PRACE KAZUISTYCZNE

PRACE KAZUISTYCZNE
Adv Clin Exp Med 2006, 15, 1, 175–179
ISSN 1230−025X
ROBERT ŚMIGIEL1, ANNA BŁOŃSKA1, ELŻBIETA KUKAWCZYŃSKA2, HANNA PIKULSKA2,
IZABELA ŁACZMAŃSKA3, MARIA MAŁGORZATA SĄSIADEK3
A Newborn with the Congenital Cardiac Defect
and Dysmorphic Features
– Case Report of CATCH 22 Syndrome
Noworodek z wrodzoną wadą serca i cechami dysmorficznymi
– opis zespołu CATCH 22*
1
2
3
Katedra i Zakład Patofizjologii AM we Wrocławiu
Oddział Kardiologii Dziecięcej Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego we Wrocławiu
Katedra i Zakład Genetyki AM we Wrocławiu
Streszczenie
Zespół CATCH 22 jest heterogennym zespołem genetycznym obejmującym wiele innych zespołów, m.in.:
DiGeorge’a, Shprintzena oraz Takao. Opisano ponad 180 cech wchodzących w skład tego zespołu, przy czym żad−
na nie jest patognomoniczna. Wyróżnia się pewne główne nieprawidłowości, sugerujące rozpoznanie zespołu
CATCH 22. Należą do nich: wrodzone wady serca, dysmorfia twarzy, brak lub niedorozwój grasicy oraz zaburze−
nia funkcji gruczołów przytarczycznych. Przyczyną zespołu CATCH 22 jest mikrodelecja regionu w obrębie ra−
mienia długiego chromosomu 22 (22q11). Autorzy pracy przedstawili opis przypadku noworodka z zespołem
CATCH 22. U dziecka stwierdzono wadę serca pod postacią zespołu Fallota oraz cechy dysmorficzne twarzy. Od
urodzenia obserwowano małe stężenie wapnia. Rozpoznanie zespołu CATCH 22 potwierdzono badaniem gene−
tycznym, identyfikując mikrodelecję w rejonie 22q11 za pomocą sondy TUPLE1. Autorzy chcieliby zwrócić uwa−
gę na potrzebę wykonywania badań cytogenetycznych u dzieci ze strukturalnymi wadami serca oraz wadami do−
datkowymi innych układów i/lub cechami dysmorfii (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 1, 175–179).
Słowa kluczowe: zespół CATCH 22, zespół DiGeorge’a, delecja 22q11, cytogenetyka molekularna.
Abstract
CATCH 22 syndrome is a genetic disorder encompassing cases of DiGeorge, Shprintzen and Takao syndromes.
More than 180 features of this syndrome were described, however none was patognomonic. Certain major charac−
teristics could be distinguished, suggesting diagnosis of CATCH 22. Those are as follow: inherited heart defects,
dysmorfic features, disturbances of thymus development and parathyroid dysfunction. The reason of CATCH 22
phenotype is a microdeletion on the long arm of chromosome 22 (22q11). The authors present a clinical and genet−
ic analysis of an infant diagnosed with CATCH 22 syndrome. The infant reveals a heart defect, which occurs as the
Fallot Syndrome and shows dysmorfic features of the face. Since birth a law blood calcium level was observed.
Diagnosis of CATCH 22 was confirmed by the molecular testing of 22q11 region with region probe TUPLE1 (Adv
Clin Exp Med 2006, 15, 1, 175–179).
Key words: CATCH 22 syndrome, DiGeorge syndrome, deletion 22q11, molecular cytogenetic.
Delecja regionu 22q11 jest najczęstszym zes−
połem mikrodelecji u człowieka i występuje z czę−
stością 1 : 4000–5000 urodzeń. Stanowi ona przy−
czynę 5–20% wszystkich przypadków wrodzo−
* Praca współfinansowana z grantu uczelnianego 478/2002.
nych wad serca [1–6]. Zespoły powodowane mi−
krodelecją 22q11 określa się mianem zespołu
CATCH 22, obejmującym przypadki zespołu
DiGeorge’a, zespołu podniebienno−sercowo−twa−
176
rzowego (zespół Shpritzena) i zespołu Takao.
