zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek
advertisement
Nowiny Lekarskie 2013, 82, 3, 232–242 MAŁGORZATA SZKUDLAREK1, KOSMA WOLIŃSKI1, DOROTA SIKORSKA2, KRZYSZTOF SCHWERMER2, KRZYSZTOF HOPPE2, KRZYSZTOF PAWLACZYK2, ANDRZEJ OKO2, KATARZYNA ZIEMNICKA1, MAREK RUCHAŁA1 ZABURZENIA HORMONALNE U CHORYCH Z PRZEWLEKŁĄ CHOROBĄ NEREK. CZĘŚĆ II – TARCZYCA HORMONAL DISORDERS IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART II – THE THYROID GLAND 1 Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Marek Ruchała 2 Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Andrzej Oko Streszczenie Interakcje pomiędzy nerkami a tarczycą występują na wielu poziomach i rozwijają się w wielu mechanizmach. Zaburzenia funkcji tarczycy wpływają na fizjologię nerek, a przewlekła choroba nerek (PChN) przyczynia się do rozwoju zaburzeń czynności tarczycy. Związki pomiędzy tarczycą i nerkami są nie tylko funkcjonalne, ale również strukturalne. W PChN występują zaburzenia osi podwzgórze-przysadka-tarczyca. Wydzielanie tyreotropiny (TSH) przez przysadkę jest zaburzone w mocznicy. U pacjentów z PChN występują: zmniejszone stężenia trójjoodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4), wzrost poziomu rewers-trójjodotyroniny (rT3) i zmiany stężeń białek wiążących hormony. Zespół niskiego T3 (NTIS) stanowi jedno z najczęstszych zaburzeń endokrynologicznych u pacjentów z PChN. W przeciwieństwie do innych chorób z występowaniem NTIS, u pacjentów z PChN często obserwuje się niskie stężenia T3 ze wzrostem TSH. Częstość występowania rozlanego wola tarczycy jest wyższa i wynosi 32–35%. Nadczynność tarczycy występuje w PChN podobnie często jak w ogólnej populacji i dotyczy około 1% pacjentów. PChN wiąże się ze zwiększoną częstością występowania subklinicznej bądź jawnej niedoczynności tarczycy. Nawet 20% osób z GFR < 60 ml/min/1, 73 m2 ma niedoczynność tarczycy, a procent ten rośnie wraz z progresją PChN. Niedoczynność tarczycy prowadzi do pogorszenia funkcji nerek. Podobnie, obniżona czynność nerek prowadzi do zaburzeń hormonów tarczycy. U pacjentów po przeszczepie nerki często dochodzi do zaburzeń homeostazy hormonów tarczycy, w szczególności do rozwoju niskich stężeń T3 i NTIS. Ostatnie badania sugerują, że T3 może być czynnikiem sprawczym odpowiedzialnym za rozwój współistniejących w PChN patologii. SŁOWA KLUCZOWE: przewlekła choroba nerek, tarczyca, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zespół niskiego T3, rak tarczycy, filtracja kłębuszkowa, przeszczep nerki, choroby sercowo-naczyniowe, zespół zaburzeń pozatarczycowych przebiegających z eutyreozą. Abstract The interactions between kidney and thyroid gland occur at many levels and develop in a range of mechanisms. Thyroid disorders affect renal physiology, whereas chronic kidney disease (CKD) could induce thyroid dysfunctions. The interactions between thyroid and kidney are not only functional, but also structural. CKD is accompanied by disturbances in the hypothalamus–pituitary–thyroid axis. The secretion of pituitary thyrotropin (TSH) is impaired in uraemic patient. The reduction in concentrations of triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4), increase in the level of reverse-triiodothyronine (rT3) and changes in the concentration of hormone-binding proteins are observed in CKD patients. Low T3 syndrome (NTIS) constitutes one of the most common endocrine disorders in patients with CKD. Contrary to other non-thyroidal chronic disease, in patients with CKD low serum T3 with elevation of TSH is frequently observed. The incidence of diffuse goiter is higher and reaches 32–35% of patients. The frequency of hyperthyroidism coexisting with CKD is similar to that in the general population and it is estimated at about 1%. CKD is associated with a high prevalence of subclinical or overt hypothyroidism Even 20% of those with GFR < 60 ml/min/1,73 m2 suffer from hypothyroidism, and this percentage increases with the progression of CKD. Hypothyroidism leads to a deterioration of renal function. Similarly, the decline in renal function leads to a deterioration of the thyroid gland. Renal transplant patients often develop thyroid disturbances, especially low serum T3 and NTIS. Data from recent researches suggest that low T3 may be a factor involved in the development of many disorders in the course of CKD. KEY WORDS: chronic kidney disease, thyroid gland, hypothyroidism, hyperthyroidism, low T3 syndrome, thyroid cancer, glomerular filtration rate, renal transplantation, cardiovascular diseases, non-thyroidal illness (NTIS). Zaburzenia funkcji nerek nie pozostają bez wpływu na czynność gruczołu tarczowego, mogą pociągać za sobą przede wszystkim zaburzenia metabolizmu, degra- PRACE POGLĄDOWE dacji i wydalania hormonów tarczycowych. Zaburzenia te skutkują nieprawidłowościami nie tylko w obrębie osi podwzgórze-przysadka-tarczyca, ale także upośledze- Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część II – tarczyca niem metabolizmu obwodowego hormonów tarczycy [1]. W przewlekłej chorobie nerek (PChN) nierzadko występują: niskie stężenia krążących hormonów tarczycy, ich zmieniony obwodowy metabolizm, zaburzenie wiązania hormonów tarczycowych z nośnikami białkowymi, spadek zawartości hormonów w tkance tarczycowej oraz zwiększone gromadzenie jodu w tarczy [2]. Różne metody leczenia stosowane w PChN i zaburzeniach funkcji tarczycy mogą skutkować zmianami w funkcjonowaniu zarówno tarczycy, jak i nerek [1]. Rozwój i czynność nerek a hormony tarczycy Choroby tarczycy wpływają na funkcjonowanie nerek, zaś dysfunkcja nerek może wywoływać zaburzenia czynności tarczycy [3]. Hormony tarczycy wpływają na rozwój i fizjologię nerek, są m.in. niezbędne dla prawidłowego wzrostu nerek, poprzez wpływ na syntezę białek i wzrost komórek [1, 3, 4]. Funkcjonalna masa nerek (iloraz masy nerek do masy ciała) zależy również od gospodarki hormonów tarczycowych. Niedoczynność tarczycy zmniejsza ten iloraz, zaś nadczynność tarczycy zwiększa [5]. Ciężka nadczynność tarczycy skutkuje rozpadem białek, a w skrajnych przypadkach nawet atrofią nerek [6]. W okresie okołoporodowym hormony tarczycy wpływają na aktywność enzymów mitochondrialnych w komórkach cewek bliższych, zmieniając aktywność Na/K ATP-azy [7, 8]. Dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy często mają wrodzone wady nerek, co wskazuje na wspólną patogenezę chorób tarczycy i wad nerek, bądź wpływ niedoboru hormonów tarczycy na nieprawidłowy rozwój nerek [6]. Nerki są narządem odpowiadającym za metabolizm i eliminację hormonów tarczycy, są także miejscem działania jodotyronin [1]. Należy pamiętać, że hormony tarczycy są niezbędne dla utrzymania homeostazy wodno-elektrolitowej [1]. Hormony tarczycy poprzez przednerkowy i wewnątrznerkowy mechanizm działania powodują wzrost przepływu krwi przez nerki (RBF) i wzrost współczynnika filtracji kłębuszkowej GFR [3]. Stan gospodarki tarczycowej wpływa na funkcję nerek, co wykazano w badaniach zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach [4]. Zaburzenia funkcji tarczycy w PChN U chorych z PChN następuje zaburzenie homeostazy hormonów tarczycy [9]. Najczęściej obserwuje się wzrost poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), zmniejszoną odpowiedź TSH na tyreoliberynę (TRH), brak bądź zaburzony rytm dobowy wydzielania TSH, zaburzoną glikozylację TSH oraz zmniejszony klirens TSH i TRH. Stężenia trijodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4) w surowicy mogą być obniżone, poziom rewerstrijodotyroniny (rT3) zwiększony, a stężenie białek wiążących hormony zmienione [10]. Przyczynami tych zjawisk są m.in. narastająca kwasica metaboliczna oraz mocznica wraz z ich konsekwencjami [11]. Także nadmiar jodu spowodowany gromadzeniem tego pierwiastka w organizmie chorych z PChN może doprowadzić do niedoczynności tarczycy poprzez wywoływanie zabu- 233 rzeń w transporcie i organifikacji jodu oraz zaburzenia syntezy i sekrecji hormonów tarczycy [12]. Najczęstszym zaburzeniem funkcji tarczycy jest niewielki spadek krążącej T3 z poziomem TSH w granicach normy [13, 14]. Niskie stężenie T3 u pacjentów z PChN uważane jest za efekt reakcji kompensacyjnej na niedożywienie białkowe. Zespół niskiego T3, z angielskiego nonthyroidal illness (NTIS), będący przykładem reakcji na zaawansowane zaburzenia metaboliczne niejako charakteryzuje PChN [3]. Należy podkreślić, że kumulacja jodu w organizmie występuje w chorobach nerek, jednak nie koreluje ze stadium PChN [1]. Duża eskpozycja na jod i jego kumulacja związane są z wyższą częstością występowania niedoczynności tarczycy oraz rozwoju wola u pacjentów z PChN [10, 15]. Niektórzy badacze sądzą, że restrykcja jodu w diecie może być skuteczna w leczeniu niedoczynności tarczycy i może pomóc uniknąć konieczności podawania L-tyroksyny [16]. Jod jest niezbędnym pierwiastkiem w syntezie hormonów tarczycy. W czasie nadmiernej podaży jodu następuje hamowanie jego organifikacji. Reakcja ta zwana jest ostrym efektem Wolffa-Chaikoffa. Jodopeptydy tworzone wówczas mogą hamować ekspresję mRNA peroksydazy tarczycowej (TPO). W ten sposób hamowana jest jodynacja tyreoglobuliny. Efekt Wolffa-Chaikoffa skutecznie zapobiega syntezie dużych ilości hormonów tarczycy i może utrzymywać się kilka dni [17]. Później dochodzi do tzw. „ucieczki” dzięki zmniejszeniu aktywności symportera sodu i jodu (NIS), co obniża stężenie jodu w obrębie tarczycy. W ten sposób przywrócony zostaje proces wewnątrztarczycowej organifikacji jodu. U pacjentów m.in. z przewlekłymi chorobami, takimi jak PChN nie dochodzi do rozwoju właściwego mechanizmu ucieczki, co skutkuje rozwojem subklinicznej bądź klinicznej niedoczynności tarczycy [17]. Stąd restrykcja jodu w diecie może być skutecznym leczeniem przyczynowym u wielu pacjentów z PChN i towarzyszącą niedoczynnością tarczycy. Sanai i współautorzy wykazali korekcję niedoczynności tarczycy (powrót do eutyreozy) po zmniejszeniu zawartości jodu w diecie u pacjentów hemodializowanych [16]. Leczenie ablacyjnymi dawkami jodu promieniotwórczego (131-I) jest opisywane jako bezpieczne i skuteczne w przypadku zróżnicowanych raków tarczycy u pacjentów pozostających na hemodializach, gdyż proces hemodializy (HD) usuwa jod nawet skuteczniej niż prawidłowo funkcjonujące nerki [18–24]. W przypadku dializ otrzewnowych część autorów zaleca zmniejszenie dawki radiojodu w leczeniu raków tarczycy w tej grupie chorych, aby uniknąć nadmiernego napromieniowania i efektów ubocznych w postaci m.in. zaburzeń funkcji szpiku kostnego, gdyż okres biologicznego półtrwania 131-I ulega wydłużeniu u chorych leczonych dializą otrzewnową [25, 26]. PRACE POGLĄDOWE 234 Małgorzata Szkudlarek i inni Diagnostyka TSH jest rozpatrywane jako najbardziej przydatny i adekwatny marker w ocenie czynności tarczycy u pacjentów hemodializowanych. Poziomy wolnych hormonów FT3 i FT4 znacząco wzrastają po hemodializie, natomiast TSH pozostaje stabilnym markerem funkcji gruczołu tarczowego [27], choć wydzielanie TSH jest zaburzone w mocznicy [1]. Poziom TSH u pacjentów z PChN jest najczęściej w granicach normy lub lekko podwyższony, aczkolwiek odpowiedź TSH na TRH jest obniżona [10, 28–30]. Zaburzony jest też dobowy rytm wydzielania TSH oraz jego glikozylacja [1]. TSH jest również rozważane jako niezależny marker funkcji nerek u normoglikemicznych pacjentów z PChN w stadium eutyreozy [31]. W badaniu Sun i współpracowników TSH okazał się niezależnym czynnikiem determinującym funkcję nerek i występowanie przewlekłej choroby nerek. Wykazano, że poziomy TSH korelują ujemnie z GFR zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet [31]. Trijodotyronina (T3). Zespół niskiej T3 Stężenia wolnych, jak i całkowitych T3 i T4 u większości pacjentów z PChN mieszczą się w granicach normy albo są nieznacznie poniżej normy [1]. Najczęściej spotykanym zaburzeniem u chorych z 5. stadium PChN jest obniżenie stężenia T3, pomimo prawidłowych poziomów TSH [1]. Zespół niskiej T3 (NTIS), jedno z najczęstszych zaburzeń hormonalnym u pacjentów dializowanych, występuje nawet u jednej czwartej pacjentów w ostatnim stadium PChN [32]. NTIS jest zaburzeniem endokrynologicznym występującym u krytycznie chorych pacjentów, związanym ze złą prognozą [33]. Wtórna (centralna) niedoczynność tarczycy, zmniejszona synteza T3 i zwiększona konwersja do rT3 oraz zaburzone wiązanie hormonów tarczycy z białkami mogą wstępować osobno lub współistnieć i składają się na NTIS [34, 35]. Spadek stężeń T3 jest najczęściej obecną składową obecną w chorobach z NTIS, nawet tych najlżejszych [36]. Częstość występowania zespołu niskiej T3 rośnie wraz ze stopniem ciężkości PChN, niezależnie od prawidłowego poziomu TSH [37]. Kaptein w 1988 r. opublikował badania, w których spośród pacjentów w 5. stadium PChN 76% chorych miało stężenia całkowitego T3 poniżej 100 ng/dl, a 66% miało wskaźnik wolnej T3 poniżej 100 [38]. W innych publikacjach wykazano, że odpowiednio 20,8%, 60% i 76,8% chorych w kolejnych stadiach PChN – 3,4,5 ma niskie stężenia T3. Obniżone T3 może stanowić stosunkowo wczesny marker upośledzonej czynności nerek u pacjentów z PChN [37]. Wielu pacjentów z PChN ma niskie poziomy fT3 ze względu na zmniejszoną konwersję T4 do T3 na obwodzie [1]. Obniżona konwersja obwodowa wynika z głodzenia, niedoboru białek, kwasicy metabolicznej, które zaburzają dejodynację jodotyronin oraz wiązanie T3 PRACE POGLĄDOWE z białkami [39]. Mediatory stanu zapalnego m.in. TNFalfa i IL1, których stężenie jest podwyższone w PChN, również obniżają aktywność 1’ 5’ dejodynazy [39]. Podobny profil stężeń hormonów tarczycowych (NTI) jak w PChN jest obserwowany także w innych chorobach, jak niewydolność serca, ciężkie infekcje czy zaawansowana choroba nowotworowa. Niskie stężenie krążącego fT3 jest często obserwowane w chorobach z współistniejącym zapaleniem. fT3 jest ostro i odwracalnie tłumione u pacjentów z PChN i chorobą sercowonaczyniową przez procesy zapalne występujące we współistniejących infekcjach [39, 40]. Toksyny mocznicowe prawdopodobnie wpływają negatywnie na aktywność trankrypcyjną T3 [40]. W odróżnieniu od innych przewlekłych chorób, w mocznicy często obserwuje się zespół niskiej T3 bez wzrostu rT3 [41, 42]. Co prawda całkowity rT3 jest usuwany w mniejszym stopniu przez uszkodzone nerki, ale rT3 może być redystrybuowany z naczyń do przestrzeni pozanaczyniowej i wewnątrzkomórkowej [1]. PChN różni się także od innych chorób z zespołem niskiego T3 tym, że często poziomy TSH są podwyższone. Wskazuje to na obecność zaburzeń na poziomie przysadki w mocznicy, gdyż TSH jest uwalniany w odpowiedzi na TRH [29]. Także rytm dobowy wydzielania TSH jest uszkodzony w zaawansowanej PChN. Występują również zaburzenia na poziomie glikozylacji TSH [3]. Glikozylacja cząsteczki TSH jest niezbędna dla właściwego kojarzenia się heterodimerów alfa TSH i beta TSH oraz osiągnięcia właściwej struktury