Leki działające na układ RAA
advertisement
TERAPIA - KARDIOLOGIA - WRZESIEŃ 2015 Redaktor numeru: prof. dr hab. n. med. Jarosław Drożdż Inne artykuly | Inne edycje Leki hamujące układ renina-angiotensynaaldosteron Summary Heart failure (HF) is a syndrome characterized by the activation of neurohumoral mechanisms. In acute myocardial dysfunction these systems can play a critical role in patient survival. However, they can directly worsen myocardial function and patient prognosis in the long term. Thus, current medical therapies for HF are aimed at suppressing neurohormonal activation. The inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system with angiotensinconverting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, and aldosterone receptor antagonists, has emerged as a cornerstone of HF therapy, particularly in patients with systolic dysfunction. Keywords: renin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, aldosterone receptor antagonists. Słowa kluczowe: układ renina-angiotenyna-aldosteron (RAA), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), blokery receptora angiotensyny II (ARB), antagoniści aldosteronu (MRA). Lek. Katarzyna Łuczak, lek. Tomasz Ciurus, prof. dr hab. n. med. Jarosław Drożdż Klinika Kardiologii Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii UM w Łodzi Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jarosław Drożdż W świetle aktualnej wiedzy, u podstaw rozwoju niewydolności serca (heart failure, HF) leży koncepcja neurohormonalna. Zakłada ona nadmierną aktywację układów współczulnego i renina-angiotensyna-aldosteron (renin-angiotensin-aldosterone, RAA) oraz wzrost sekrecji wazopresyny, endoteliny i peptydów natriuretycznych (1). Pobudzenie układów neuroendokrynnych we wczesnej fazie HF jest mechanizmem kompensacyjnym, poprawiającym kurczliwość mięśnia sercowego, zwiększającym objętość wyrzutową, pojemność minutową i objętość krwi krążącej, natomiast wraz z rozwojem fazy przewlekłej prowadzi do niekorzystnej przebudowy i postępującego upośledzenia czynności serca (2). Układ renina-angiotensyna-aldosteron Do układu RAA zaliczamy: reninę, angiotensynę I (angiotensin I, Ang I), enzym konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme, ACE), angiotensynę II (angiotensin II, Ang II) i aldosteron. Niezależnie od systemowego układu RAA, w tkankach znajdują się wszystkie składowe elementy układu RAA, które wpływają na czynność i strukturę narządów na drodze parakrynnej (1). Renina jest uwalniana przez komórki aparatu przykłębuszkowego nerek. Katalizuje wytwarzanie Ang I z angiotensynogenu przez rozszczepienie czterech aminokwasów. Nieaktywna Ang I jest przekształcana przez ACE w Ang II. Ponadto ACE uczestniczy w hydrolizie bradykininy do nieaktywnych związków. Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do zwiększenia stężenia bradykininy (zarówno w krążeniu, jak i na poziomie tkankowym), wykazującej działanie kardioprotekcyjne poprzez pobudzenie wytwarzania tlenku azotu i naczyniorozszerzających prostaglandyn (prostacykliny [PGI2] i PGE2), a także działa antyoksydacyjnie i powoduje poprawę warunków reologicznych, wykazując efekt przeciwzakrzepowy i przeciwpłytkowy (1,3). Należy pamiętać, iż w wytwarzaniu Ang II uczestniczą również alternatywne szlaki enzymatyczne. Zisman i wsp. wykazali, że za produkcję Ang II w nieuszkodzonym mięśniu sercowym w 80% odpowiada ACE (4), natomiast w HF w powstawaniu Ang II istotą rolę odgrywa chymaza (5). Ang II wykazuje szereg działań, które wpływają na występowanie objawów, postęp i niekorzystny przebieg choroby u pacjentów z HF, głównie poprzez receptor AT1. Zalicza się do nich: skurcz naczyń, retencję sodu, przerost miocytów, proliferację fibroblastów w miokardium i naczyniach, apoptozę miocytów, wytwarzanie wolnych rodników tlenu, endoteliny i aldosteronu, zaburzenia czynności śródbłonka, pobudzenie układu współczulnego, inicjację procesów prozakrzepowych i prozapalnych. AT2 to drugi receptor, za pośrednictwem którego działa Ang II. Odgrywa większą rolę w życiu płodowym, a jego liczba zmniejsza się w pierwszych latach życia. Nasilona ekspresja może mieć miejsce w przypadku uszkodzenia tkanki, np. w niewydolnym mięśniu sercowym. Pobudzenie receptorów AT2 powoduje zwiększenie wytwarzania czynników naczyniorozszerzających: tlenku azotu, PGI2 i bradykininy, odpowiada też za efekty antyproliferacyjne, natriuretyczny oraz nasila apoptozę (1,6,7). Ostatnim ogniwem układu RAA jest aldosteron, hormon minerakortykosteroidowy, który powoduje retencję sodu i wody w ustroju, co prowadzi do wzrostu obciążenia serca i obrzęków. Efektem działania aldosteronu jest ponadto produkcja cytokin prozapalnych i aktywacja makrofagów, aktywacja procesów prozapalnych, nasilenie