Chory z migotaniem przedsionków i ostrym zespo*em

Nowe leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe u
pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrym
zespołem wieńcowym
Prof. Dr hab. med. Stefan Grajek
Eur Heart J 2013
Migotanie przedsionków w zawale serca obserwuje się od 5% do 23%.
Migotanie przedsionków („per se”) jest czynnikiem ryzyka śmiertelności
wczesnej i odległej.
Populacja chorych z migotaniem przedsionków w zawale serca jest:
starsza, częściej występuje hipotonia, III i IV klasa Killipa, zawał ściany
przedniej, cukrzyca, nadciśnienie, przebyty udar mózgu, niewydolności
krążenia, niewydolność nerek, wyższe poziomy CK- MB, Troponin, BNP.
Pacjenci ci niezależnie od współistniejącego FA prezentują wysokie ryzyko
śmiertelności , powikłań sercowo-naczyniowych i krwotocznych.
Potrójna terapia niezależnie od wszczepionego stentu (DES lub BMS) istotnie
redukuje śmiertelność- 90 dniową jak i ryzyko udaru mózgu.
Potrójna terapia zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.
Antithrombotic therapy and outcomes in patient with atrial fibrillation following primary
percutaneous coronary intervention: the APEX – AMI trial
European Heart Journal 2009
Lamberts M et al. Circulation 2012; 126: 1185
Farmakoterapia przeciwzakrzepowa u
chorych z FA
• U chorych z migotaniem przedsionków
podstawowym standardem terapeutycznym jest
leczenie antykoagulacyjne.
• U chorych z migotaniem przedsionków którym
wszczepiono stent ( BMS, DES) problemem jest
optymalny czas połączenej terapii
antykoagulacyjnej z leczeniem antypłytkowym
(SRART – stent relatet antithrombotic treatment )
Wskaźnik ryzyka rocznej śmiertelności.
Wpływ zawału serca i powikłań krwotocznych na
U chorych z ACS już po tygodniu ryzyko powikłań
śmiertelność u chorych po przebyciu ACS- obserwacja
krwotocznych (leczenia -SRAT) przewyższa ryzyko powikłań
roczna.
zatorowo-zakrzepowych.
* współistniejącym FA konieczność łącznego stosowania
Przy
antykoagulacji + SRAT ryzyko zawału
istotnie zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.
ryzyko powikłań krwotocznych
*
*
*
*
*
*
15,5
Dzień:
2,27
0-1
6,47
3,96
2,21
2-7
4,80
8-30
1,28
2,21
31-365
* istotność wobec chorych bez zawału lub powikłań krwotocznych.
Pockok et al. Circulation 2010
Stabilna choroba wieńcowa – chorzy na doustnym leczeniu antykoagulacyjnym .
odstawionym 3 dni przed PCI . Wszyscy implantowany DES
Duże krwawienia
3,1%
1,4% (ns)
Zgon +zawał+ zakrzepica w stencie + udar
Potrójna terapia - 12 tygodni kontynuacja na stałe antykoagulantem + aspiryna
(przebyty udar/ zatorowość , EF< 30% ,LA > 50mm,wada mitralna)
Podwójna terapia - 4 tygodnie *, kontynuacja na stałe antykoagulantem + aspiryna.
* - po wszczepionym DES
Sarafoff N et al. Journal Int Med. 2008
STEMI/NSTEMI 84%
Stabilna
16%
JACC 2008
ns
p < 0,02
p < 0,03
Antykoagulacja ( potrójna ) vs brak antykoagulacji (SRAT ) przy wypisie z szpitala
W obserwacji odległej jeden lek ( włącznie z warfaryną ) był odstawiany po miesiącu ( BMS)
po 3 do 13 m (DES). Follow up mediana 595 dni.
MACE
Major bleeding
Zhao H J et al. Chest 2011
Rejestr duński; 11 480 chorych z FA i zawałem serca leczonych PCI.
Lamberts M et al. Circulation 2012; 126: 1185
Rejestr duński; 11 480 chorych z FA i zawałem serca leczonych PCI.
Fatal bleeding
Lamberts M et al. Circulation 2012; 126: 1185
W miarę możliwości unikać DES
Lipp G et al. Thromb Haemost.2010;103:13
?
Cukrzyca, długie zmiany
mały kaliber naczynia.
DES nie zalecany.