trzeciorzędowej. Jest ona wymagana zarówno dla ochrony przed wewnątrzkomórkową proteolizą i agregacją, jak i dla osiągnięcia pełnej aktywności biologicznej cząsteczki. Hormon uwalniający TSH i inne czynniki neuroendokrynne, jak hormony tarczycy wydają się modulować glikozylację TSH, co powoduje zmianę względnej aktywności biologicznej krążących hormonów [43]. Kliniczne znaczenie zespołu niskiej T3 jest kontrowersyjne. Lim sugerował, że obniżenie stężenia hormonów tarczycy jest mechanizmem obronnym służącym zwolnieniu metabolizmu i ochronie przed niedożywieniem, zaś ich suplementacja może pogorszyć stan chorych [27]. Niskie poziomy T3 są zapewne nie tylko wyrazem przystosowania metabolicznego tych chorych w celu zmniejszenia nasilenia katabolizmu, ale także mogą być bezpośrednio związane z progresją choroby[44]. Jak wiadomo niskie stężenie T3 w populacji ogólnej wiąże się ze wzrostem ogólnej, w tym sercowo-naczyniowej śmiertelności [45]. Wykazano silną ujemną korelację między poziomem T3 a stężeniami markerów stanu zapalnego, takimi jak IL-6 i CRP, oraz między poziomem T3 a stężeniem markeru stanu odżywienia – IGF-1 u pacjentów z PChN [44]. Ponadto wykazano, iż niskie stężenie całkowitego T3 koreluje z przerostem lewej komory serca u pacjentów hemodializowanych [46]. Właśnie T3, a nie fT3, jest w grupie pacjentów cierpiących na PChN proponowany jako niezależny negatywny Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część II – tarczyca czynnik predykcyjny i czynnik ryzyka śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej [37, 44]. Zespół niskiego T3 wiązany jest także z dysfunkcją endotelium [39, 44]. Niskie stężenie T3 w surowicy krwi w licznych badaniach uznawane było za niezależny wskaźnik przeżywalności i śmiertelności także sercowo-naczyniowej, u chorych hemodializowanych w stadium eutyreozy [1, 44]. Badania hiszpańskiej grupy naukowców wskazują jednak, że stężenie T3 nie jest predykcyjne dla podgrupy pacjentów, u których przewidywany czas przeżycia jest dłuższy niż 1 rok, zatem nie pozwala rokować długoletniej przeżywalności [47]. Zespół niskiego T3 bez wzrostu rT3, podwyższone TSH i niskie fT4, osłabiona odpowiedź TSH na TRH są zaburzeniami, w których potencjalne korzyści mogłoby przynieść leczenie suplementacyjne hormonami tarczycy, pomimo rzekomej „eutyreozy” [3]. Jednak leczenie NTIS pozostaje sprawą dyskusyjną. Przeprowadzono niewiele badań klinicznych badających zalety oraz wady suplementacji hormonami tarczycy w NTIS. Ponieważ NTIS rozpatrywany jest jako fizjologiczna adaptacja do choroby, mówi się, że taka terapia substytucyjna może nawet mieć niekorzystny wpływ na stan pacjenta [36]. Terapia substytucyjna niesie za sobą ryzyko wywołania tyreotoksykozy oraz nadmiernego katabolizmu białek [48, 49]. Tyroksyna (T4) U chorych z PChN stężenia wolnego i całkowitego T4 są w normie lub nieznacznie obniżone. Czasem poziom fT4 może być wysoki z powodu podawania w czasie hemodializ heparyny, która hamuje wiązanie T4 z białkami nośnikowymi [50]. Badania sugerują różne szlaki degradacji T4 u pacjentów z przedschyłkową i schyłkową niewydolnością nerek. Stężenia T4 i FT4 spadają wraz ze spadkiem GFR i zachowują się podobnie jak stężenia T3 [1]. Morfologia gruczołu tarczowego Objętość gruczołu tarczowego jest zwiększona w populacji chorych z PChN. Także częstość wola jest większa u tych chorych i dochodzi do 32–35% pacjentów, z przewagą kobiet [1, 51]. PChN powoduje zmniejszenie wydalania jodu, co powoduje wzrost poziomu stężenia nieorganicznego jodku w surowicy i w konsekwencji powiększenie tarczycy [52]. Tylko w przypadku zaburzeń autoregulacji tarczycy i braku zjawiska ucieczki od efektu Wolffa-Chaikoffa pojawią się patologiczne skutki nadmiaru jodu. Jak wspomniano wyżej, w PChN nie dochodzi do rozwoju zjawiska „ucieczki”. Nadmiar jodu prowadzić może do rozwoju wola z towarzyszącą niedoczynnością tarczycy lub bez niej [53]. Objętość tarczycy pozytywnie koreluje z poziomem TSH w grupie pacjentów hemodializowanych [51]. Pacjenci z PChN mają często niskie poziomy T3, normalne lub niskie poziomy T4 i podwyższone poziomy TSH, co prowadzi do zwiększenia objętości gruczołu tarczowego [28]. Częstość wola u pacjentów z 5. stadium PChN jest opisywana jako 2,15 do 6,6 razy większa niż w grupie 235 kontrolnej [54]. W populacji chorych ze SchNN konieczne są dokładne badania przesiewowe przeprowadzane z użyciem metod ultrasonograficznych oraz oznaczeń hormonalnych, ze względu na wysoką częstość niedoczynności tarczycy i wola guzkowego w tej grupie pacjentów [54]. Zwłaszcza kobiety z PChN mają zwiększoną częstość występowania wola i guzków w tarczycy w porównaniu do populacji ogólnej, co nakazuje zwrócić szczególną uwagę na kontrolne badania USG tarczycy [52]. Częstość występowania raka tarczycy jest także wyższa w pacjentów z PChN w porównaniu z przedstawicielami populacji ogólnej [52]. Zaburzenia funkcji tarczycy a czynność i struktura nerek u chorych z PChN Zarówno niedoczynność jak i nadczynność tarczycy powodują zmiany w przepływie krwi przez nerki (RBF), filtracji kłębuszkowej, czynności cewek nerkowych czy nawet w strukturze nerek (2–4 z rela thyrd CKD). Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) rośnie w nadczynności tarczycy, zaś w niedoczynności maleje [2]. Badanie „The HUNT study” podkreśla ujemną korelację między stężeniem TSH a GFR [55]. Nadczynność tarczycy Częstość nadczynności tarczycy współistniejącej z PChN jest podobna jak w populacji ogólnej i wynosi około 1% [54]. Pacjenci z chorobą Gravesa albo wolem toksycznym i PChN mogą być skutecznie i bezpiecznie leczeni jodem promieniotwórczym (I-131). Nadczynność tarczycy skutkuje wzrostem GFR i RBF [56]. Hormony tarczycy działając ino- i chronotropowo dodatnio, zwiększają frakcję wyrzutową serca oraz zmniejszają systemowy opór naczyniowy [57–59]. Wazodylatacja jest efektem zwiększonej endotelialnej produkcji tlenku azotu (NO) w korze i rdzeniu nerek, spowodowanej przez aktywację syntetazy NO przez hormony tarczycy i pośrednio przez wysokie ciśnienie tętnicze [60, 61]. GFR rośnie o 18–25% wśród pacjentów z nadczynnością tarczycy na skutek nie tylko wzrostu RBF, ale także aktywacji systemu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) [56]. Aktywacja RAAS wynika m.in. ze zwiększonej beta-adrenergicznej aktywacji, wzrostu ekspresji genu reniny oraz zwiększenia syntezy angiotensyny w wątrobie przez hormony tarczycy [62, 63]. Stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z nadczynnością tarczycy jest obniżone na skutek wzrostu GFR a także spadku masy mięśniowej będącego efektem hipertyreozy [64]. Nadczynność tarczycy powoduje także zmniejszoną zdolność koncentracji moczu, zmniejszoną całkowitą zawartość wody w organizmie (TBW) i upośledzoną wymianę potasu, choć zazwyczaj stężenia potasu i sodu pozostają w normie u pacjentów z hipertyreozą [65]. Nadczynność tarczycy może przyspieszać postęp a nawet przyczyniać się do powstawania PChN na drodze kilku mechanizmów. Wewnątrzkłębuszkowe nadciśnienie i hiperfiltracja, białkomocz, zwiększony metabolizm mitochondrialny i produkcja wolnych rodników, wzrost PRACE POGLĄDOWE 236 Małgorzata Szkudlarek i inni aktywności układu RAA, które obserwuje się w nadczynności tarczycy, mogą spowodować uszkodzenie i włóknienie nerek [66]. Nadciśnienie tętnicze, także pogarszające funkcje nerek, jest nasilane przez stres oksydacyjny obserwowany w nadczynności tarczycy [5]. Nadczynność tarczycy