stresu oksydacyjnego i dysfunkcji śródbłonka naczyń wieńcowych, zaburzenie hemostazy płytkowej i osoczowej oraz układu fibrynolizy, pobudzenie proliferacji fibroblastów i syntezy kolagenu w mięśniu sercowym i naczyniach. Skutkiem tego jest powstanie ognisk włóknienia, upośledzony jest odruch z baroreceptorów oraz hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny, co może powodować zaburzenia rytmu (1,8). Leki działające na układ RAA Hamowanie układu RAA może zachodzić na kilku poziomach: zahamowania wytwarzania reniny (inhibitory reniny), zahamowania przekształcania Ang I w Ang II (inhibitory enzymu konwertazy angiotensyny II [ACEI]), zablokowania receptorów Ang II (sartany [ARB]), blokowania receptora aldosteronowego (antagoniści aldosteronu [MRA]). Na podstawie danych pochodzących z dużych badań klinicznych, nie ma wątpliwości, że βblokery, ACEI/ARB i MRA powinny stanowić podstawę nowoczesnej terapii HF. Leki hamujące układ RAA przyczyniają się do zmniejszenia objawów, poprawy jakości życia, ograniczenia progresji choroby, redukcji częstości hospitalizacji i spadku śmiertelności. Efekty ich działania są wielokierunkowe, co przekłada się na istotne korzyści kliniczne (tabela 1). W porównaniu z poprzednimi badaniami, widoczna jest poprawa w zakresie zalecanych leków, jednak są one nadal stosowane w zbyt niskich dawkach (9,10). Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę II (ACEI) Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, ACEI zaleca się u wszystkich chorych z objawową HF (II–IV klasie według NYHA) i dysfunkcją skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa ≤ 40%) dołączenie inhibitora ACE do β-adrenolityku w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A) (11). Leczenie ACEI rozpoczyna się tak szybko, jak to możliwe, od małych dawek (ryzyko hipotonii), które powinny być stopniowo zwiększane po 2–4 tygodniach leczenia, aż do uzyskania dawki docelowej lub maksymalnie dobrze tolerowanej. Zwiększenie dawki leku powinno być rozważane po 2–4 tygodniach terapii. Odstęp ten może być krótszy u pacjentów hospitalizowanych lub którzy są ściśle monitorowani. Badanie ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) porównywało efekt działania wysokich i niskich dawek ACEI. Jednoznacznie wykazano, że stosowanie wysokich dawek lisinoprilu spowodowało 12% redukcję ryzyka zgonów i ponownej hospitalizacji (12). Dawkowanie powszechnie stosowanych ACEI u chorych z HF zamieszczono w tabeli 2. W trakcie terapii ACEI należy ocenić funkcję nerek i stężenie potasu: przed rozpoczęciem leczenia; w przypadku poziomu kreatyniny > 221 µmol/l (2,5 mg/dl) lub < 30 ml/min/1,73 m2, czy istotnej hiperkaliemii > 5,0 mmol/l – nie należy włączać ACEI; ponowna kontrola biochemiczna (kreatynina, potas) powinna być przeprowadzona po 1–2 tygodniach od włączenia lub po zwiększeniu dawki; wzrost poziomu kreatyniny o 50% wartości wyjściowej lub do 266 µmol/l (3 mg/dl), albo < 25 ml/min/1,73 m2, czy też poziomu potasu do wartości ≤ 5,5 mmol/l – należy zmniejszyć dawkę o połowę; wzrost poziomu kreatyniny o 100% wartości wyjściowej lub > 310 µmol/l (3 mg/dl), albo < 20 ml/min/1,73 m2, czy też poziomu potasu do wartości > 5,5 mmol/l – konieczne jest odstawienie leku. Przeciwwskazania i działania niepożądane ACEI przedstawiono w tabeli 3. Badania kliniczne potwierdzające skuteczność ACEI w redukcji śmiertelności u chorych z niewydolnością serca Wyniki dużych badań klinicznych jednoznacznie wykazały, że blokowanie ACE istotnie poprawia przeżywalność i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych oraz redukuje częstość hospitalizacji w grupie chorych z umiarkowaną i ciężką HF z obniżoną funkcją skurczową lewej komory. Przełomowym badaniem było skandynawskie badanie CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study). Programem objęto 253 pacjentów hospitalizowanych z objawami IV klasy NYHA, leczonych digoksyną, diuretykiem i wazodylatatorem (spoza grupy ACEI), których zrandomizowano do grupy otrzymującej dodatkowo enalapril lub placebo. Z przyczyn etycznych badanie przerwano, ponieważ z analizy przeprowadzonej w trakcie jego trwania wynikało, że w grupie stosującej enalapril śmiertelność wyniosła 26% vs 44% w grupie placebo. Było to pierwsze badanie, które wykazało redukcję śmiertelności pod wpływem leczenia farmakologicznego (13). W badaniu SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) uczestniczyło 2569 chorych z objawową HF (II/III klasa NYHA, EF ≤ 35%), którzy otrzymywali enalapril lub placebo w skojarzeniu z konwencjonalnym leczeniem HF. Po 41-miesięcznej obserwacji wykazano, że stosowanie enalaprilu przyczyniło się do redukcji zgonów o 16%. Największą redukcję w zakresie śmiertelności zanotowano w stosunku do zgonów