Obraz kliniczny charakteryzuje duża różnorod−
ność [7–10]. Dotychczas opisano ponad 180 nie−
prawidłowości wchodzących w skład zespołu
CATCH 22 [11–13]. Żadna z tych cech nie jest pa−
tognomoniczna. Można wyróżnić jednak pewne
główne cechy, których obecność może sugerować
rozpoznanie zespołu CATCH 22. Oprócz anomalii
rozwojowych serca i charakterystycznych cech
dysmorficznych twarzy, należą do nich także róż−
ne odmiany rozszczepu podniebienia, brak lub
niedorozwój grasicy lub dysfunkcja limfocytów T,
a także zaburzenie funkcji gruczołów przytar−
czycznych. Obserwuje się ponadto nieprawidło−
wości naczyń krwionośnych, uogólnioną hipoto−
nię, niedobór wzrostu i masy ciała, niedosłuch
oraz sporadycznie upośledzenie rozwoju intelektu−
alnego [11–13].
Większość przypadków zespołu DiGeorge’a, a
także innych zespołów charakteryzujących się róż−
nej wielkości delecją w obrębie chromosomu
22q11 występuje sporadycznie. W rodzinnej pos−
taci w zespole DiGeorge’a opisano rożne sposoby
dziedziczenia: autosomalne dominujące, autoso−
malne recesywne i sprzężone z chromosomem X,
zespół podniebienno−sercowo−twarzowy jest dzie−
dziczony natomiast w sposób autosomalny domi−
nujący z niepełną penetracją. Postać rodzinna ze−
społu CATCH 22 obejmuje około 10–25% wszyst−
kich pacjentów [1, 10, 14].
W wyniku cytogenetycznych oraz molekular−
nych badań określono minimalny krytyczny re−
gion 22q11.2 (MDGCR1 – Minimal DiGeorge
Critical Region 1), obejmujący kilka tysięcy par
zasad, którego utratę uznano za najbardziej praw−
dopodobną przyczynę powstawania zespołu
CATCH 22. Obecnie diagnostyka zespołu obejmu−
je, poza klasycznym badaniem kariotypu, cytoge−
netykę molekularną z użyciem metody FISH oraz
badanie DNA krytycznego regionu 22q11 za po−
mocą reakcji PCR [10, 14, 15].
Celem pracy było przedstawienie przypadku
noworodka z wrodzoną wadą serca oraz cechami
dysmorficznymi, u którego rozpoznano zespół
CATCH 22, potwierdzony badaniem genetycz−
nym. Autorzy chcieliby zwrócić uwagę na po−
trzebę wykonywania badań cytogenetycznych
u dzieci ze strukturalnymi wadami serca oraz wa−
dami dodatkowymi innych układów i/lub cecha−
mi dysmorfii. W zespole CATCH 22 cechy dys−
morficzne są nieznaczne, choć charakterystycz−
ne. Często zdarza się, że opis cech
dysmorficznych u noworodków i wcześniaków
w obrębie twarzy jest utrudniony z powodu intu−
bacji i innych zabiegów, w wyniku których rysy
twarzy mogą być zniekształcone.
R. ŚMIGIEL et al.
Opis przypadku
Noworodek płci żeńskiej młodych, zdrowych
rodziców, urodzony z czwartej ciąży, czwartego
porodu, siłami natury w 39 Hbd, z obecnością zie−
lonych wód płodowych, o masie ciała 3350 g, dłu−
gości 52 cm, w stanie dobrym, oceniony na 9 punk−
tów w skali Apgar. Z wywiadu rodzinnego wynika,
że rodzeństwo pacjenta w wieku: 7, 9, 10 lat jest
zdrowe. W okresie noworodkowym u dziecka roz−
poznano wrodzone zapalenie płuc oraz zakażenie
układu moczowego. Ze względu na obniżone war−
tości tlenu w kolejnych badaniach gazometrycz−
nych, pomimo stosowanej tlenoterapii, w drugiej
dobie życia wykonano badanie echokardiograficz−
ne, stwierdzając wadę wrodzoną serca o typie zes−
połu Fallota. W badaniach dodatkowych obserwo−
wano u dziecka hipokalcemię już od pierwszej do−
by życia. Stężenie wapnia wynosiło 0,78 oraz
1,07 mmol/l (norma: 1,10–1,35 mmol/l) i utrzymy−
wało się na obniżonym poziomie przez cały okres
hospitalizacji, nie powodując zaburzeń klinicznych.