może także powodować i nasilać niedokrwistość i jest rozważana jako czynnik ryzyka oporności na leczenie czynnikami stymulującym erytropoezę [67]. Niedoczynność tarczycy Niedoczynność tarczycy w porównaniu z nadczynnością tarczycy wywiera odwrotny efekt na fizjologię nerek. Obniżona czynność tarczycy, także z poziomami hormonów w dolnych granicach normy związana jest z obniżonym klirensem kreatyniny [55]. Dochodzi do spadku RBF i GFR na skutek zmniejszenia frakcji wyrzutowej, zwiększonego oporu naczyniowego, skurczu naczyń wewnątrznerkowych oraz zmniejszonej ekspresji VEGF i IGF-1 [68, 69]. Może również dochodzić do zmian strukturalnych w postaci pogrubienia błony podstawnej kłębuszków czy gromadzenia macierzy w mezangium [70]. Niedoczynność tarczycy powoduje niewielki do umiarkowanego spadek GFR, niekoniecznie bezpośrednio przyczyniając się do progresji PChN [71]. Niedoczynność tarczycy wiąże się z obniżeniem GFR u ponad 55% pacjentów z niedoczynnością tarczycy. U 40% pacjentów z hipotyreozą spadek GFR jest odwracalny [72]. Spadek ten wynika ze spadku stymulacji betaadrenergicznej, zmniejszenia uwalniania reniny i angiotensyny II oraz zaburzeń dotyczących miąższu nerki, skutkujących spadkiem powierzchni filtracji [73]. Hipotyreoza wiąże się także ze spadkiem aktywności Na/K ATPazy w większości odcinków nefronu oraz spadkiem transportu cewkowego [70]. Redukcja ilorazu masy nerki do masy ciała jest odwracalna. Iloraz ten wzrasta prawie dwukrotnie podczas leczenia substytucyjnego hormonami tarczycy. Wzrost stężenia kreatyniny jest także odwracalny, gdyż w niedoczynności tarczycy wynika on ze spadku GFR oraz możliwej miopatii i rabdomiolizy. Niedoczynność tarczycy skutkuje także zwiększoną przepuszczalnością kapilar kłębuszkowych i wzrostem białkomoczu, co może także obniżać GFR [74, 75]. Hipotyreoza o podłożu nieautoimmunologicznym jest często obserwowana u pacjentów z PChN [3]. PChN związana jest z wysoką częstością występowania niedoczynności tarczycy. Pacjenci z PChN częściej niż osoby ze zdrowymi nerkami cierpią na subkliniczną, bądź jawną niedoczynność tarczycy [3]. Nawet 20% osób z GFR < 60 ml/min/1,73 m2 cierpi z powodu niedoczynności tarczycy, a procent ten rośnie wraz z postępem PChN [32]. Około 8% pacjentów z PChN, bez cech klinicznych zaburzeń czynności gruczołu tarczowego, wykazuje biochemiczne cechy niedoczynności [44, 76]. Częstość występowania niedoczynności tarczycy rośnie ze spadkiem GFR. Około 7% pacjentów z GFR powyżej lub równym 90 ml/min/1,73 m2 ma biochemiczne wykładni- PRACE POGLĄDOWE ki niedoczynności tarczycy, natomiast aż 17,9% z GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 cierpi z powodu hipotyreozy [76]. Diagnoza niedoczynności tarczycy nie powinna opierać się tylko na niskich stężeniach wolnych hormonów: fT3 i fT4, ale wymaga udokumentowania znaczącego wzrostu TSH. TSH > 5, ale < 20 mU/l może występować nawet u 20% pacjentów z mocznicą i wskazuje bardziej na zespół niskiej T3/niskiej T4 (NTIS) niż niedoczynność tarczycy [1]. Częściej niedoczynność tarczycy obserwowana jest u kobiet i u nich też częściej spotyka się wysokie miana przeciwciał przeciwtarczycowych, podobnie jak w populacji ogólnej. Zauważalna jest również wyższa częstość nieautoimmunologicznej pierwotnej niedoczynności tarczycy u pacjentów z zaawansowaną nefropatią cukrzycową w porównaniu z grupą chorych z nefropatią niecukrzycową, co spowodowane jest prawdopodobnie efektem Wolffa-Chaikofa. Już pacjenci w okresie przeddializacyjnym mają zwiększone ryzyko niedoczynności tarczycy, prawdopodobnie z powodu kumulacji jodu nieorganicznego i efektu WolffaChaikofa [27]. Wśród pacjentów hemodializowanych często (nawet w 9,9%) spotyka się odwracalną pierwotną hipotyreozę [16]. Odpowiedzialna za ten stan może być, podobnie jak w stadium przeddializacyjnym, kumulacja nadmiaru jodu w tkance tarczycowej w związku ze spadkiem filtracji i wydalania tego pierwiastka. Po restrykcji jodu w diecie wykazano spadek TSH u wszystkich badanych pacjentów hemodializowanych [16]. Nakładanie się symptomatologii w niewydolności nerek i niedoczynności tarczycy wymaga wzmożonej czujności w prowadzeniu tej grupy chorych [9]. Opublikowane badania podkreślają, że związek między eGFR a poziomem hormonów tarczycy jest podobny w niedoczynności tarczycy zarówno z, jak i bez przeciwciał przeciwtarczycowych [55], stąd dysfunkcja nerek zdaje się być wtórna do samej niedoczynności tarczycy, a nie związana z obecnością choroby autoimmunologicznej [55]. Należy wspomnieć, iż dysfunkcja tarczycy może być związana z zapaleniem kłębuszków nerkowych, których to podłoża są często autoimmunologiczne [3]. Choroby autoimmunologiczne tarczycy występują jednak z taką samą częstością u pacjentów z PChN jak w populacji ogólnej. Częstość występowania przeciwciał antymikrosomalnych i antytyreoglobulinowych jest niska. Choroby autoimmunologiczne związane z PChN, takie jak cukrzyca typu I, toczeń czy kłębuszkowe zapalenia nerek mogą współwystępować z autoimmunologicznymi zapaleniami tarczycy [3]. Niedoczynność tarczycy prowadzi do pogorszenia funkcji nerek [14, 55]. Podobnie pogorszenie funkcji nerek prowadzi do pogorszenia czynności tarczycy [32]. Opublikowano kilka prac na temat efektów terapii substytucyjnej hormonami tarczycy na poprawę funkcji nerek u chorych z PChN. W badaniu na chorych z pierwotną niedoczynnością tarczycy i PChN zaobserwowano Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część II – tarczyca znaczący wzrost szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) w pierwszych 6 miesiącach leczenia hormonami tarczycy. Dalej następowało plateau eGFR. Znaleziono korelację miedzy wzrostem eGFR i nasileniem objawów niedoczynności tarczycy, niezależną od wieku. eGFR wzrósł znaczniej u pacjentów z niższym GFR wyjściowym. Średni wzrost GFR wynosił 30% [9]. eGFR u pacjentów z zaawansowaną niedoczynnością tarczycy wzrósł bardziej niż u chorych z niedoczynnością tarczycy o mniejszym nasileniu. Zatem wnioskować można, że spadek GFR był częściowo spowodowany zaburzeniami funkcji tarczycy, a suplementacja hormonami tarczycy w przebiegu niedoczynności tego gruczołu może poprawić funkcje nerek. Niedoczynność tarczycy wpływa bardziej na eGFR u pacjentów z PChN niż bez niej [9]. Wcześniejsze badania, w których dodatkowo przeprowadzano biopsję nerek ujawniły zagęszczenie błony podstawnej komórek kłębuszków nerkowych i cewek i akumulację różnych wtrętów w cytoplazmie tych komórek u pacjentów z niedoczynnością tarczycy [77]. U 2 pacjentów wykonano biopsję po wprowadzeniu leczenia tyroksyną obserwując cofnięcie zmian histologicznych [77]. Nadal nie do końca poznane jest podłoże histologicznych zmian w nerce występujących w niedoczynności tarczycy. Badania, które pokazują poprawę funkcji nerek po substytucyjnej terapii hormonalnej wskazują raczej na funkcjonalny charakter zmian w nerkach w przebiegu niedoczynności tarczycy [78]. Niedoczynność tarczycy, jak już wspomniano, wiąże się ze zmniejszoną frakcją wyrzutową serca i zmniejszoną objętością krwi, co powoduje zaburzenia w układzie RAA i spadek wydzielania peptydu natriuretycznego (ANP), co może zaburzać funkcje nerek[79]. Zmniejszona reabsorpcja sodu i wody może prowadzić do adaptacyjnego skurczu naczyń doprowadzających kłębuszka nerkowego [80]. Niedobór hormonów tarczycy prowadzi do spadku IGF-1 (zwiększającego klirens kreatyniny) i VEGF (powodującego poprawę ukrwienia nefronu) [69]. Trzy dekady badań nad leczeniem hormonami tarczycy pacjentów z PChN nie przyniosły jasnych rozwiązań i wytycznych. Zwiększenie katabolizmu mięśni i niekorzystny bilans azotowy (białkowy) są ujemnymi skutkami próby wyrównania poziomu T3. Niedoczynność tarczycy daje wiele negatywnych skutków, jednak nadal nieznany jest poziom zaburzeń czynności tarczycy, który stanowić powinien przesłankę do rozpoczęcia leczenia substytucyjnego tyroksyną w PChN [3]. Wzrost TSH do mniej niż 20 IU/ml z lub bez niskiego T3/T4 nie wymaga bezwzględnej suplementacji hormonami tarczycy. Trzeba rozważyć zarówno ryzyko związane z nadczynnością tarczycy, jak i zagrożenia i korzyści, jakie niesie ze sobą niedoczynność tarczycy. Decyzje co do leczenia należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta po rozważeniu przypuszczalnych korzyści i potencjalnych zagrożeń wynikających z leczenia hormonami tarczycy lub braku interwencji farmakologicznej [3]. 