związanych z progresją HF (14). Korzystny wpływ ACEI u chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory i/lub HF po świeżym zawale wykazano w kilku badaniach klinicznych. W badaniu SAVE porównywano kaptopril z placebo w grupie 2231 chorych z niedawno przebytym zawałem serca i frakcją wyrzutową ≤ 40%, ale bez objawów jawnej HF czy też niedokrwienia mięśnia sercowego. Po 42 miesiącach obserwacji wykazano redukcję zgonów o 19%, powtórnych zawałów o 25%, zgonów w przebiegu powtórnego zawału o 32%, a także zmniejszenie rozwoju HF o 37% w porównaniu do grupy placebo (15). Potwierdzeniem korzystnego wpływu stosowania terapii ACEI u chorych z dysfunkcją skurczową we wczesnym okresie po zawale serca było badanie TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation), do którego włączono 1749 chorych z frakcją wyrzutową ≤ 35%, randomizując ich w 3.–7. dobie zawału serca do grupy otrzymującej trandolapril lub do grupy placebo. Po okresie 25–50 miesięcy obserwacji stwierdzano istotne zmniejszenie śmiertelności o 22% w grupie trandolaprilu vs grupa placebo (16). W badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) chorzy po świeżym zawale serca, z objawami HF, niezależnie od wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory, przyjmowali ramipril w dawce 2,5–5 mg/dobę lub placebo od 3.–10. doby po zawale i kontynuowali terapię przez okres średnio 15 miesięcy. U przyjmujących ramipril zauważono zmniejszenie śmiertelności o 27% (P = 0,002) (17). W analizie AIREX, przeprowadzonej po 3 latach od zakończenia badania AIRE, w grupie pierwotnie leczonej ramiprilem utrzymywała się istotnie wyższa redukcja śmiertelności w porównaniu do grupy placebo, mimo iż chorym otrzymującym placebo po zakończeniu badania włączono ramipril (18). W badaniu ISIS 4 (Fourth International Study of Infarct Survival) w pierwszej dobie po zawale serca chorych poddawano terapii przy użyciu kaptoprilu i placebo lub mononitratu i placebo oraz 24-godzinnego wlewu siarczanu magnezu. Po 5 tygodniach obserwacji wykazano, że jedynie kaptopril stosowany w dawce zwiększającej się od 3 x 6,25 mg do 3 x 50 mg nieznacznie, ale istotnie statystycznie zmniejszał śmiertelność. Różnica ta utrzymywała się ponad rok (19). Badania kliniczne potwierdzające skuteczność ACEI w prewencji w niewydolności serca Analiza ramienia badania SOLVD-Prevention, w której uczestniczyli chorzy z bezobjawową HF, wykazała tendencję do redukcji śmiertelności (8%) w grupie pacjentów stosujących enalapril w ciągu 37 tygodni obserwacji (20). W badaniu SOLVD-X, będącym 12-letnią, przedłużoną obserwacją kohorty badania SOLVD-Prevention, redukcja śmiertelności osiągnęła istotność statystyczną (21). Do badania HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation) włączono pacjentów po 55. roku życia z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym (choroba niedokrwienna serca, przebyty udar mózgu, miażdżyca tętnic obwodowych, cukrzyca). Do czynników wykluczających z badania zaliczono: HF lub upośledzoną czynność skurczową lewej komory, wcześniejsze przyjmowanie ACEI, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, jawną nefropatię, zawał serca lub udar mózgu w ciągu ostatnich 4 tygodni. W grupie chorych otrzymujących ramipril w dawce 10 mg obserwowano istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym redukcję ryzyka wystąpienia HF o 23% (22). W 2003 r. ogłoszono wyniki badania EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Celem programu była ocena wpływu stosowania perindoprilu na ryzyko wystąpienia zgonu i poważnych incydentów sercowonaczyniowych u osób ze stabilną chorobą wieńcową bez objawowej HF. Po 4 latach obserwacji zarejestrowano istotą redukcję ryzyka wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, a częstość hospitalizacji z powodu HF zmniejszyła się o 39% w grupie leczonej perindoprilem vs grupa placebo (23). Leki blokujące receptor AT1 angiotensyny II (ARB, sartany) Zahamowanie ACE nie powoduje całkowitego zablokowania syntezy Ang II, ponieważ może ona być produkowana przy udziale innych enzymów (tj. chymaza, proteazy osoczowe) (24). Jorde i wsp. wykazali, że stosowanie ACEI w maksymalnych dawkach nie prowadzi do zablokowania powstawania Ang II u osób zdrowych (25). Analizując grupę chorych z HF, Roig i wsp. stwierdzili, że poziom Ang II jest zwiększony mimo terapii ACEI, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia (26). Leki z grupy ARB blokują działanie Ang II niezależnie od szlaku jej powstania i wykazują wysokie powinowactwo do receptora AT1. W wyniku selektywnego zablokowania receptorów AT1, Ang II stymuluje receptory AT2, wykazujące właściwości kardioprotekcyjne. ARB wywierają wiele korzystnych działań u chorych z HF poprzez efekt