmożonej agregacji, charakteryzują się jak i PMCA4b mRNA oraz SERCA3b mRNA. Autorzy wska- zwiększonym MPV. Autorzy uważają, że zwiększone MPV zują, że u chorych na cukrzycę zmiany w ekspresji tych pro- może być związane ze wzmożonym napływem glukozy i jej tein pojawiają się już podczas trombopoezy [7]. metabolitów do płytek krwi [27]. Papanas i wsp. w swoich czynników stymulujących trombocytopoezę badaniach także obserwowali wzrost MPV u chorych na cukLiczba i morfologia płytek krwi a cukrzyca typu 2. rzycę typu 2 w porównaniu do grupy kontrolnej osób zdro- Zaburzenia metaboliczne obserwowane w cukrzycy typu 2 wych [25]. Dodatkowo wykazali dodatnią korelację pomiędzy przyczyniają się do nadmiernej wewnątrznaczyniowej akty- wzrostem MPV a powikłaniami mikroangiopatycznymi cu- wacji płytek krwi oraz zmian w ich parametrach morfologicz- krzycy: retinopatią i nefropatią [25]. nych [43]. Zmiany dotyczące parametrów morfologicznych Objętość płytek krwi jest ściśle powiązana ze współczynni- płytek krwi zdaniem niektórych autorów pozostają w korelacji kiem rozkładu objętości płytek krwi (PDW- platelet volume z czynnikami stymulującymi trombopoezę [15,31]. Zarówno distribution width), który służy do oceny anizocytozy płytek Brown i wsp. jak i Tajika i wsp. podkreślają, że zmiany krwi. Hendra i wsp. zaobserwowali wzrost tego parametru dotyczące wielkości, gęstości (zawartości wewnątrzkomór- u chorych na cukrzycę w porównaniu do osób zdrowych [16]. kowych ziarnistości i struktur) oraz reaktywności płytek krwi Podobne wyniki uzyskali Watała i wsp., a ponadto w ich pojawiają się już podczas trombopoezy [5,33]. badaniach PDW był dodatnio skorelowany z frakcją dużych W cukrzycy zazwyczaj obserwuje się niższą liczbę płytek płytek (LPLT- large platelet) [39]. krwi w stosunku do osób zdrowych [15,31,42]. Winocour Jak już wspomniano objętości płytek krwi nie można rozpat- i wsp. u chorych na cukrzycę zaobserwowali niższą liczbę rywać w oderwaniu od ich liczby. Szeremeta i wsp. wykazali płytek krwi w porównaniu do osób zdrowych, skrócony czas ujemną korelację pomiędzy liczbą płytek krwi a MPV u cho- przeżycia oraz zwiększony obrót płytek krwi, co tłumaczą rych na cukrzycę, gdyż niższej liczbie płytek krwi towarzy- upośledzeniem przepuszczalności błonowej będącej efek- szyła istotnie statystycznie wyższa średnia objętość płytek tem glikacji białek błonowych oraz zachwiania równowagi krwi w porównaniu do osób zdrowych [31]. Autorzy sugerują lipidowej w błonach płytek krwi [42]. Hekimsoy i wsp. rów- jako przyczynę upośledzoną trombopoezę, bowiem z mega- nież wykazali znacząco mniejszą liczbę płytek krwi u pacjen- kariocytów o wyższej ploidii powstają większe i bardziej tów z cukrzycą typu 2 w porównaniu do osób zdrowych [15]. aktywne płytki [31]. Podobną zależność zaobserwowali 405 Płytki krwi w cukrzycy typu 2 Wojszel i wsp., którzy wykazali wzrost MPV i obniżoną Cukrzyca jest stanem, w którym dochodzi do przewagi proce- liczbę PLT w stosunku do grupy kontrolnej [43]. sów oksydacyjnych nad redukcyjnymi oraz nieenzymatycznej Niektórzy autorzy sugerują, że zmiany w parametrach mor- glikacji białek, w konsekwencji prowadzących do zaburzeń fologicznych płytek krwi wynikają z niedostatecznego wyrów- metabolizmu w płytkach krwi efektem czego jest nadproduk- nania stężenia glukozy u tych chorych [9,8,43]. Wskaźnikiem cja metabolitów kwasu