237 Pacjenci z nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy mają nawet o 84% większe prawdopodobieństwo rozwoju PChN. Wzrost TSH w surowicy wiąże się z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym i jest niezależny od wieku, obecności cukrzycy czy nadciśnienia tętniczego [4]. Czynność tarczycy a dieta w PChN Interesującym jest fakt, iż w badaniach klinicznych niskobiałkowa i niskofosforanowa dieta u chorych z PChN oddziałuje na oś podwzgórzowo-przysadkowo-tarczycową zależnie od stopnia uszkodzenia nerek i znacząco podnosi stężenie T3 oraz stężenia całkowitej i wolnej fT4 [81]. Wymieniona dieta ma dodatkowy, pozytywny wpływ na zespół niskiego T3, który jak wspomniano wyżej, często współistnieje z PChN i SChNN [81]. Pacjenci dializowani Większość pacjentów poddawanych HD jest w stadium eutyreozy. Pacjenci leczeni HD mogą mieć obniżone stężenia T3 i T4, bez wzrostu TSH. Bezpośrednio po HD rosną stężenia T3 i T4 [1, 27]. Jak już wspomniano wyżej, pacjenci z PChN częściej niż w populacji ogólnej rozwijają subkliniczne zaburzenia funkcji tego gruczołu wydzielania wewnętrznego. Nawet 10% chorych z PChN nie wymagających dializ cierpi na subkliniczną niedoczynność tarczycy, a ok. 20% z nich ma podwyższony poziom przeciwciał przeciwtarczycowych [82]. Wzrost TSH w granicach 5–20 mU/l obserwuje się u około 20% pacjentów z 5 stadium PChN i prawdopodobnie nie odzwierciedlają one jednak ewidentnej niedoczynności tarczycy w tej grupie chorych. Poziomy hormonów tarczycy są niskie, ze wzrostem wolnego T4, jeśli w czasie dializy podawano heparynę [50]. U pacjentów z PChN poddawanych hemodializom mimo niskich poziomów hormonów tarczycy najczęściej utrzymywany jest stan eutyreozy, na skutek zwiększenia transportu hormonów tarczycy do komórek [83]. Bez wskazań klinicznych i znacznego przekroczenia TSH powyżej górnej granicy normy nie jest wskazane rozpoczęcie leczenia substytucyjnego hormonami tarczycy [3]. Globulina wiążąca tyroksynę (TBG) oraz T3 i T4 są tracone w trakcie prowadzania dializ otrzewnowych. Pomimo znacznej utraty TBG, T3 i T4 straty są łatwo kompensowane, a ich stężenia utrzymywane w granicach normy. Pacjenci leczeni dializami otrzewnowymi nie wymagają z tego powodu substytucji hormonami tarczycy [3]. Hormony tarczycy a przeszczep nerki Procedura przeszczepu nerki odwraca związane z PChN zaburzenia w gospodarce hormonalnej tarczycy. Stężenia T3 i T4 wracają do normy powoli, po upływie pierwszych 3–4 miesięcy [84]. U pacjentów po przeszczepie nerki często występują zaburzenia czynności gruczołu tarczowego, głównie w postaci niskich stężeń T3 [84]. Tak więc nie ma potrzeby uzupełniania hormonów tarczycy w pierwszych miesiącach po przeszczepie nerki [3]. Niskie przedtransplacyjne stężenie fT3 koreluje z gorszą funkcją przeszczepionej nerki, jaki i potrans- PRACE POGLĄDOWE 238 Małgorzata Szkudlarek i inni plantacyjnymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak wahania stężeń sodu, niedokrwistość czy wyższy wskaźnik BMI [85, 86]. Po przeszczepieniu nerki wydolność przeszczepu koreluje z objętością tarczycy i stężeniem wolnej T3 [87]. Obserwuje się także pozytywną korelację między objętością tarczycy i stężeniem kreatyniny a funkcją przeszczepu. Jednakże leczenie substytucyjne T3 nie powoduje zwiększonej przeżywalności przeszczepionej nerki [88]. Rozwój chorób autoimmunologicznych tarczycy może nastąpić w trakcie stosowania niektórych leków immunosupresyjnych np. alemtuzamabu po przeszczepie nerki [1]. Rak tarczycy jest piątym najczęstszym nowotworem złośliwym u pacjentów po przeszczepieniu nerek [87]. Tarczyca a niedokrwistość w PChN U pacjentów z Hb < 12,5 g/L częściej występują zaburzenia morfologii, funkcji i choroby autoimmunologiczne gruczołu tarczowego niż u pacjentów z wyższymi poziomami hemoglobiny. Sugeruje to związek między niedokrwistością w chorobach nerek a patogenezą ww. zaburzeń [89]. Ostra niewydolność nerek Większość pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (82,9%) reprezentuje zaburzenia w testach oceniających funkcję gruczołu tarczycowego. Najczęściej występuje zespół niskiego T3 (NTI) (37,1%). U większości pacjentów poziom T3 jest niższy niż w grupach kontrolnych [90]. Ryzyko sercowo-naczyniowe W PChN obok klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego obserwuje się także dodatkowe czynniki ryzyka rozwoju chorób serca i naczyń. Do nowo odkrytych czynników tego ryzyka należy podwyższony poziom TSH. Nawet niewielki wzrost TSH jest opisywany jako podwyższający ryzyko sercowo-naczyniowe [91]. W badaniu norweskiej populacji wykazano ujemną korelację między eGFR a TSH. Wykazano również, że PChN z GFR < 60 ml/min/1,73 jest częstsza u pacjentów z subkliniczną bądź kliniczną jawną niedoczynnością tarczycy. Podwyższone poziomy TSH wiążą się z obniżeniem rzutu serca i zwiększonym oporem w naczyniach, co skutkuje zaburzeniami hemodynamicznymi także w nerkach [92]. Jak wiadomo hormony tarczycy mają wpływ na prawie każdy narząd. Niedoczynność tarczycy może nasilać nadciśnienie, dyslipidemię i hiperhomocysteinemię. Zarówno u pacjentów z jawną klinicznie, jak i subkliniczną hipotyreozą wykazano, że wazodylatacja indukowana przepływem (flowmediated dilatation – FMD) będąca miernikiem funkcji śródbłonka, jest zaburzona [93]. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego nakładają się w PChN i hipotyreozie, dlatego też niedoczynność tarczycy może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe w PChN [9]. Dalsze badania nad ryzykiem sercowonaczyniowym i jego związkiem z gospodarką tarczycową są niezbędne w omawianej grupie pacjentów. PRACE POGLĄDOWE Jak pokazują publikacje, niskie T3 może zwiększać śmiertelność pacjentów z niewydolnością serca [45]. Niskie stężenie T3 związane jest również silnie z kardiomiopatią oraz wyższą śmiertelnością u chorych ze SchNN [44, 46]. Prawdopodobnie na drodze nasilonej reakcji zapalnej, niskie T3 wiąże się z dysfunkcją lewej komory i jej przerostem u pacjentów ze SchNN. Niskie fT3 może pośredniczyć w rozwoju negatywnych efektów sercowo-naczyniowych [46]. Wykazano silną, ujemną korelację między niskim T3, czynnikami stanu zapalnego a markerami aktywacji śródbłonka u pacjentów ze SchNN [39]. Subkliniczna i jawna niedoczynność tarczycy powodują zaburzenia na poziomie śródbłonka. Niskie T3 może stanowić czynnik zaangażowany w rozwój wielu zaburzeń w przebiegu PChN [94]. Opisywano pozytywną korelację pomiędzy stężeniem fT4 i częstością PChN, której przyczyny niełatwo wytłumaczyć. Sugeruje