hemodynamiczny, hormonalny, nefroprotekcyjny i regulację gospodarki wodno-elektrolitowej. Według standardów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, leki z grupy ARB zaleca się u chorych z frakcją wyrzutową ≤ 40 i/albo z objawami HF w II–IV okresie NYHA (pacjenci powinni otrzymywać również β-adrenolityk i MRA), którzy nie tolerują ACEI – jako alternatywę, albo u chorych z utrzymującymi się objawami HF (NYHA II–IV), pomimo leczenia ACEI i β-blokerem, nietolerujących MRA – w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF oraz ryzyka przedwczesnego zgonu. Wskazówki dotyczące włączania leku oraz monitorowania parametrów nerkowych i potasu są takie same, jak w przypadku ACEI (11). Podobnie jak w wypadku ACEI, tak i ARB stosowane w wyższej dawce wiążą się ze zmniejszeniem o 10% względnego ryzyka zgonu lub hospitalizacji z powodu HF w grupie otrzymującej wysoką dawkę losartanu. Zależność tę potwierdzono w badaniu HEAAL, porównującym stosowanie losartanu w dawce 150 mg vs 50 mg/dobę (27). Dawkowanie sartanów przedstawiono w tabeli 2, a przeciwwskazania i działania niepożądane związane z ich stosowaniem w tabeli 3. Badania potwierdzające skuteczność stosowania sartanów u osób z niewydolnością serca Jednym z pierwszych dużych badań klinicznych oceniających zastosowanie sartanów w HF było badanie ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly), w którym oceniano skuteczność terapii losartanem w dawce 12,5–50 mg/dobę vs kaptopril w dawce 6,25–50 mg/dobę w grupie chorych z HF (II–IV klasa NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 40%, powyżej 65. roku życia, nieleczonych wcześniej ACEI. Po 48 tygodniach obserwacji zarejestrowano zmniejszenie śmiertelności w grupie leczonej losartanem w porównaniu z grupą kaptoprilu (4,8 vs 8,7%; P < 0,04). Ponadto losartan był lekiem lepiej tolerowanym przez chorych (przerwanie terapii z powodu odstawienia leków przez pacjenta: 18,5% w grupie losartanu vs 30% w grupie kaptoprilu, P < 0,001; przerwanie terapii z powodu wystąpienia działań niepożądanych 12,2% vs 20,8%, P < 0,002) (28). Jednak podstawowym założeniem badania ELITE była ocena wpływu obu leków na czynność nerek u osób w podeszłym wieku. Kolejnym czynnikiem ograniczającym wiarygodność uzyskanych wyników była stosunkowo mała liczba chorych, która w nim uczestniczyła (n = 722). Z tego względu przeprowadzono badanie ELITE II (Evaluation of Losartan in the Elderly II), będące kontynuacją ELITE. Do programu włączono 3152 chorych po 65. roku życia, z frakcją wyrzutową ≤ 40%, w II–IV klasie NYHA. Kilkunastomiesięczna obserwacja nie wykazała istotnego wpływu na śmiertelność i wystąpienie nagłego zgonu sercowego i/lub zatrzymania krążenia u leczonych losartanem vs otrzymujący kaptopril. Podobnie jak w badaniu ELITE, losartan był lekiem lepiej tolerowanym niż kaptopril (leczenie z powodu wystąpienia objawów niepożądanych przerwało odpowiednio 9,7% vs 14,7%, P < 0,001) (29). Koncepcję skojarzonego leczenia ARB i ACEI badano w programie RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction), które objęło 768 chorych z HF (II– IV klasa NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory < 40% i z dystansem 6-minutowego marszu < 500 m. Porównywano skuteczność leczenia w trzech modelach: monoterapia kandesartanem vs monoterapia enalaprilem vs połączenie kandesartanu z enalaprilem w czasie 46-tygodniowej obserwacji. Analiza badania wykazała podobny wpływ kandesartanu i enalaprilu na wydolność wysiłkową, jakość życia i klasę NYHA. Skojarzona terapia kandesartanem i enalaprilem efektywniej zapobiegała remodelingowi lewej komory, obniżała poziom peptydu natriuretycznego typu B (BNP) i aldosteronu, niż stosowanie tych leków w monoterapii (30). W badaniu Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) uczestniczyło 5010 chorych w II–IV klasie NYHA i frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 40%, których zrandomizowano do grupy leczonej walsartanem (dawkę zwiększano do 160 mg 2 x na dobę) lub otrzymującej placebo. Terapię ACEI kontynuowano u 93% chorych, a β-blokerem u 35%. W obu grupach śmiertelność całkowita była podobna. Natomiast 13% redukcję ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon, zatrzymanie krążenia, hospitalizacja z powodu HF, konieczność stosowania leków inotropowo dodatnich) stwierdzono w grupie przyjmującej walsartan. Ponadto w grupie tej wykazano zmniejszenie objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory (31). Program CHARM składał się z trzech badań klinicznych, w których oceniano wpływ kandesartanu u chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory (EF < 40%) (CHARMAlternative i CHARM-Added) oraz pacjentów z zachowaną czynnością lewej komory (CHARM-Preserved). Do badania