arachidonowego. Badania ekspery- wyrównania metabolicznego cukrzycy jest odsetek hemoglo- mentalne wykazały, że w cukrzycy następuje wzrost syntezy biny glikowanej (HbA1C- glycosylated hemoglobin) [43]. Ana- tromboksanu in vivo, będącego silnym agonistą płytek krwi lizę liczby płytek krwi oraz MPV w zależności od odsetka [30,38]. Wang i wsp. donoszą, że u chorych na cukrzycę HbA1C przeprowadzili Szeremeta i wsp [31]. Autorzy wyka- stężenie TXB było znacząco wyższe (249,1± 109,2 µg/l) zali, że liczba płytek krwi była nieco niższa u chorych z wyż- w porównaniu do osób zdrowych (119,8± 74,9 µg/l) [38]. szym odsetkiem HbA1C i również u tych chorych niższa była Powszechnie wiadomo, że reaktywność płytek krwi jest średnia objętość płytek krwi w stosunku do chorych z wyż- zależna od wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia szym odsetkiem hemoglobiny glikowanej. Szeremeta i wsp. (Ca2+). Równowaga jonowa płytki jest zależna od kanałów tłumaczą, że w cukrzycy, której towarzyszą większe zabu- błonowych dla Ca2+ oraz Na/K- zależnej ATP-azy i Ca- rzenia metaboliczne, nieco niższa liczba płytek krwi, a także zależnej ATP-azy transportującej odpowiednio jony potasu niższa ich średnia objętość mogą wskazywać, że płytki krwi i sodu oraz wapnia i sodu przez błonę komórkową. Jony o większym MPV, bardziej reaktywne są szybciej zużywane Ca2+ dostają się do wnętrza płytki przez kanały jonowe, nato- w procesach zakrzepowych [31]. Wojszel i wsp. wykazali, że miast Ca- ATP-aza transportuje je na zewnątrz [35]. W cuk- u chorych z wyrównaną cukrzycą średnia objętość płytek rzycy stwierdzono zaburzony transport przez błonę płytki krwi była wyższa (9,98 fl) w porówaniu do grupy z HbA1c jonów Na+ i Ca2+, prowadzący do wzrostu wewnątrzkomór- ≥7,5% (9,92 fl), jednak była to różnica nieistotna statystycz- kowego stężenia jonów wapnia [34]. nie [43]. Podobne wyniki uzyskali Bavbek i wsp., którzy W ścisłej relacji z zaburzeniami metabolicznymi cukrzycy wykazali, że odsetek hemoglobiny glikowanej nie koreluje ze pozostaje upośledzenie płynności błony komórkowej płytki, zwiększoną objętością płytek krwi [4]. zmiany w ekspresji receptorów błonowych oraz ich czyn- Z kolei Demirtunc i wsp. analizując MPV w zależności od ności. Upośledzona płynność błony komórkowej wynika ze wyrównania metabolicznego, wykazali znacząco wyższą zmian w aktywności cyklazy adenylowej oraz protein błono- wartość tego wskaźnika u chorych na cukrzycę z HbA1c wych budujących receptory. Obserwowane w cukrzycy ≥7,0% (9,0±0,7 fl) niż w grupie z HbA1c <7,0% (8,4±0,8 fl) zmiany przypisywane są zmniejszonej zawartości łańcu- [9]. Podobne wyniki uzyskali Coban i wsp., którzy również chów kwasów tłuszczowych we frakcji fosfolipidowej błony wykazali dodatnią korelację pomiędzy MPV a odsetkiem komórkowej płytek [35]. HbA1c [8]. Nieprawidłowości w błonie komórkowej płytek dotyczą również zmian w glikoproteinach płytkowych. Wśród glikoprotein Aktywacja płytek krwi w cukrzycy typu 2. płytkowych (GP- platelet glycoprotein) wyróżniamy GP Zaburzenia metaboliczne towarzyszące cukrzycy mogą być IIb/IIIa, która jest receptorem dla fibrynogenu oraz GP Ib- przyczyną wewnątrznaczyniowej aktywacji płytek krwi. receptor dla czynnika von Willebranda. Nadmierna ekspresja Zaktywowane płytki krwi stanowią czynnik potęgujący GP skutkuje zwiększoną agregacją płytek krwi [12]. ryzyko