Stwierdzano także przejściową hiperkaliemię.
Dziecko umieszczono na oddziale kardiologii
dziecięcej w celu dalszych badań diagnostycznych
układu krążenia. Przy przyjęciu stan dziecka był
średnio−ciężki. Badaniem przedmiotowym stwier−
dzono cechy dysmorficzne twarzy: małą, cofniętą
ku tyłowi żuchwę, nos z charakterystycznym spłasz−
czonym czubkiem (tzw. bulwiasty koniec nosa)
oraz słabo wykształconą rynienkę nosową, cienkie
wargi i małe usta, dysplastyczne małżowiny
uszne, długie palce rąk i stóp (ryc. 1). W badaniu
fizykalnym stwierdzono ponadto uogólnioną sini−
cę, głośny szmer skurczowy w okolicy przedser−
cowej, zmiany osłuchowe nad płucami, okresowo
stany gorączkowe oraz uogólnioną hipotonię mięś−
niową. Dziecko niechętnie jadło, występowały
problemy w karmieniu. W badaniu radiologicz−
nym klatki piersiowej uwidoczniono powiększoną
sylwetkę serca. W licznych badaniach gazome−
trycznych występowały obniżone wartości ciśnie−
nia parcjalnego tlenu. W badaniu echokardiogra−
ficznym potwierdzono wstępnie rozpoznaną wro−
dzoną, siniczą wadę serca pod postacią skrajnego
zespołu Fallota, charakteryzującego się zwęże−
niem podzastawkowym tętnicy płucnej i obu gałę−
zi płucnych, podzastawkowym ubytkiem między−
komorowym z dekstrapozycją aorty. Wadzie serca
towarzyszył prawostronny łuk aorty z widocznymi
naczyniami krążenia obocznego.
Podejrzenie zespołu DiGeorge’a u dziecka po−
stawiono na podstawie obecności wrodzonej wady
serca i utrzymujących się małych wartości wapnia
zjonizowanego w surowicy (mogących wskazy−
wać na zaburzenie funkcji przytarczyc) oraz cech
dysmorficznych twarzy.
Noworodek z zespołem CATCH22
177
Ryc. 1. Fenotyp pacjenta z zespołem CATCH 22
Fig. 1. Phenotype of patient with CATCH 22 syndrome
W badaniu cytogenetycznym wykonanym
w Katedrze Genetyki AM we Wrocławiu metodą
GTG stwierdzono prawidłowy kariotyp żeński.
W kolejnym badaniu metodą fluoroscencyjnej hy−
brydyzacji in situ (FISH) z użyciem sondy
DiGeorge/VCFS TUPLE1 Region Probe (22q11.2)
oraz sondy Control Probe 22qter firmy Cytocell
wykryto mikrodelecję regionu 22q11.2, co po−
twierdziło rozpoznanie zespołu CATCH 22 (ryc.
2a i b). Badanie wykonano również u obojga ro−
dziców dziecka w celu wykluczenia postaci dzie−
dzicznej zespołu CATCH 22. U rodziców stwier−
dzono prawidłowe kariotypy, w badaniu FISH na−
tomiast nie uwidoczniono mikrodelecji badanego
regionu. Na podstawie całości obrazu klinicznego
oraz cytogenetycznego rodzinie dziecka udzielono
porady genetycznej.