to, iż interakcje między funkcjonowaniem tarczycy i nerek są wieloczynnikowe [4]. Przewlekłe podawanie tyroksyny przywraca właściwe funkcjonowanie śródbłonka, mierzone w teście FMD, u pacjentów z subkliniczną bądź jawną niedoczynnością tarczycy nieobciążonych chorobą nerek [95]. Dysfunkcja śródbłonka stanowi podłoże rozwoju i postępu miażdżycy. Miażdżyca stanowi główną przyczynę śmierci u pacjentów z niedostateczną funkcją tarczycy [94]. Badanie w grupie chorych w stadium 3–4 PChN bez cukrzycy i w stadium klinicznej eutyreozy wykazało, że niskie stężenia T3 związane są z zaburzoną odpowiedzią przepływu krwi w przedramieniu (FBF) na niedokrwienie. Związek ten jest niezależny od klasycznych czynników ryzyka i czynników ryzyka szczególnych dla PChN, takich jak GFR, białkomocz, stężenie fosforanów czy hemoglobiny [94]. Dysfunkcja śródbłonka jest diagnozowana na podstawie pomiaru markerów śródbłonkowych lub odpowiedzi FBF na niedokrwienie. Zaobserwowano pozytywną korelację pomiędzy stężeniem fT3 a FMD. Niskie T3 u pacjentów w stadium 3 i 4 PChN może być markerem dysfunkcji śródbłonka, która jest podstawowym zaburzeniem prowadzącym do niszczenia naczyń w PChN [96]. Liczne badania epidemiologiczne wykazały, że kluczową rolę w rozwoju dysfunkcji śródbłonka w przebiegu PChN odgrywa endogenny inhibitor systemu NO – ADMA – asymetryczna dimetyloarginina. ADMA jest silnym predyktorem zdarzeń sercowo-naczyniowych w omawianej grupie pacjentów [97]. Podkreśla się dużą rolę T3 w kontrolowaniu napięcia naczyń [98]. Niskie T3 jest potencjalnym czynnikiem zaburzającym zależną od NO wazodylatację naczyń (przedramienia) u zdrowych osób[98]. Obecność zapalenia stanowi dobrze poznany czynnik ryzyka subnormalnego stężenia fT3, często obserwowanego w PChN [39]. Zapalenie, mierzone stężeniem CRP lub stężeniami innych białek ostrej fazy, jest silnie skorelowane z dysfunkcją śródbłonka w pacjentów z PChN [99, 100]. Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część II – tarczyca Podsumowanie Interakcje pomiędzy nerkami a tarczycą występują na wielu poziomach i rozwijają się w wielu mechanizmach. Związki te są nie tylko czynnościowe, ale także strukturalne. Należy pamiętać, że w PChN trzeba ostrożnie i rozważnie podchodzić do interpretacji wyników badań hormonalnych, a podwyższone poziomy TSH nie zawsze oznaczają jednoznacznie rozpoznanie niedoczynności tarczycy. Winno się wspólnie w zespole złożonym z nefrologów i endokrynologów ustalać strategie postępowania i leczenia chorych z PChN z uwzględnieniem indywidualizacji terapii wobec potrzeb i stanu klinicznego poszczególnych pacjentów. Piśmiennictwo 1. Iglesias P., Diez J.J. Thyroid dysfunction and kidney disease. Eur J Endocrinol. 2009;160(4):503-15. English. 2. Lippi G., Montagnana M., Targher G., Salvagno G.L., Guidi G.C. Relationship between thyroid status and renal function in a general population of unselected outpatients. Clin Biochem. 2008;41(7-8):625-7. English. 3. Basu G., Mohapatra A. Interactions between thyroid disorders and kidney disease. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(2):204-13. English. 4. Gopinath B., Harris D.C., Wall J.R., Kifley A., Mitchell P. Relationship between thyroid dysfunction and chronic kidney disease in community-dwelling older adults. Maturitas. 2013. English. 5. Vargas F., Moreno J.M., Rodriguez-Gomez I., Wangensteen R., Osuna A., Alvarez-Guerra M., Garcia-Estan J. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders. Eur J Endocrinol. 2006;154(2):197-212. English. 6. Kumar J., Gordillo R., Kaskel F.J., Druschel C.M., Woroniecki R.P. Increased prevalence of renal and urinary tract anomalies in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2009;154(2):263-6. English. 7. Wijkhuisen A., Djouadi F., Vilar J., Merlet-Benichou C., Bastin J. Thyroid hormones regulate development of energy metabolism enzymes in rat proximal convoluted tubule. Am J Physiol. 1995;268(4 Pt 2):F634-42. English. 8. Nakhoul F., Thompson C.B., McDonough A.A. Developmental change in Na,K-ATPase alpha1 and beta1 expression in normal and hypothyroid rat renal cortex. Am J Nephrol. 2000;20(3):225-31. English. 9. Hataya Y., Igarashi S., Yamashita T., Komatsu Y. Thyroid hormone replacement therapy for primary hypothyroidism leads to significant improvement of renal function in chronic kidney disease patients. Clin Exp Nephrol. 2012. English. 10. Kaptein E.M. Thyroid hormone metabolism and thyroid diseases in chronic renal failure. Endocr Rev. 1996;17(1):4563. English. 11. Wiederkehr M.R., Kalogiros J., Krapf R. Correction of metabolic acidosis improves thyroid and growth hormone axes in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(5):1190-7. English. 12. Bando Y., Ushiogi Y., Okafuji K., Toya D., Tanaka N., Miura S. Non-autoimmune primary hypothyroidism in diabetic and non-diabetic chronic renal dysfunction. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2002;110(8):408-15. English. 239 13. Kaptein E.M., Feinstein E.I., Massry S.G. Thyroid hormone metabolism in renal diseases. Contrib Nephrol. 1982;33:12235. English. 14. Verhelst J., Berwaerts J., Marescau B., Abs R., Neels H., Mahler C., De Deyn P.P. Serum creatine, creatinine, and other guanidino compounds in patients with thyroid dysfunction. Metabolism. 1997;46(9):1063-7. English. 15. Sato K., Okamura K., Ikenoue H., Shiroozu A., Yoshinari M., Fujishima M. TSH dependent elevation of serum thyroglobulin in reversible primary hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 1988;29(3):231-7. English. 16. Sanai T., Inoue T., Okamura K., Sato K., Yamamoto K., Abe T., Node K., Tsuruya K., Iida M. Reversible primary hypothyroidism in Japanese patients undergoing maintenance hemodialysis. Clin Nephrol. 2008;69(2):107-13. English. 17. Markou K., Georgopoulos N., Kyriazopoulou V., Vagenakis A.G. Iodine-Induced hypothyroidism. Thyroid. 2001;11(5): 501-10. English. 18. Holst J.P., Burman K.D., Atkins F., Umans J.G., Jonklaas J. Radioiodine therapy for thyroid cancer and hyperthyroidism in patients with end-stage renal disease on hemodialysis. Thyroid. 2005;15(12):1321-31. English. 19. Modarresifar H., Almodovar S., Bass W.B., Ojha B. Radiation safety protocol for high dose 131I therapy of thyroid carcinoma in patients on hemodialysis for chronic renal failure. Health Phys. 2007;92(2 Suppl):S45-9. English. 20. Alevizaki C., Molfetas M., Samartzis A., Vlassopoulou B., Vassilopoulos C., Rondogianni P., Kottou S., Hadjiconstantinou V., Alevizaki M. Iodine 131 treatment for differentiated thyroid carcinoma in patients with end stage renal failure: dosimetric, radiation safety, and practical considerations. Hormones (Athens). 2006;5(4):276-87. English. 21. Courbon F., Caselles O., Zerdoud S., Duthil P., Regis H., Berry I., Caron P. Iodine-131 pharmacokinetics in patients on hemodialysis for end stage renal disease: clinical implications. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2006;50(4):36370. English. 22. Sinsakul M., Ali A. Radioactive 131I use in end-stage renal disease: nightmare or nuisance? Semin Dial. 2004;17(1):536. English. 23. Wang T.H., Lee C.H., Tseng L.M., Liu R.H. The management of well-differentiated thyroid cancer with endstage renal disease. Endocrine. 2003;21(3):227-31. English. 24. Magne N., Magne J., Bracco J., Bussiere F. Disposition of radioiodine (131)I therapy for thyroid carcinoma in a patient with severely impaired renal function on chronic dialysis: a case report. Jpn J Clin Oncol. 