powstawania przewlekłych powikłań zakrzepowo- Tschöepe i wsp. wykazali, że liczba glikoprotein płytkowych zatorowych oraz incydentów wieńcowych u chorych na cuk- u pacjentów z cukrzycą była wyższa (GPI:54100×1·27±1; rzycę [43]. GPIIb/IIIa: 77500×1·3±1) w porównaniu do osób zdrowych Aktywacja płytek krwi jest kaskadą reakcji biochemicznych, (GPI:39100×1·27±1; GPIIb/IIIa: 62700×1·3±1) [36]. Autorzy zachodzących w płytkach krwi pod wpływem specyficznych zaobserwowali również, że w cukrzycy dochodzi do zwięk- bodźców zewnętrznych (agonistów receptorów, czynników szonego wiązania fibrynogenu przez płytki. Tschöepe i wsp. biofizycznych, kontaktu z leukocytami) [35]. Proces aktywacji sugerują, że zarówno zwiększona ekspresja GP jak i zwięk- płytek krwi obejmuje zmianę kształtu płytki z dyskoidalnego szone wiązanie fibrynogenu mogą być czynnikami ryzyka na nieregularny z obecnością licznych pseudopodiów, ad- rozwoju angiopatii u chorych na cukrzycę [36]. hezję do warstwy podśródbłonkowej, uwalnianie czynników Wang i wsp. zaobserwowali natomiast zmniejszoną ekspre- zgromadzonych w ziarnistościach gęstych, aktywację kaska- sję GP Ib oraz zwiększoną ekspresję GPIIb/IIIa u pacjentów dy kwasu arachidonowego i syntezę tromboksanu A2 (TXA2- z cukrzycą w porównaniu do osób zdrowych [38]. Podobnie thromboxane A2) oraz cyklicznych nadtlenków prostaglandy- Watała i wsp. wykazali zmniejszoną ekspresję GP Ib u cho- nowych (PGG2- prostaglandin G2; PGH2- prostaglandin H2). rych na cukrzycę [39]. W następstwie tego dochodzi do odsłonięcia anionowych W trakcie aktywacji płytek krwi śródbłonek naczyń krwionoś- fosfolipidów na powierzchni błony komórkowej płytki, co nych wydziela w sposób ciągły związki wykazujące działa- zapoczątkowuje reakcje prozakrzepowe prowadzące do nie antyagregacyjne, takie jak prostacykliny (PGs-prosta- powstania trombiny i fibryny oraz agregacji i tworzenia czopu cyclins) PGI2 i PGE1 oraz tlenek azotu (NO) [34]. Płytki płytkowego w miejscu uszkodzonego naczynia [34]. krwi chorych na cukrzycę charakteryzują się zmniejszoną 406 O. M. Koper i inni odpowiedzią na czynniki anty-agregacyjne. PGs oddziałują w cukrzycy typu 2 może być istotnym elementem w patoge- poprzez specyficzne receptory PGE1/PGEI2, które przyczy- nezie zakrzepowych powikłań [10]. niając się do wzrostu cAMP w cytoplazmie płytek krwi, Rozpuszczalna forma P- selektyny (soluble P- selectin; sP- hamują ich agregację. Fizjologiczne stężenie insuliny regu- selektyna), obok β- tromboglobuliny i PF4, uważana jest za luje aktywność receptorów PGE1/PGI2 poprzez wzrost czuły marker aktywacji płytek krwi in vivo [2,11,41]. Z prze- wiązania PGs. Natomiast w cukrzycy dochodzi do zmniej- glądu piśmiennictwa wynika, że wzrost stężenia sP- selek- szenia syntezy PGI2 oraz spadku wrażliwości receptorów tyny obserwuje się w naczyniowych i zakrzepowych powi- PGE1/PGI2 na prostacykliny [12,34]. W cukrzycy dochodzi kłaniach cukrzycy [2,38]. W normalnych warunkach również do zmniejszenia syntezy tlenku azotu, będącej P-selektyna zlokalizowana jest na powierzchni błony α- ziar- wynikiem glikacji białek warstwy podśródbłonkowej płytek nistości płytkowych. Podczas aktywacji płytek krwi dochodzi [34]. Dodatkowo podwyższony stopień stresu oksydacyj- do fuzji błony tych ziarnistości z błoną komórkową płytki, nego i peroksydacja lipidów, głównie LDL (low- density lipo- w wyniku