Omówienie
Zespół DiGeorge’a, po raz pierwszy opisany
w 1965 r. przez doktora Angelo DiGeorge, charak−
teryzuje się brakiem lub dysfunkcją grasicy i gru−
czołów przytarczycznych, hipokalcemią w okresie
noworodkowym, zaburzeniami immunologiczny−
mi, cechami dysmorfii twarzy i współistnieniem
wrodzonych wad serca, głównie dotyczących
podziału stożka i pnia naczyniowego. Powstanie
zespołu jest uwarunkowane mikrodelecją regionu
22q11.2 [1, 8, 11, 14]. Delecja ta jest również
przyczyną innych zespołów, jak: zespołu podnie−
bienno−sercowo−twarzowego (zespół Shpritzena,
VCFS), zespołu Takao, Caylera oraz zespołu
Opitz G/BBB. Wymienione zespoły mają wspólną
nazwę: CATCH 22 (Cardiac defects, Abnormali−
ty/abnormal facies, T−cell deficit or Thymic hypo−
plasia, Cleft palate/palate dysfunction, Hypocal−
caemia) lub z uwagi na wspólny mechanizm po−
Ryc. 2. Badanie metodą fluoroscencyjnej hybrydyzacji
in situ (FISH) za pomocą sondy DiGeorge/VCFS
TUPLE1 Region Probe (22q11.2) with Control Probe
(22qter) firmy Cytocell. W badanym materiale stwier−
dzono obecność mikrodelecji badanego regionu
22q11.2. Widoczne są dwa sygnały zielone odpowia−
dające regionom 22qter oraz jeden sygnał czerwony
odpowiadający regionowi TUPLE1 (w obszarze
22q11.2)
Fig. 2. Fluorescent hybridization in situ (FISH) study
using DiGeorge/VCFS TUPLE1 Region Probe
(Cytocell). The microdelection 22q11.2 was confirmed
wstawania zaburzeń – nazwę: zespół mikrodelecji
22q11 [9–11]. W zależności od wielkości utraco−
nego fragmentu 22q11 pacjentów z zespołem
CATCH 22 można podzielić na różne grupy.
U 85–90% pacjentów występuje delecja o wielko−
ści trzech milionów par zasad, obejmująca około
30 genów, które kodują głównie białka odpowie−
dzialne za prawidłową migrację komórek grzebie−
nia nerwowego. W około 8% przypadków stwier−
dzana delecja o wielkości 1,5 Mb obejmuje około
24 geny, najmniejszą natomiast grupę przypadków
stanowią translokacje z punktami złamań w regio−
nie 22q11.2. Wielkość stwierdzanej delecji nie ko−
reluje jednak z przebiegiem i stopniem ciężkości
fenotypu zespołu CATCH 22 [14].
Diagnostyka zespołu CATCH 22 opiera się na
klasycznych testach cytogenetycznych, metodach
cytogenetyki molekularnej oraz badaniach DNA.
Pierwszy etap diagnostyczny powinien zaczynać
się od oceny prążków GTG chromosomów.
U badanego noworodka wykazano prawidłowy
178
R. ŚMIGIEL et al.
kariotyp. Badanie to jednak może ujawnić duże
delecje oraz aberracje strukturalne regionu 22q11,
a także inne aberracje chromosomowe [2, 7, 9,
15]. Podstawowym badaniem diagnostycznym
przy podejrzeniu zespołu CATCH 22 jest fluore−
scencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) z zastoso−
waniem charakterystycznych sond dla regionu
krytycznego na 22q11 [2, 3, 15]. Delecję 22q11,
diagnozowaną metodą FISH, stwierdza się u oko−
ło 80–90% chorych z zespołem DiGeorge’a [2,
15]. U badanego noworodka badanie FISH wyko−
nano z wykorzystaniem najczęściej stosowanej
sondy DiGeorge/VCFS TUPLE1 Region Probe
(22q11.2) z kontrolą (22qter) firmy Cytocell
(ryc. 2a i b). W rutynowej diagnostyce FISH jest tak−
że dostępna sonda DiGeorge/VCFS N25 (D22S75).
W nielicznych laboratoriach genetycznych
w diagnostyce zespołu CATCH 22 jest możliwe
wykonanie badania molekularnego z zastosowa−
niem reakcji PCR oraz swoistych markerów. Ba−
danie to ma na celu określenie dokładnego regio−
nu delecji, a nawet identyfikację genów w obrębie
utraconego regionu krytycznego. Badanie moleku−
larne w diagnostyce CATCH 22 wykonuje się, gdy
u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem zespołu
DiGeorge’a lub Shpritzena nie potwierdza się
mikrodelecji w badaniu FISH.
Głównym zaburzeniem w zespołach mikro−
delecji 22q11 są wady serca występujące u około
80% pacjentów. Najczęstszymi wadami w zespole
DiGeorge’a są wady aorty (przerwany łuk aorty,
koarktacja aorty), a także wspólny pień tętniczy
oraz zespół Fallota, którego ciężką postać rozpo−
znano u badanego noworodka. W zespołach dele−
cji 22q11 są także opisywane inne nieprawidłowo−
ści w strukturach serca, np.: wady przegrody mię−
dzyprzedsionkowej, anomalie dużych tętnic
(całkowite lub częściowe przełożenie dużych tęt−
nic), anomalie drogi odpływu prawej komory oraz
nieprawidłowości drogi odpływu komory lewej
[11]. Stosunkowo często występują złożone wady
serca [3–5]. W piśmiennictwie podaje się, że zes−
pół Fallota jest jedną z najczęstszych wad wystę−
pujących w zespole CATCH 22 i stwierdza się go
u 22% pacjentów z mikrodelecją 22q11 [16].