W obawie przed koniecznością długotrwałego
stosowania SRAT
Lipp G et al. Thromb Haemost.2010;103:13
PRODIGY
Minimalizację powikłań krwotocznych
umożliwiać mogą:
• Nowe generacje stentów - możliwość
skrócenia potrójnej terapii ?
Stabilna dusznica bolesna.
NACCE net adverse clinical and cerebral events: all-cause death,
myocardial infarction ,stroke and major bleeding
JACC 2012
CVD + MI + ST + TVR + Bleeding
Death + MI + ST
W badanej populacji około 50 % chorych z ostrym zespołem wieńcowym.
JACC 2011
Do 30 dni
OZW u 60% badanych
30 dni – 12 m
> 12 m
2012
Eur Heart J 2014 on-line
Do rozważenia.
• U chorych z ACS i FA o wysokim ryzyku
powikłań krwotocznych ( HAS – BLED >3)
będących na terapii przeciwkrzepliwej po
wszczepieniu DES nowej generacji
(everolimus, zotarolimus), stosowanie
potrójnej terapii można ograniczyć do 3
miesięcy, minimalnie 4-6 tygodni.
• BVS mogą się okazać stentami z szczególnie
przydatnymi u chorych z migotaniem przedsionków?.
Minimalizację powikłań krwotocznych
umożliwiać mogą:
• Nowe generacje stentów - możliwość
skrócenia potrójnej terapii.
• Rezygnacja z potrójnej terapii ?
Rejestr duński; 11 480 chorych z FA i zawałem serca leczonych PCI.
Lamberts M et al. Circulation 2012; 126: 1185
Lancet 2013
Death, myocardial infarction, stroke
target vessel revascularizatuion
stent thrombosis
Any bleeding
Minimalizację powikłań krwotocznych
umożliwiać mogą:
• Nowe generacje stentów - możliwość
skrócenia potrójnej terapii.
• Rezygnacja z potrójnej terapii.
• Nowe leki antykrzepliwe ? (Wytyczne ASC+ FA brak
oficjalnych rekomendacji).
Prewencja udaru mózgu i zatorów obwodowych
-
0
Dobry
Zły
Wszystkie trzy
-noninferiority
Efekt
vs
neutralny
warfaryna
_
0
Powikłana krwotoczne
Major bleeding TIMI
Gorszy
+
Bardzo
dobry
Placebo (Warfaryna)
vs
Dabigatran 110mg x2
vs
Dabigatran 150mg x2
vs
Rywaroxaban 20/15mg
vs
Apixaban 5mg x2
Dobry
+
Populacja wysokiego
ryzyka powikłań krwotocznych
HAS-BLED> CHADS
Bardzo
zły
Zły
Lepszy
Migotanie przedsionków
Kliniczna ocena nowych leków antykrzepliwych
Meta-analyses: Novel Anticoagulants Halve Intracranial Hemorrhage vs. Warfarin
By Kim Dalton
TCT Monday, December 16, 2013
RE-LY (dabigatran, 110 mg or 150 mg, twice daily)
ROCKET AF (rivaroxaban 20 mg, once daily)
ARISTOTLE (apixaban 5 mg, twice daily)
ENGAGE AF-TIMI 48 (edoxaban [not approved in the United States], 30 mg or 60 mg, once daily)
RR
95% CI
P Value
Stroke or Systemic
Embolism
0.81
0.73-0.91
< 0.0001
Ischemic Stroke
0.92
0.83-1.02
0.10
Hemorrhagic Stroke
0.49
0.38-0.64
< 0.0001
All-Cause Mortality
0.90
0.85-0.95
0.0003
Major Bleeding
0.86
0.73-1.00
0.06
Intracranial Hemorrhage
0.48
0.39-0.59
< 0.0001
GI Bleeding
1.25
1.01-1.55
0.043
Prewencja zgonu sercowo-naczyniowego,
zawału serca i udaru mózgu .
-
_
Do
Gorszy
dyskusji ?
0
Dobry
+
Bardzo
dobry
Placebo (DAT)
vs
Dabigatran: 50,75
110,150mg (2x).
0
Zły
Efekt
neutralny
Dobry
+
Powikłana krwotoczne
TIMI major
(Faza II)
vs
Rywaroksaban
2,5 mg, 5 mg (2x).
vs
Apiksaban 5mg(2x).
STOP
Bardzo
zły
Zły
APRAISE
Do
Lepszy
dyskusji?