czego P- selektyna ulega ekspresji na jej powierz- protein- LDL), zmniejsza wrażliwość płytek na działanie NO chni. Eksponowana w ten sposób cząsteczka jest następnie [34]. W wyniku przewlekłej hiperglikemii dochodzi do pato- „spłukiwana” do krwioobiegu. Dodatkowo część P- selek- logicznej nieenzymatycznej glikacji białek, która w połącze- tyny, która nie uległa ekspresji na powierzchni błony płytki niu z oksydacją wolnorodnikową prowadzi do powstania bezpośrednio ulega sekrecji do krwi. Te dwa zjawiska końcowych produktów glikacji białek (AGEs). AGEs posia- wyjaśniają obecność rozpuszczalnej formy P- selektyny dają zdolność modyfikacji struktury LDL, prowadzącej do w osoczu [2]. obniżonego ich klirensu i kumulacji w organizmie. LDL Aref i wsp. wykazali wyższe stężenie sP-selektyny u cho- w cukrzycy łatwiej też ulegają oksydacji. Produkowane rych na cukrzycę z przebytym zawałem mięśnia sercowego w nadmiarze AGEs hamują aktywność NO, zwiększając (239,3± 13,0 ng/ml) i niestabilną dusznicą bolesną (141,5 ± tym samym aktywność prokoagulacyjną płytek krwi i komó- 15,2 ng/ml) w porównaniu do grupy chorych ze stabilną rek ścian naczyń krwionośnych [35]. Wzmożona przez dusznicą bolesną (92,1 ± 7,7 ng/ml) oraz do grupy osób AGEs produkcja nadtlenków może również być przyczyną zdrowych (86,1 ± 4,5 ng/ml) [2]. Na podstawie przeprowa- bezpośredniej inaktywacji NO. Wykazano, że proces pro- dzonych badań autorzy sugerują, że oznaczanie stężenia dukcji wolnych rodników w płytkach krwi jest nasilony sP- selektyny może być pomocnym markerem do diagnozo- u chorych na cukrzycę. Leoncini i wsp. zaobserwowali, że wania ataku choroby wieńcowej w przebiegu cukrzycy [2]. taki stan w płytkach krwi występuje zarówno w spoczynku Znacząco wyższe stężenie sP- selektyny u pacjentów z cuk- jak i po stymulacji agonistami [20]. rzycą (100 ng/ml) w porównaniu do osób zdrowych (65 ng/ml) wykazali Lim i wsp. [21]. Podobnie Bavbek i wsp., w bada- Markery aktywacji płytek krwi w cukrzycy. niach przeprowadzonych na ponad 100-osobowej grupie Zaktywowane płytki krwi uwalniają szereg substancji che- chorych na cukrzycę, wykazali znacząco wyższe stężenie micznych i białkowych z ziarnistości. Swoistymi markerami sP-selektyny w porównaniu do osób zdrowych (303,4 ± aktywacji płytek krwi in vivo są β- tromboglobulina (β-TG 141,8 ng/ml vs 123,2 ± 38,6 ng/ml) [4]. β-thromboglobulin) oraz czynnik płytkowy 4 (PF4- platelet Dogru i wsp. badali poziom sP- selektyny u chorych ze factor 4), wydzielane w wyniku degranulacji α- ziarnistości stanem przedcukrzycowym w porównaniu do osób zdro- płytkowych [10,14,43]. β-TG i PF4 uwalniane są z płytek krwi wych. Stężenia sP-selektyny w obu grupach nie różniły się w podobnych stężeniach. Jednak obniżanie się stężenia znacząco od siebie (8,1 ng/ml vs 10,63 ng/ml) [11]. Na pod- PF4 we krwi odbywa się znacznie szybciej, gdyż czynnik ten stawie badań autorów można wnioskować, że stan przed- wiązany jest do komórek endotelium [14]. Niektórzy badacze cukrzycowy nie predysponuje do wzmożonej aktywacji podjęli próby oznaczania tych substancji u chorych na cuk- płytek krwi. Dogru i wsp. podkreślają jednak, że w tym kie- rzycę [10,14,43]. runku powinny być prowadzone dalsze badania [11]. Wojszel i wsp. wykazali wyższe stężenie β-TG u chorych na Wang i wsp. u chorych na cukrzycę wykonali oznaczenia cukrzycę (194,1 IU/ml) w stosunku