Na szczególną uwagę w opisie pacjentów z zes−
połem mikrodelecji 22q11 zasługują objawy dys−
morficzne twarzy. Są one punktem zwrotnym
w diagnostyce zespołu CATCH 22. Stwierdzenie
u pacjenta z wadą serca dysmorfii twarzy lub in−
nych dodatkowych wrodzonych nieprawidłowości
powinno obligować do wykonania badań cytoge−
netycznych oraz podejrzenia zespołu uwarunko−
wanego mikrodelecją 22q11. Najczęściej opisywa−
ne cechy dysmorficzne w zespole CATCH 22 to:
podłużna twarz, wydatny, długi nos z charaktery−
stycznym spłaszczonym, „zduszonym” czubkiem
(w piśmiennictwie anglojęzycznym cecha ta jest
opisywana jako bulwiasty koniec nosa), mała
i cofnięta ku tyłowi żuchwa, krótkie i wąskie szpa−
ry powiekowe oraz ich szerokie ustawienie. W ze−
społach delecji 22q11 opisuje się także wiele in−
nych cech dysmorficznych. W obrębie nosa i ust
spotyka się niedorozwój skrzydełek nosa, krótką,
słabo wykształconą rynienkę nosowa, cienkie war−
gi, małe usta (raczej u młodszych dzieci). U star−
szych dzieci otwarte usta są często przyczyną nie−
prawidłowej diagnozy i opisywane jako twarz ade−
noidalna, podczas gdy migdałki podniebienne są
zwykle małe lub w ogóle ich nie ma. Uszy są czę−
sto nisko osadzone i zrotowane ku tyłowi. Na
rycinie 1 przedstawiono noworodka z rozpozna−
nym zespołem DiGeorege’a. U dziecka wyraźnie
zaznacza się wydatny nos z typowym „bulwia−
stym” zakończeniem. Często zdarza się, że cechy
dysmorficzne u noworodków i wcześniaków mo−
gą zostać przeoczone, szczególnie u tych, które
wymagają intubacji i innych zabiegów pielęgna−
cyjnych i medycznych w obrębie twarzy, w wyni−
ku których rysy twarzy u noworodka mogą być
zniekształcone, a twarz taką określa się mianem
niesymetrycznej [11, 13, 17]. U badanego nowo−
rodka występowała ponadto uogólniona hipotonia,
a także problemy w karmieniu, co może zwiększać
prawdopodobieństwo aspiracji treści pokarmowej
do układu oddechowego. Przy współistniejących
zaburzeniach odporności może to być przyczyną
ciężkich infekcji układu oddechowego.
Zespół mikrodelecji 22q11 jest najczęstszą
opisywaną w literaturze mikrodelecją i przyczyną
około 5–20% wszystkich wad serca, szczególnie
wad stożka i pnia naczyniowego. Podejrzenie zes−
połu mikrodelecji 22q11 powinno być brane pod
uwagę szczególnie wtedy, gdy wadom struktural−
nym serca towarzyszą cechy dysmorficzne twarzy
oraz inne dodatkowe wady rozwojowe. U takiego
pacjenta w pierwszej kolejności należy wykonać
klasyczne badanie cytogenetyczne, a następnie
w przypadku prawidłowego wyniku, badanie
FISH, stosując charakterystyczne sondy dla regio−
nu 22q11.
Piśmiennictwo
[1] Thompson PW, Devies SJ: Frequency of inherited deletions of 22q11.2. J Med Genet 1998, 35, 789–791.
[2] Wilson DI, Cross IE, Wren C, Scambler PJ, Burn J, Goodship J: Minimum prevalence of chromosome 22q11
deletions. Am J Hum Genet 1994, 55, 975.
Noworodek z zespołem CATCH22
179
[3] Goldmuntz E, Emanuel BS: Genetic disorders of cardiac morphogenesis. The DiGeorge and velocardiofacial
syndromes. Circ Res 1997, 80, 437–443.