CHARM-Alternative włączono 2028 chorych z objawową HF nietolerujących ACEI. Częstość występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu HF) w grupie otrzymującej kandesartan była istotnie niższa niż w grupie placebo (33% vs 40%, P = 0,0004) (32). W ramieniu CHARM-Added oceniano wpływ kandesartanu na śmiertelność z przyczyn sercowonaczyniowych oraz częstość hospitalizacji z powodu HF u chorych z HF w II–IV klasie NYHA, z frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 40%, przyjmujących ACEI. Po 41 miesiącach obserwacji stwierdzono nieznaczną redukcję śmiertelności ze wszystkich przyczyn w grupie kandesartanu (23% vs 25%, P = 0,023). Częstość występowania złożonego punktu końcowego w grupie z aktywną terapią wynosiła 38%, a w grupie placebo 41% (P < 0,0001) (33). W badaniu CHARM-Preserved wykazano nieistotny wpływ leczenia kandesartanem na śmiertelność i częstość występowania złożonego punktu końcowego w grupie chorych z zachowaną czynnością lewej komory (34). Celem badania OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan) było porównanie wpływu losartanu (12,5–50 mg/dobę) i kaptoprilu (6,25–50 mg 3 x/dobę) na rokowanie chorych po zawale serca z cechami HF lub z frakcją wyrzutową lewej komory < 35%, albo z zawałem ściany przedniej z wytworzeniem załamków Q, lub dorzutem zawału. Objęto nim 5777 pacjentów po 50. roku życia. Po trwającym średnio 2,7 roku okresie obserwacji nie stwierdzono znamiennej różnicy zgonów z jakiejkolwiek przyczyny między grupami leczonymi losartanem a kaptoprilem (18,2% vs 16,4%). Jednak odnotowano istotnie wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie przyjmującej ARB niż ACEI (15,3% vs 13,3%, P = 0,032). Obserwowano natomiast istotnie statystycznie rzadsze zaprzestanie terapii z powodu działań niepożądanych w grupie losartanu vs grupa otrzymująca kaptopril (17% vs 23%; P < 0,001) (35). Do badania VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) włączono 14 808 chorych po zawale serca, z objawową HF i/lub frakcją wyrzutową lewej komory < 40% i/lub cechami zastoju w krążeniu płucnym w RTG klatki piersiowej. Celem programu była ocena efektu stosowania walsartanu (40–16 mg 2 x/dobę) w porównaniu z kaptoprilem (12,5–59 mg 3 x/dobę) oraz z terapią skojarzoną: walsartan + kaptopril (walsartan 20–80 mg 2 x/dobę + kaptopril 12,5–50 mg/dobę). W czasie trwającej średnio 2 lata obserwacji nie wykazano istotnych różnic między analizowanymi grupami w zakresie redukcji śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny oraz występowania złożonego punku końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, ponowny zawał, hospitalizacja z powodu HF), natomiast połączenie ARB i ACEI zwiększało liczbę objawów niepożądanych (36). W 2014 r. ogłoszono wyniki badania PARADIGM-HF. LCZ696 to preparat łączący w sobie dwie substancje czynne: walsartan – znany i szeroko stosowany inhibitor receptora angiotensyny AT1, oraz sakubitril – inhibitor neprylizyny. Połączenie tych substancji umożliwia blokadę dwóch układów mających kluczowe znaczenie w rozwoju HF: RAA i układu współczulnego. W grupie 8442 chorych w II–IV klasie według NYHA oraz istotną dysfunkcją skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%) porównano LCZ696 vs enalapril. Obserwację zakończono przedwcześnie (mediana czasu obserwacji 27 miesięcy), ponieważ różnica w zakresie częstości zgonów i hospitalizacji między dwiema badanymi grupami była istotna (21,8% vs 26,5%; p < 0,001) na korzyść leczenia nową cząsteczką (37). Antagoniści aldosteronu (MRA) U chorych z HF poziom aldosteronu jest istotnie podwyższony w wyniku nadmiernego wytwarzania w nadnerczach, wtórnie do zwiększonego poziomu angiotensyny i obniżonego klirensu wątrobowego tego hormonu. Długotrwała terapia ACEI lub antagonistami receptora AT1, mimo hamowania Ang II, nie tylko nie obniża poziomu aldosteronu, ale powoduje wzrost jego syntezy. Efekt ten nazwany został „ucieczką aldosteronu” i wynika z aktywacji alternatywnych szlaków syntezy Ang II (38). Włączenie MRA zaleca się u wszystkich pacjentów z utrzymującymi się objawami HF (II–IV według NYHA) i EF ≤ 35% mimo leczenia za pomocą inhibitora ACE (lub ARB przy nietolerancji ACEI) i β-adrenolityku. MRA zaleca się w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu HF (klasa zaleceń I, poziom wiarygodności A). Dawkowanie antagonistów aldosteronu przedstawiono w tabeli 2, natomiast przeciwwskazania i działania niepożądane związane z ich stosowaniem w tabeli 3. W praktyce klinicznej stosuje się spironolakton i eplerenon. Terapię spironolaktonem i eplerenonem rozpoczyna się od 25 mg na dobę. Stopniowe zwiększenie dawki należy rozważyć po 4–8 tygodniach, a docelową dawką jest 50 mg/dobę, jeśli nie wystąpi pogorszenie czynności nerek i hiperkaliemia (11). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości w kontrolnych badaniach laboratoryjnych, kontynuowanie terapii jest uzależnione od stopnia ich nasilenia: wzrost poziomu kreatyniny do 221 µmol/l (2,5 mg/dl) lub < 30 ml/min/1,73 m2, czy też poziomu potasu do wartości > 5,5 mmol/l – należy zmniejszyć dawkę o połowę; wzrost poziomu kreatyniny > 310 µmol/l (3,5 mg/dl) lub < 20 ml/min/1,73 m2, czy też poziomu potasu do wartości > 6,0 mmol/l – konieczne jest odstawienie leku. Spironolakton i eplerenon istotnie różnią się zarówno w farmakodynamice, jak i farmakokinetyce działania, co przekłada się na efektywność kliniczną, częstość występowania działań niepożądanych i interakcji z innymi przyjmowanymi lekami (tabela 4). Badania potwierdzające skuteczność stosowania MRA u chorych z niewydolnością serca Do badania RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) włączono 1663 chorych w III/IV okresie hemodynamicznym według NYHA, z frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35%, stężeniem kreatyniny < 222 µmol/l (< 2,5 mg/dl) oraz stężeniem potasu w surowicy krwi < 5 mmol/l, u których stosowano ACEI, leki moczopędne i/lub digoksynę. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej spironolakton lub placebo. Leczenie rozpoczynano od dawki 25 mg/dobę, z modyfikacją do dawki 12,5 mg lub 50 mg na dobę. Badanie zostało zakończone przed planowanym terminem, ponieważ w okresie obserwacji (średnio 24 miesiące) wykazano korzystne działanie spironolaktonu. W grupie stosującej spironolakton zarejestrowano 30% redukcję śmiertelności ogólnej, 31% zmniejszenie śmiertelności z powodu przyczyn sercowych, 35% redukcję częstości hospitalizacji z powodu HF oraz poprawę tolerancji wysiłku. Niska dawka spironolaktonu stosowana w badaniu (średnio 26 mg/dobę) sugeruje, że korzyści z jego stosowania nie są zależne od działania diuretycznego (39). W badaniu EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Trial) pacjentów z dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa < 40%) po zawale serca zrandomizowano w 3.–14. dniu po zawale do grupy placebo lub otrzymującej eplerenon w dawce 25–50 mg na dobę, dodany do typowego leczenia ACEI/ARB i β-blokerem. Po 16 miesiącach obserwacji w grupie otrzymującej eplerenon zanotowano zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 15%, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i częstości hospitalizacji o 13% oraz redukcję ryzyka nagłego zgonu o 21%. Jeszcze bardziej spektakularne wyniki dotyczące redukcji zarówno chorobowości, jak i śmiertelności u zażywających eplerenon uzyskano w populacji chorych z frakcją wyrzutową < 30% (40). Nowsze badanie EMPHASIS-HF przeprowadzono u 2737 pacjentów w wieku ≥ 55 lat ze skurczową HF i łagodnymi objawami (w II klasie według NYHA i z EF ≤ 30% lub ≤ 35%, jeżeli szerokość QRS wynosiła > 130 ms). Po okresie 21 miesięcy obserwacji wykazano, iż dołączenie eplerenonu do standardowej złożonej terapii HF wiąże się z istotnym korzystnym wpływem redukującym ryzyko zgonu z każdej przyczyny (24%), zgonu sercowonaczyniowego (23%), także hospitalizacji ogółem (23%) i z przyczyn sercowo-naczyniowych, w tym HF (42%) (41). Inhibitory reniny Zmniejszenie wydzielania reniny uzyskiwano przy użyciu sympatolityków i pepstatyny, a reprezentantem nowej grupy leków jest aliskiren (inhibitor reniny), wprowadzony do terapii nadciśnienia tętniczego. Blokuje on przekształcenie angiotensynogenu w Ang I oraz zmniejsza stężenie Ang I i Ang II. W przeciwieństwie do ACEI i ARB, aliskiren zmniejsza aktywność reninową osocza, a jej wysoki poziom wiąże się z ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u chorych z nadciśnieniem. Obecnie poszukuje się możliwości zastosowania aliskirenu w leczeniu HF. Efektem tych działań jest badanie ALOFT (ALiskiren Observation Of Heart Failure Treatment), do którego włączono 302 pacjentów z HF w II–IV klasie NYHA (średnia frakcja wyrzutowa lewej komory 31%) i z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym, u których aliskiren dodano do terapii β-antagonisty z ACEI/ARB. Po 3 miesiącach leczenia aliskirenem w grupie chorych z HF odnotowano zmniejszenie aktywności reninowej osocza (5,71 vs 0,97 ng/ml), spadek wartości NT-proBNP i BNP o 25% oraz aldosteronu w moczu o 21%. Aliskiren powodował korzystną modyfikację napełniania lewej komory ocenianego dopplerem, nie nasilał hipotonii ani dysfunkcji nerek (42). W badaniu ASTRONAUT oceniano skuteczność inhibitora reniny w dawce 150 mg/dobę, zwiększanej w miarę możliwości do 300 mg/dobę u ponad 21 tys. chorych hospitalizowanych z powodu zaostrzenia objawów HF z cechami przewodnienia i zwiększonym stężeniem peptydów natriuretycznych i z LVEF ≤ 40%. Wykazano, iż