do osób zdrowych ekspresji P- selektyny związanej z błoną płytek krwi oraz jej (145,6 IU/ml) [43]. Wyższe stężenie β-TG u chorych na cuk- stężenia w krwi (sP- selektyny) [38]. W badaniach wykazali rzycę typu 2 autorzy tłumaczą wzrostem aktywności płytek zarówno wyższą ekspresję P- selektyny jak i wyższe krwi in vivo. Wzrost stężenia β-TG odzwierciedla nasilenie stężenie sP- selektyny u chorych na cukrzycę w porównaniu epizodów degranulacji ziarnistości płytkowych występują- do osób zdrowych [38]. Na podstawie ich badań można cych w przebiegu cukrzycy typu 2 [43]. wnioskować, iż do oceny zaburzeń aktywacji płytek krwi Diop i wsp. wykazali znacząco wyższe stężenie β-TG i PF4 u chorych na cukrzycę możemy wykorzystać zarówno roz- w krwi chorych na cukrzycę typu u których występowała puszczalną (sP- selektyna) jak i związaną z płytkami formę zakrzepica, w porównaniu do grupy chorych bez powikłań P- selektyny [38]. Wykazali także, że ekspresja P-selektyny zakrzepowych [10]. Stężenie β-TG i PF4 u chorych na cuk- w grupie chorych na cukrzycę z angiopatią naczyń mózgo- rzycę korelowało także z zaburzeniami gospodarki lipidowej wych była znacząco wyższa niż w grupie chorych na cuk- [10]. Autorzy sugerują, że nadmierna aktywacja płytek krwi rzycę bez powikłań oraz u osób zdrowych [38]. Autorzy 407 Płytki krwi w cukrzycy typu 2 wskazują, że wzmożona ekspresja P- selektyny, będąca wskaźnikiem wzmożonej aktywacji płytek krwi, jest wynikiem uszkodzenia ścian naczyń u tych chorych [38]. Podsumowanie Biorąc po uwagę fakt, że cukrzyca typu 2 przyjmuje charakter globalnej epidemii, prowadzone różnorodne badania mające na celu zahamowanie a także zapobieganie powstawaniu przewlekłych powikłań są jak najbardziej zasadne. Z przeglądu piśmiennictwa wynika, że u chorych na cukrzycę typu 2 obserwuje się niższą liczbę płytek krwi w porównaniu do osób zdrowych oraz wzrost wskaźnika MPV, który świadczy o obecności większych i bardziej reaktywnych płytek. Ponadto zaburzenia metaboliczne oraz zwiększona aktywacja płytek krwi u tych chorych prowadzą do progresji zmian miażdżycowych w naczyniach i powikłań cukrzycy takich jak choroba niedokrwienna serca, mózgu, miażdżyca tętnicy głównej oraz nefropatia. Badania morfologii płytek krwi a także ich funkcji i aktywacji u chorych na cukrzycę typu 2 mogą mieć więc istotne znaczenie, bowiem powikłania zakrzepowo- zatorowe są jednym z najczęściej występujących powikłań w cukrzycy. Ocena płytek krwi jest istotna dla przewidywania powikłań zakrzepowo- zatorowych w cukrzycy a także zapobiegania tym powikłaniom poprzez zastosowanie leczenia przeciwpłytkowego. Piśmiennictwo 1. Aliberti G, Proietta M, Puligano I i wsp. Difference in platelet count and size between marrow and peripheral blood. Haemostasis 1996; 26: 276-283. 2. Aref S, Sakrana M, Hafez AA i wsp. Soluble P-selectin levels in diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Hematology 2005; 10: 183-187. 3. Bajkowska- Fiedziukiewicz A, Mikołajczyk- Swatko A, Cypryk K. Chronic complication in patients with type 2 diabetes. Przegl Menop 2009; 3: 170-174. 4. Bavbek N, Kargili A, Kaftan O i wsp. Elevated concentrations of soluble adhesion molecules and large platelets in diabetic patients: are they markers of vascular disease and diabetic nephrophathy? Clin Appl Thromb Hemost 2007; 13: 391-397. 