[4] Goldmuntz E, Driscoll D, Budarf ML, Zackai EH, McDonald−McGinn DM, Biegel JA, Emanuel BS: Micro−
deletions of chromosomal region 22q11 in patient with congenital conotruncal cardiac defects. J Med Genet 1993,
30, 807–812.
[5] Sucov HM: Molecular insights into cardiac development. Ann Rev Physiol 1998, 60, 287–308.
[6] Driscoll DA, Salvin J, Sellinger B, Budarf ML, McDonald−McGinn DM, Zackai EH, Emanuel BS: Prevalen−
ce of 22q11 microdeletions in DiGeorge and velocardiofacial syndromes: implications for genetic counselling and
prenatal diagnosis. J Med Genet 1993, 30, 813–817.
[7] Scambler PJ, Kelly D, Lindsay E, Wiliamson R, Goldberg R, Shprintzen RJ, Wilson DI, Goodship JA,
Cross IE, Burn J: Velocardiofacial syndrome associated with chromosome 22 deletions encompassing the DiGeorge
locus. Lancet 1992, 339, 1138–1139.
[8] Wilson DI, Burn J, Scambler P, Goodship J: DiGeorge syndrome: part of CATCH 22. J Med Genet 1993, 30,
852–856.
[9] Scambler PJ, Mari A, Diglio MC, Mingarelli R, Marino B, Giannotti A, Novelli G, Dallapiccola B:
The 22q11 deletion syndromes. Hum Mol Genet 2000, 9, 2421–2426.
[10] Lindsay EA: Chromosomal microdeletions: dissecting del22q11 syndrome. Nat Genet 2001, 11, 858–868.
[11] Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI, Philip N, Levy A, Seidel H, Schuffenhauer S, Oechsler H, Belohradsky B,
Prieur M, Aurias A, Raymound FL, Clayton−Smith J, Hatchwell E, McKeown C, Beemer FA, Dallapiccola B,
Novelli G, Hurst JA, Jgnatius J, Green AJ, Winter RM, Brueton L, Brondum−Nielsen K, Scambler PJ:
Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: a European collaborative
study. J Med Genet 1997, 34, 789–804.
[12] Goldberg R, Motzkin B, Marion R, Scambler PJ, Shpirntzen RJ: Velocardiofacial syndrome: a review of 120
patients. Am J Med Genet 1993, 45, 313–319.
[13] Kirkpatrick SJ, Pauli RM: Frontonasal malformations and deletion of 22q11. Am J Med Genet 1998, 75,
443–445.
[14] Carlson C, Sirotkin H, Pandita R, Goldberg R, McKie J, Wadey R, Patanjali SR, Weissman SM, Anyane−
−Yeboa K, Warburton D, Scambler P, Shprintzen R, Kucherlapati R, Morrow BE: Molecular definition of
22q11 deletions in 151 velocardiofacial syndrome patients. Am J Hum Genet 1997, 61, 620–629.
[15] Bocian E, Stankiewicz P, Jakubów−Druska K, Helias−Rodziewicz Z, Obersztyn E, Kutkowska−Kaźmierczak A,
Szpecht−Potocka A, Mazurczak T: Diagnostyka kliniczna zespołów mikrodelecji – ocena przydatności metod
cytogenetyki molekularnej. Ped Pol 2000, 75, 557–563.
[16] Amati F, Mari A, Digilio MC, Mingarelli R, Marino B, Giannotti A, Novelli G, Dallapiccola B: 22q11 dele−
tions in isolated and syndromic patients with tetralogy of Fallot. Hum Genet 1995, 95, 479–482.
[17] Piórecka−Makuła A, Wróblewska−Kałużewska M, Pawłowska B, Ilnicka A: Zespół DiGeorge’a u noworod−
ka. Ped Pol 2001, 76, 293–296.
Adres do korespondencji:
Robert Śmigiel
Katedra i Zakład Patofizjologii AM
ul. Marcinkowskiego 1
50−368 Wrocław
e−mail: [email protected]
Praca wpłynęła do Redakcji: 21.01.2005 r.
Po recenzji: 20.07.2005 r.
Zaakceptowano do druku: 28.07.2005 r.
Received: 21.01.2005
Revised: 20.07.2005
Accepted: 28.07.2005