2002;32(6):202-5. English. 25. Kaptein E.M., Levenson H., Siegel M.E., Gadallah M., Akmal M. Radioiodine dosimetry in patients with end-stage renal disease receiving continuous ambulatory peritoneal dialysis therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):305864. English. 26. Toubert M.E., Michel C., Metivier F., Peker M.C., Rain J.D. Iodine-131 ablation therapy for a patient receiving peritoneal dialysis. Clin Nucl Med. 2001;26(4):302-5. English. 27. Alsaran K., Sabry A., Alshahhat H., Babgy E., Alzahrani F. Free thyroxine, free triiodothyronine and thyroid-stimulating hormone before and after hemodialysis in Saudi patients with end-stage renal disease: is there any difference? Saudi J Kidney Dis Transpl. 2011;22(5):917-21. English. PRACE POGLĄDOWE 240 Małgorzata Szkudlarek i inni 28. Singh P.A., Bobby Z., Selvaraj N., Vinayagamoorthi R. An evaluation of thyroid hormone status and oxidative stress in undialyzed chronic renal failure patients. Indian J Physiol Pharmacol. 2006;50(3):279-84. English. 29. Ramirez G., O'Neill W., Jr., Jubiz W., Bloomer H.A. Thyroid dysfunction in uremia: evidence for thyroid and hypophyseal abnormalities. Ann Intern Med. 1976;84(6):672-6. English. 30. Weetman A.P., Weightman D.R., Scanlon M.F. Impaired dopaminergic control of thyroid stimulating hormone secretion in chronic renal failure. Clin Endocrinol (Oxf). 1981;15(5):451-6. English. 31. Sun M.T., Hsiao F.C., Su S.C., Pei D., Hung Y.J. Thyrotropin as an independent factor of renal function and chronic kidney disease in normoglycemic euthyroid adults. Endocr Res. 2012;37(3):110-6. English. 32. Lo J.C., Chertow G.M., Go A.S., Hsu C.Y. Increased prevalence of subclinical and clinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease. Kidney Int. 2005; 67(3):1047-52. English. 33. Dietrich J.W., Stachon A., Antic B., Klein H.H., Hering S. The AQUA-FONTIS study: protocol of a multidisciplinary, cross-sectional and prospective longitudinal study for developing standardized diagnostics and classification of non-thyroidal illness syndrome. BMC Endocr Disord. 2008;8:13. English. 34. Van den Berghe G. Dynamic neuroendocrine responses to critical illness. Front Neuroendocrinol. 2002;23(4):370-91. English. 35. De Groot L.J. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary dysfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replacement therapies. Crit Care Clin. 2006;22(1):57-86, vi. English. 36. Warner M.H., Beckett G.J. Mechanisms behind the nonthyroidal illness syndrome: an update. J Endocrinol. 2010;205(1):1-13. English. 37. Song S.H., Kwak I.S., Lee D.W., Kang Y.H., Seong E.Y., Park J.S. The prevalence of low triiodothyronine according to the stage of chronic kidney disease in subjects with a normal thyroid-stimulating hormone. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(5):1534-8. English. 38. Kaptein E.M., Quion-Verde H., Chooljian C.J., Tang W.W., Friedman P.E., Rodriquez H.J., Massry S.G. The thyroid in end-stage renal disease. Medicine (Baltimore). 1988;67(3):187-97. English. 39. Zoccali C., Tripepi G., Cutrupi S., Pizzini P., Mallamaci F. Low triiodothyronine: a new facet of inflammation in endstage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16(9):2789-95. English. 40. Santos G.M., Pantoja C.J., Costa E.S.A., Rodrigues M.C., Ribeiro R.C., Simeoni L.A., Lomri N., Neves F.A. Thyroid hormone receptor binding to DNA and T3-dependent transcriptional activation are inhibited by uremic toxins. Nucl Recept. 2005;3(1):1. English. 41. Segarra A.B., Ramirez M., Banegas I., Hermoso F., Vargas F., Vives F., Alba F., de Gasparo M., Prieto I. Influence of thyroid disorders on kidney angiotensinase activity. Horm Metab Res. 2006;38(1):48-52. English. 42. Kaptein E.M., Feinstein E.I., Nicoloff J.T., Massry S.G. Serum reverse triiodothyronine and thyroxine kinetics in patients with chronic renal failure. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57(1):181-9. English. PRACE POGLĄDOWE 43. Gesundheit N., Weintraub B.D. Mechanisms and regulation of TSH glycosylation. Adv Exp Med Biol. 1986;205:87-105. English. 44. Carrero J.J., Qureshi A.R., Axelsson J., Yilmaz M.I., Rehnmark S., Witt M.R., Barany P., Heimburger O., Suliman M.E., Alvestrand A., Lindholm B., Stenvinkel P. Clinical and biochemical implications of low thyroid hormone levels (total and free forms) in euthyroid patients with chronic kidney disease. J Intern Med. 2007;262(6):690-701. English. 45. Iervasi G., Pingitore A., Landi P., Raciti M., Ripoli A., Scarlattini M., L'Abbate A., Donato L. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation. 2003;107(5):708-13. English. 46. Zoccali C., Benedetto F., Mallamaci F., Tripepi G., Cutrupi S., Pizzini P., Malatino L.S., Bonanno G., Seminara G. Low triiodothyronine and cardiomyopathy in patients with endstage renal disease. J Hypertens. 2006;24(10):2039-46. English. 47. Fernandez-Reyes M.J., Diez J.J., Collado A., Iglesias P., Bajo M.A., Estrada P., Del Peso G., Heras M., Molina A., Selgas R. Are low concentrations of serum triiodothyronine a good marker for long-term mortality in hemodialysis patients? Clin Nephrol. 2010;73(3):238-40. English. 48. Brent G.A., Hershman J.M. Thyroxine therapy in patients with severe nonthyroidal illnesses and low serum thyroxine concentration. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63(1):1-8. English. 49. Utiger R.D. Altered thyroid function in nonthyroidal illness and surgery. To treat or not to treat? N Engl J Med. 1995;333(23):1562-3. English. 50. Silverberg D.S., Ulan R.A., Fawcett D.M., Dossetor J.B., Grace M., Bettcher K. Effects of chronic hemodialysis on thyroid function in chronic renal failure. Can Med Assoc J. 1973;109(4):282-6. English. 51. Jusufovic S., Hodzic E. Role of chronic hemodialysis in thyroid gland morphology disorders. Med Arh. 2011;65(6):327-9. English. 52. Miki H., Oshimo K., Inoue H., Kawano M., Morimoto T., Monden Y., Yamamoto Y., Kita S. Thyroid carcinoma in patients with secondary hyperparathyroidism. J Surg Oncol. 1992;49(3):168-71. English. 53. Woeber K.A. Iodine and thyroid disease. Med Clin North Am. 1991;75(1):169-78. English. 54. Kutlay S., Atli T., Koseogullari O., Nergizoglu G., Duman N., Gullu S. Thyroid disorders in hemodialysis patients in an iodine-deficient community. Artif Organs. 2005;29(4):32932. English. 55. Asvold B.O., Bjoro T., Vatten L.J. Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study: the HUNT study. Eur J Endocrinol. 2011;164(1):101-5. English. 56. den Hollander J.G., Wulkan R.W., Mantel M.J., Berghout A. Correlation between severity of thyroid dysfunction and renal function. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(4):423-7. English. 57. Hammond H.K., White F.C., Buxton I.L., Saltzstein P., Brunton L.L., Longhurst J.C. Increased myocardial betareceptors and adrenergic responses in hyperthyroid pigs. Am J Physiol. 1987;252(2 Pt 2):H283-90. English. 58. Walker J.D., Crawford F.A., Kato S., Spinale F.G. The novel effects of 3,5,3'-triiodo-L-thyronine on myocyte contractile function and beta-adrenergic responsiveness in dilated cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1994;108(4):672-9. English. Zaburzenia hormonalne u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Część II – tarczyca 59. Celsing F., Blomstrand E., Melichna J., Terrados N., Clausen N., Lins P.E., Jansson E. Effect of hyperthyroidism on fibretype composition, fibre area, glycogen content and enzyme activity in human skeletal muscle. Clin Physiol. 