5. Brown AS, Hong Y, de Belder A i wsp. Megakariocyte ploidy and platelet changes in human diabetes and arteriosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 802-807. 6. Catella-Lawson F, Fitzegarld GA. Oxidative stress and platelet activation in diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 1996; 30: 13-18. 7. Chaabane C, Dally S, Corvazier E i wsp. Platelet PMCA- and SERCA-type Ca2+ -ATPase expression in diabetes: a novel signature of abnormal megakaryocytopoiesis. J Thromb Haemost 2007; 10: 2127-2135. 8. Coban E, Bostan F, Ozdogan M. The mean platelet volume in subjects with impaired fasting glucose. Platelets 2006; 1: 67-69. 9. Demirtunc R, Duman D, Basar M i wsp. The relationship between glycemic control and platelet activity in type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2009; 23: 89-94. 10. Diop S, Ka-Cisse M, Toure-Fall AO i wsp. Evaluation of thrombotic risk in type 2 diabetes: determination of platelet factor 4 and beta thromboglobulin. Dakar Med 2002; 47: 247-251. 408 11. Dogru T, Tasci I, Sonmez A i wsp. The plasma levels of soluble P- selectin in subjects with prediabetes. Int J Clin Pract 2006; 60: 1048- 1052. 12. Dutta-Roy AK. Insulin mediated processes in platelets, erythrocytes and monocytes/ macrophages: effects of essential fatty acid metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1994; 51: 385-399. 13. Gorokhova SG, Atamanova MA. Characteristics of erythrocytes and hemoglobin in patients with ischemic heart disease and type 2 diabetes mellitus. Ter Arkh 2008; 80:16-21. 14. Gruden G, Cavallo- Perin P, Romagnoli R i wsp. Plasma betathromboglobulin and platelet factor 4 are not increased in insulin- dependent diabetic patients with micro albuminuria. Acta Diabetol 1994; 31: 130-132. 15. Hekimsoy Z, Payzin B, Örnek T i wsp. Mean platelet volume in type 2 diabetic patients. J Diabetes Complication 2004; 18: 173-176. 16. Hendra TJ, Wickens DG, Dormandy TL i wsp. Platelet function and conjugated diene concentrations in diabetic and non-diabetic survivors of acute myocardial infarction. Cardiovasc Res 1991; 25: 676-683. 17. Kamińska J, Czyżewska J, Dymicka-Piekarska V i wsp. Zależność nasilenia dyslipidemii u chorych na cukrzycę typu 2 od stopnia wyrównania cukrzycy. Journal of Laboratory Diagnostics 2010; 46: 57-62. 18. Kemona-Chętnik I, Bodzenta-Łukaszyk A, Butkiewicz A. Thrombocytoppesis in allergic asthma. Pol Arch Med Wewn 2007; 117: 9-13. 19. Kinalska I, Kowalska I, Telejko B i wsp. Otyłość a powikłania sercowo-naczyniowe w cukrzycy. Przegl Kardiodab 2007; 2: 54-60. 20. Leoncini G, Signorello MG, Piana A i wsp. Hyperactivity and increased hydrogen peroxide formation in platelets of NIDDM patients. Thromb Res 1997; 86: 153-160. 21. Lim HS, Blann AD, Lip GY. Soluble CD40 ligand, soluble Pselectin, interleukin-6, and tissue factor in diabetes mellitus: relationships to cardiovascular disease and risk factor intervention. Circulation 2004; 21: 2524-2528. 22. Marcucci R, Romano M. Thrombopoietin and its splicing variants: structure and functions in thrombopoiesis and beyond. Biochim Biophys Acta 2008; 8: 427-432. 23. Michur H. Reticulated platelets and their clinical significance. Acta Haematol Pol 2006; 37: 519-523. 24. Nożyński JK, Zakliczyński M, Konecka-Mrówka D i wsp. Advanced glycation end products (AGE) in the pathogenesis of ischaemic cardiomyopathy in diabetic patients – preliminary report. Kardiochir Torakochir Pol 2008; 5: 56-63. 