Akceptacja 2,5 x 2
Wzrost ryzyka ACS ?
( 110, 150mg ,220, 300mg)
Ostry Zespół wieńcowy
Kliniczna ocena nowych leków antykrzepliwych
Eur Heart J 2013
Tylko badania fazy III
Nie porównywano z anatagonistami wit K dodanymi do pojedynczej lub
podwójnej terapii anty-płytkowej.
Zgon sercowo-naczyniowy
_
0
(↓) +
Do
Gorszy
dyskusji ?
Dobry
Bardzo
dobry
Zły
Efekt
neutralny
Dobry
Bardzo
zły
Zły
Do
Lepszy
dyskusji?
0
Placebo (DAT)
vs
Rywaroksaban 5mg 2x
vs
Rywaroksaban 2,5 mm 2x
vs
Abixaban 5mg 2x
+
Zakrzepica w stencie
(↑) -
Ostry zespół wieńcowy
Kliniczna ocena nowych leków antykrzepliwych
NOAC ; zakrzepica w stencie
Verheugt F Eur Heart 2013
Study name
HR
Lower limit
Upper limit
p-value
APPRAISE-2
0.730
0.473
1.127
0.155
ATLAS-2
0.690
0.511
0.932
0.015
Random model
0.703
0.549
0.900
0.005
Forest plot
0.01
0.1
Novel oral
Grajek S
anticoagulant
1
10
Placebo
100
PCI – 8,1%
299 klinicznych krwawień:
249 (83%) medical attention
32 ( 11%) TIMI major
18 (6%) TIMI minor
1 fatal bleed
PCI – 79%
N= 3491 chorych
P< 0,0001
Mega JL et al. Lancet 2009;374:29
50% chorych po zawale brało aspirynę
Minimalizację powikłań krwotocznych
umożliwiać mogą:
• Nowe generacje stentów - możliwość
skrócenia potrójnej terapii.
• Rezygnacja z potrójnej terapii
• Nowe leki antykrzepliwe ? ( Wytyczne ASC+FA -brak
oficjalnych rekomendacji).
• Nowe leki antypłytkowe ? (Wytyczne ASC+ FA – brak
oficjalnych rekomendacji – teoretycznie zabronione)
Aspiryna osłabia kliniczną skuteczność Tikagreloru .
Zgon CV, zawał, udar vs dawka ASA
PLATO L. Wallentin 2010
Hipoteza niekorzystnego działania aspiryny z
silnym inhibitorem receptora P2Y12
Warner TD, Armstrong P, Curzen NP. Heart 2010;96:1693-4
Lancet 2013
Death, myocardial infarction, stroke
target vessel revascularizatuion
stent thrombosis
Any bleeding
ASPIRYNA
ASPIRYNA
Oporność
Oporność
Skuteczne blokada aktywności płytek przez aspirynę nie przyniosła
korzystnych efektów a zwiększyła istotnie powikłania krwotoczne.
ROCKET
Ruiz- Nadar J N et al. JACC 2008
ROCKET AF
Wskazania zgodne z rekomendacją vs pozarejestracyjne
ACS / FA / DES
Ant. Vit K
Rywaroxaban (15 mg)
+
Clopidogrel
+
Aspiryna
Tikagrelor
Wnioski
• Potrójna terapia daje najlepszą protekcję powikłań sercowonaczyniowych ale prowadzi do istotnego wzrostu powikłań
krwotocznych.
• Czas jej stosowania należy indywidualnie rozważyć uwzględniając
ryzyko powikłań krwotocznych i rodzaj wszczepionego stentu
(Większość chorych może otrzymać DES nowej generacji; ABSORB ?)( Technika implantacji , preferowana
tętnica promieniowa)
• Podwójna terapia (ant. Vit K + Klopidiogrel) może być
skuteczną alternatywą dla terapii potrójnej ( WOEST STUDY).
• Z pośród nowych leków antykoagulacyjnych najwięcej
argumentów przemawia za stosowaniem rywaroksabanu (15 /20
mg).
• Z pośród nowych leków przeciwpłytkowych najwięcej
racjonalnych przesłanek do stosowania ramach podwójnej terapii
ma Tikagrelor .