dodanie aliskirenu do standardowej terapii nie zmniejsza ryzyka zgonu ani ponownej hospitalizacji z powodu HF (43). Aktualnie nadal trwa badanie ATMOSPHERE, do którego rekrutowano chorych w II– IV klasie NYHA, z dysfunkcją skurczową lewej komory (EF ≤ 35%) (44). Obecnie nie zaleca się stosowania tego leku jako alternatywy dla inhibitorów ACE lub ARB. Niewydolność serca z zachowaną funkcją skurczową lewej komory HF z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) stanowi ok. 50% wszystkich przypadków HF. Jednoroczne i 5-letnie przeżycie tych pacjentów jest porównywalne lub jedynie nieco lepsze niż u osób z HF z obniżoną frakcją wyrzutową. Dotychczas przeprowadzono kilka badań oceniających stosowanie leków blokujących układ RAA, ale nadal nie przedstawiono wiarygodnych schematów leczenia zmniejszających chorobowość i śmiertelność w tej grupie chorych: CHARM-Preserved – opisano powyżej (34); PEP-CHF – stosowanie perindoprilu nie zmniejsza ryzyka wystąpienia złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci zgonu lub hospitalizacji z powodu HF (45); I-Preserve – nie wykazano zmniejszenia ryzyka wystąpienia złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych w przypadku stosowania irbesartanu (46); TOPCAT – mimo podstaw patofizjologicznych do stosowania spironolaktonu, u chorych z HFpEF nie wykazano korzystnego wpływu na rokowanie w tej grupie chorych (47); Aldo-DHF – spironolakton w porównaniu z placebo u pacjentów z HFpEF poprawia funkcję rozkurczową i remodeling lewej komory, ale nie wpływa na maksymalną wydolność wysiłkową (48). Adres do korespondencji: lek. Katarzyna Łuczak Klinika Kardiologii UM w Łodzi, Centrum Kliniczno-Dydaktyczne Szpital im. WAM-CSW ul. Pomorska 251, 92–213 Łódź, tel.: 42 2014310, fax: 42 2014311 e-mail: [email protected] Piśmiennictwo: 1. Lee C.S., Tkacs N.C.: Current concepts of neurohormonal activation in heart failure: mediators and mechanisms. AACN Adv Crit Care 2008, 19: 364–385. 2. Eichhorn E.J., Bristow M.R.: Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart. A new era in the treatment of heart failure. Circulation 1996, 94: 2285–2296. 3. Erdos E.G., Skidgel R.A.: Metabolism of bradykinin by peptidases in health and disease. w: The kinin system: handbook of immunopharmacology. red. Farmer S.G. London, Academic Press, 1997: 112–141. 4. Zisman L.S., Abraham W.T., Meixell G.E. i wsp.: Angiotensin II formation in the intact human heart. Predominance of the angiotensin-converting enzyme pathway. J Clin Invest 1995, 96: 1490–1498. 5. Matsumoto T., Wada A., Tsutamoto T. i wsp.: Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction in the progression of heart failure. Circulation 2003, 107: 2555–2558. 6. Ruilope L.M., Rosei E.A., Bakris G.L. i wsp.: Angiotensin receptor blockers: therapeutic targets and cardiovascular protection. Blood Pressure 2005, 14: 196–209. 7. Graves H.: Angiotensin II antagonism: A new avenue of hypertension management. Blood Pressure 1997, Suppl 1: 42–46. 8. Cohn J.N., Colucci W.: Cardiovascular effects of aldosterone and post-acute myocardial infarction pathophysiology. Am J Cardiol 2006, 97: 4F–12F. 9. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. On behalf of the membership of the advisory council to improve outcomes nationwide in heart failure. Am J Cardiol 1999, 83 (2A): 1A–38A. 10. Maggioni A.P., Dahlström U., Filippatos G. i wsp.; on the behalf of the Heart Failure Association of the ESC (HFA): EUR Observational Research Program: The Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot). Eur J Heart Fail 2010, 12: 1076–1084. 11. Wytyczne ESC dotyczące rozpoznania oraz leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca na 2012 rok. Grupa Robocza 2012 Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) ds. Rozpoznania oraz Leczenia Ostrej i Przewlekłej Niewydolności Serca działająca we współpracy z Asocjacją Niewydolności Serca ESC (HFA). Kardiol Pol 2012, 70 Supl. II: 101–176. 12. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. i wsp.: Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999, 100: 2312–2318. 13. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987, 316: 1429–1435. 14. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991, 325: 293–302. 15. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moyé L.A. i wsp.: Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992, 327: 669–677. 16. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. i wsp.: A clinical trial of the angiotensinconverting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995, 333: 1670–1676. 17. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993, 342: 821–828. 18. Hall A.S., Murray G.D., Ball S.G.: Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study. Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet 1997, 349: 1493–1497. 19. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995, 345: 669–685. 20. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1992, 327: 685–691. 21. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. i wsp.: Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003, 361: 1843–1848. 22. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. i wsp.: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000, 342: 145–153. 23. Fox K.M.; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003, 362: 782–788. 24. Urata H., Healy B., Stewart R.W. i wsp.: Angiotensin II-forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res 1990, 66: 883–890. 25. Jorde U.P., Ennezat P.V., Lisker J. i wsp.: Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACEmediated formation of angiotensin II in chronic heart failure. Circulation 2000, 101: 844–846. 26. Roig E., Perez-Villa F., Morales M. i wsp.: Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000, 21: 53–57. 27. Konstam M.A., Neaton J.D., Dickstein K. i wsp.: Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009, 374: 1840–1848. 28. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. i wsp.: Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997, 349: 747–752. 29. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. i wsp.: Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000, 355: 1582–1587. 30. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D. i wsp.: Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999, 100: 1056–1064. 31. Cohn J.N., Tognoni G.; Valsartan Heart Failure Trial Investigators: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001, 345: 1667–1675. 32. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S. i wsp.; CHARM Investigators and Committees: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003, 362: 772–776. 33. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K. i wsp.; CHARM Investigators and Committees: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003, 362: 767–771. 34. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K. i wsp.; CHARM Investigators and Committees: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003, 362: 777– 781. 35. Dickstein K., Kjekshus J.; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group: Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002, 360: 752–760. 36. White H.D., Aylward P.E., Huang Z. i wsp.; VALIANT Investigators: Mortality and morbidity remain high despite captopril and/or Valsartan therapy in elderly patients with left ventricular systolic dysfunction, heart failure, or both after acute myocardial infarction: results from the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). Circulation 2005, 112: 3391–3399. 37. McMurray J.J., Packer M., Desai A.S. i wsp.; PARADIGM-HF Investigators and Committees: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014, 371: 993–1004. 38. Struthers A.D.: Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure. J Card Fail 1996, 2: 47–54. 39. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. i wsp.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999, 341: 709–717. 40. Pitt B., Remme W., Zannad F. i wsp.; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003, 348: 1309–1321. 41. Zannad F., McMurray J.J., Krum H. i wsp.: Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med, 2011, 364: 11–21. 42. McMurray J.J., Pitt B., Latini R. i wsp.; Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Investigators: Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail 2008, 1: 17–24. 43. Gheorghiade M., Böhm M., Greene S.J. i wsp.; ASTRONAUT Investigators and Coordinators: Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA 2013, 309: 1125–1135. 44. Krum H., Massie B., Abraham W.T. i wsp.: Direct renin inhibition in addition to or as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale and design of the Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE (ATMOSPHERE) study. Eur J Heart Fail 2011, 13: 107–114. 45. Cleland J.G., Tendera M., Adamus J. i wsp.: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006, 27: 2338–2345. 46. Massie B.M., Carson P.E., McMurray J.J. i wsp.: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008, 359: 2456–2467. 47. Pitt B., Pfeffer M.A., Assmann S.F. i wsp.; TOPCAT Investigators: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014, 370: 1383–1392. 48. Edelmann F., Wachter R., Schmidt A.G. i wsp.: Effect of Spironolactone on Diastolic Function and Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA 2013, 309: 781–791. Autor: Katarzyna Łuczak, Tomasz Ciurus, Jarosław Drożdż Źródło: "TERAPIA" NR 9 z. 1 (327), WRZESIEŃ 2015, Strona 27-3