25. Papanas N, Symeonidis G, Mavridis G i wsp. Mean platelet volume in patients with type 2 diabetes mellitus. Platelets 2004; 15: 475-478. 26. Piwowar A, Knapik- Kordecka M, Warwas M. Connection between ischemia- modified albumin levels and markers of diabetic nephropathy and oxodative protein damage In type 2 diabetic patients. Adv Clin Exp Med 2009; 18: 353-360. 27. Sharpe PC, Trinick T. Mean platelet volume in diabetes mellitus. Q J Med 1993; 86: 739-742. 28. Shim WS, Kim HJ, Kang ES i wsp. The associations of total and differential white blood cell count with metabolic syndrome in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2006; 73: 284-291. 29. Soogarun S, Wiwanitkit V, Suwansaksri J i wsp. Platelet Mount neither decreases nor relates to blond glucose level. Clin Appl Thromb Hemost 2004; 10: 187-188. 30. Sudic D, Razmara M, Forslund M i wsp. High glucose levels enhance platelet activation: involvement of multiple mechanisms. Br J Haematol 2006; 133: 315-322. 31. Szeremeta M, Kemona-Chętnik I, Dymicka-Piekarska V i wsp. The realtions between platelet count, mean platelet volume and HbA1C in patients with type 2 diabetes. Przegl Lek 2009; 66: 1049-1051. O. M. Koper i inni 32. Szymczyk I. Type 2 diabetes- XXI century epidemic. Probl Med Rodz 2005; 7: 6-16. 33. Tajika K, Ikebuchi K, Inokuchi K. Il- 6 and SCF Ebert Different effects on megakarocyte muturation. Br J Haematol 1998; 100: 105-111. 34. Telejko B, Kinalska I. Platelet dysfunction in diabetes mellitusthe possibilities of prevention and treatment. Pol Arch Med Wewn 2003; 6: 669-675. 35. Tkaczyk M, Baj Z. Zmiany morfologiczne i czynnościowe zachodzące w płytkach krwi w cukrzycy. Diab Pol 1999; 3: 213-225. 36. Tschöepe D, Rosen P, Kaufmann S i wsp. Evidence for abnormal platelet glycoprotein expression in diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1990; 20: 166-170. 37. Tschöpe D, Lampeter E, Schwippert B. Megakaryocytes and platelets in diabetes mellitus. Hämost 1996; 16: 144-150. 38. Wang ZY, Shi JM, Han Y i wsp. Comparative study of platelet activation markers in diabetes mellitus patients complicated by cerebrovascular disease. Blood Coagul Fibrinolisis 2001; 12: 531-537. 39. Watała C, Boncler M, Pietrucha T i wsp. Possible mechanisms of the altered platelet volume distribution in type 2 diabetes: does increased platelet activation contribute to platelet size heterogeneity? Platelets 1999; 10: 52-60. 40. Watanabe I, Kawada M, Kobayashi B. Effect of insulin on murine megakaryocytopoiesis in a liquid culture system. Cell Struct Funct 1987; 12: 311-316. 41. Weyer C, Bogardus C, Mott DM i wsp. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999; 104: 787-794. 42. Winocour PD. Platelet turnover in advanced diabetes. Eur J Clin Invest 1994; 24: 34-37. 43. Wojszel J, Czyżewska J, Dymicka- Piekarska V i wsp. Aktywacja płytek krwi w zależności od stopnia wyrównania cukrzycy typu 2. Pol Merkur Lekarski 2008; 148: 335-338. 44. Zozulińska D. Historia naturalna i leczenie cukrzycy typu 2. Przew Lek 2006; 3: 30-39. Adres do korespondencji: Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Zakład Laboratoryjnej Diagnostyki Klinicznej ul. Waszyngtona 15A, 15- 274 Białystok e-mail: [email protected] (Praca wpłynęła do Redakcji: 2010-09-19) (Praca przekazana do opublikowania: 2011-01-05) 409