Brak ewidencji na skuteczność spadochronu
W wytycznych EHRA w zakresie postępowania u pacjentów z AF
i OZW zaleca się ograniczenie okresu stosowania potrójnej terapii
Zalecenia dotyczące postępowania u chorych z AF leczonych NOAC, którzy zgłaszają się z OZW
Tymczasowo odstawić NOAC
Rozpocząć terapię DAPT, chyba że pacjent jest słaby i znajduje się w grupie wysokiego ryzyka
wystąpienia krwawienia wtedy aspiryna
Podać małą dawkę ASA (dawka nasycająca 150-300 mg; następnie 75-100) w momencie
przyjęcia, najlepiej w skojarzeniu z inhibitorem receptora ADP (tikagrelor lub prasugrel
preferowane względem klopidogrelu)
W przypadku STEMI:
• Zastosować pierwotną PCI (z dostępu promieniowego) względem leczenia fibrynolitycznego
• Raczej Biwalurydyna podczas procedury i odstawiona po zakończeniu niż UFH lub
enoksaparyna.
Po ponownym wprowadzeniu NOAC, rozważyć zmniejszenie dawki w zależności od ryzyka
wystąpienia krwawienia i wystąpienia zakrzepicy na podłożu miażdżycowym, i dążyć do
zastosowania najkrótszego koniecznego okresu stosowania podwójnej lub potrójnej terapii
Nowsze inhibitory płytek, prasugrel i tikagrelor, nie były oceniane z NOAC. Zaleca się zaczekać
na pojawienie się dalszych danych przed zastosowaniem tych leków w skojarzeniu z NOAC
Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625-51
43
Leczenie ostrych zespołów wieńcowych
W przypadku NSTEMI
(a) Jeżeli można opóżnij wykonanie angiografi do czasu ustąpienia działania NOAC
(b) Okołooperacyjna antykoagulacja ( zależna od lokalnego wyboru) -preferowana UFH
lub biwalirudyna).
Po zaniknęciu efektu NOAC ( > 12h) : fondaparinuks, UFH lub enoxaparyna
W przypadku PCI:
(a) dostęp promieniowy ( zmniejszone ryzyko krwawienia).
(b) Jeśli możliwe i wskazane - angioplastyka balonowe ( redukuje konieczność potrójnej
terapii ).
(c) Stenty metalowe - jako preferowane
(d) stosuj parenteralną antykoagulację uwzględniając czas upływający od ostatniej dawki
(e) Ze względu na krotki czas półtrwania i zredukowane ryzyko krwawienia wskazane jest
stosowanie raczej UFH lub biwalirudyny niż enoksaparyny – odstawić po PCI
(f) Unikaj blokerów GPIIB/IIIA chyba , że są bezwględnie wskazane.
U pacjentów wymagających intensywnej rewaskularyzacji preferowanym może być
zastosowanie metod kardiochirurgicznych , aby uniknąć potrójnej terapii
European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial
fibrillation 2013
Przyszłość
• ABSORB dla każdego chorego z FA.
• SRAT: Ticagrelor (zapewne bez Aspiryny) + lek
antykoagulacyjny.
Badania III fazy
NOAC vs single or duble antiplatelet therapy
Oldgren J et al. Eur Heart J 2013
Minimalizację powikłań krwotocznych
umożliwiać mogą:
• Nowe generacje stentów - możliwość
skrócenia potrójnej terapii.
• Rezygnacja z potrójnej terapii
• Nowe leki antykrzepliwe ?
• Nowe leki antypłytkowe ?
Minimalizację powikłań krwotocznych
umożliwiać mogą:
• Nowe generacje stentów - możliwość
skrócenia potrójnej terapii.
• Rezygnacja z potrójnej terapii
• Nowe leki antykrzepliwe ?
• Nowe leki antypłytkowe ?
Pierwszorzędowy punkt
Zgony, zawały, zdarzenia
sercowo-naczyniowe
Krwawienia
Wzrost ryzyka MI/ ACS w trakcie leczenia dużymi dawkami dabigatranu
N= 30 514
?
?
ARR = 0,4%
Hohnloser S et al. Circulation 2012 Analiza badania RE-LY
Uchiono K,Hernandez A et al. Arch Intern Med. 2012 on line 9 January
RRR 19%
RRR 16%
Chatterjee S et al. AHA 2012
12 miesięcy obserwacji
N = 3491 chorych ; tylko 6 miesięcy obserwacja
PCI – 79%
W tej grupie chorych nie było zgonu spowodowanego krwawieniem.
Mega JL et al. Lancet 2009;374:29