1986;6(2):171-81. English. 60. Quesada A., Sainz J., Wangensteen R., Rodriguez-Gomez I., Vargas F., Osuna A. Nitric oxide synthase activity in hyperthyroid and hypothyroid rats. Eur J Endocrinol. 2002;147(1):117-22. English. 61. Xiao Z., Zhang Z., Ranjan V., Diamond S.L. Shear stress induction of the endothelial nitric oxide synthase gene is calcium-dependent but not calcium-activated. J Cell Physiol. 1997;171(2):205-11. English. 62. Haro J.M., Sabio J.M., Vargas F. Renal beta-adrenoceptors in thyroxine-treated rats. J Endocrinol Invest. 1992;15(8):605-8. English. 63. Asmah B.J., Wan Nazaimoon W.M., Norazmi K., Tan T.T., Khalid B.A. Plasma renin and aldosterone in thyroid diseases. Horm Metab Res. 1997;29(11):580-3. English. 64. Manetti L., Pardini E., Genovesi M., Campomori A., Grasso L., Morselli L.L., Lupi I., Pellegrini G., Bartalena L., Bogazzi F., Martino E. Thyroid function differently affects serum cystatin C and creatinine concentrations. J Endocrinol Invest. 2005;28(4):346-9. English. 65. Katz A.I., Emmanouel D.S., Lindheimer M.D. Thyroid hormone and the kidney. Nephron. 1975;15(3-5):223-49. English. 66. Mori T., Cowley A.W., Jr. Renal oxidative stress in medullary thick ascending limbs produced by elevated NaCl and glucose. Hypertension. 2004;43(2):341-6. English. 67. Kaynar K., Ozkan G., Erem C., Gul S., Yilmaz M., Sonmez B., Ozdemir F., Ulusoy S. An unusual etiology of erythropoietin resistance: hyperthyroidism. Ren Fail. 2007;29(6): 759-61. English. 68. Crowley W.F., Jr., Ridgway E.C., Bough E.W., Francis G.S., Daniels G.H., Kourides I.A., Myers G.S., Maloof F. Noninvasive evaluation of cardiac function in hypothyroidism. Response to gradual thyroxine replacement. N Engl J Med. 1977;296(1):1-6. English. 69. Schmid C., Brandle M., Zwimpfer C., Zapf J., Wiesli P. Effect of thyroxine replacement on creatinine, insulin-like growth factor 1, acid-labile subunit, and vascular endothelial growth factor. Clin Chem. 2004;50(1):228-31. English. 70. Bradley S.E., Coelho J.B., Sealey J.E., Edwards K.D., Stephan F. Changes in glomerulotubular dimensions, single nephron glomerular filtration rates and the renin-angiotensin system in hypothyroid rats. Life Sci. 1982;30(7-8):633-9. English. 71. van Welsem M.E., Lobatto S. Treatment of severe hypothyroidism in a patient with progressive renal failure leads to significant improvement of renal function. Clin Nephrol. 2007;67(6):391-3. English. 72. Montenegro J., Gonzalez O., Saracho R., Aguirre R., Martinez I. Changes in renal function in primary hypothyroidism. Am J Kidney Dis. 1996;27(2):195-8. English. 73. Singer M.A. Of mice and men and elephants: metabolic rate sets glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis. 2001;37(1):164-178. English. 74. Wheatley T., Edwards O.M. Mild hypothyroidism and oedema: evidence for increased capillary permeability to protein. Clin Endocrinol (Oxf). 1983;18(6):627-35. English. 241 75. Suher M., Koc E., Ata N., Ensari C. Relation of thyroid disfunction, thyroid autoantibodies, and renal function. Ren Fail. 2005;27(6):739-42. English. 76. Chonchol M., Lippi G., Salvagno G., Zoppini G., Muggeo M., Targher G. Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1296-300. English. 77. Salomon M.I., Di Scala V., Grishman E., Brener J., Churg J. Renal lesions in hypothyroidism: a study based on kidney biopsies. Metabolism. 1967;16(9):846-52. English. 78. Capasso G., De Tommaso G., Pica A., Anastasio P., Capasso J., Kinne R., De Santo N.G. Effects of thyroid hormones on heart and kidney functions. Miner Electrolyte Metab. 1999;25(1-2):56-64. English. 79. Zimmerman R.S., Gharib H., Zimmerman D., Heublein D., Burnett J.C., Jr. Atrial natriuretic peptide in hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1987;64(2):353-5. English. 80. Zimmerman R.S., Ryan J., Edwards B.S., Klee G., Zimmerman D., Scott N., Burnett J.C., Jr. Cardiorenal endocrine dynamics during volume expansion in hypothyroid dogs. Am J Physiol. 1988;255(1 Pt 2):R61-6. English. 81. Rosolowska-Huszcz D., Kozlowska L., Rydzewski A. Influence of low protein diet on nonthyroidal illness syndrome in chronic renal failure. Endocrine. 2005;27(3): 283-8. English. 82. Targher G., Chonchol M., Zoppini G., Salvagno G., Pichiri I., Franchini M., Lippi G. Prevalence of thyroid autoimmunity and subclinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease not requiring chronic dialysis. Clin Chem Lab Med. 2009;47(11):1367-71. English. 83. Rodrigues M.C., Santos G.M., da Silva C.A., Baxter J.D., Webb P., Lomri N., Neves F.A., Ribeiro R.C., Simeoni L.A. Thyroid hormone transport is disturbed in erythrocytes from patients with chronic renal failure on hemodialysis. Ren Fail. 2004;26(4):461-6. English. 84. Junik R., Wlodarczyk Z., Masztalerz M., OdrowazSypniewska G., Jendryczka E., Manitius J. Function, structure, and volume of thyroid gland following allogenic kidney transplantation. Transplant Proc. 2003;35(6):2224-6. English. 85. Papalia T., Greco R., Lofaro D., Mollica A., Bonofiglio R. Thyroid status and kidney transplantation outcomes. Transplant Proc. 2011;43(4):1042-4. English. 86. Rotondi M., Netti G.S., Rosati A., Mazzinghi B., Magri F., Ronconi E., Becherucci F., Pradella F., Salvadori M., Serio M., Romagnani P., Chiovato L. Pretransplant serum FT3 levels in kidney graft recipients are useful for identifying patients with higher risk for graft failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(2):220-5. English. 87. Wang C.X., Liu L.S., Chen L.Z., Chen S.Y., Wu P.G., Fei J.G., Qiu J., Deng S.X., Zheng K.L., Ji Y.L., Zhu L.Y., Shen Q.R., He X.S. Characteristics of neoplasm occurrence and the therapeutic effect of sirolimus in South Chinese kidney transplant recipients. Transplant Proc. 2006;38(10):3536-9. English. 88. Acker C.G., Flick R., Shapiro R., Scantlebury V.P., Jordan M.L., Vivas C., Greenberg A., Johnson J.P. Thyroid hormone in the treatment of post-transplant acute tubular necrosis (ATN). Am J Transplant. 2002;2(1):57-61. English. 89. Jusufovic S., Hodzic E., Halilcevic A. Role of renal anemia in the functional, morphological and autoimmune thyroid disorders in patients on chronic hemodialysis. Med Arch. 2011;65(4):228-32. English. PRACE POGLĄDOWE 242 Małgorzata Szkudlarek i inni 90. Iglesias P., Olea T., Vega-Cabrera C., Heras M., Bajo M.A., del Peso G., Arias M.J., Selgas R., Diez J.J. Thyroid function tests in acute kidney injury. J Nephrol. 2013;26(1):164-72. English. 91. Kahaly G.J. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2000;10(8):665-79. English. 92. Villabona C., Sahun M., Roca M., Mora J., Gomez N., Gomez J.M., Puchal R., Soler J. Blood volumes and renal function in overt and subclinical primary hypothyroidism. Am J Med Sci. 1999;318(4):277-80. English. 93. Lekakis J., Papamichael C., Alevizaki M., Piperingos G., Marafelia P., Mantzos J., Stamatelopoulos S., Koutras D.A. Flow-mediated, endothelium-dependent vasodilation is impaired in subjects with hypothyroidism, borderline hypothyroidism, and high-normal serum thyrotropin (TSH) values. Thyroid. 1997;7(3):411-4. English. 94. Yilmaz M.I., Sonmez A., Karaman M., Ay S.A., Saglam M., Yaman H., Kilic S., Eyileten T., Caglar K., Oguz Y., Vural A., Yenicesu M., Zoccali C. Low triiodothyronine alters flowmediated vasodilatation in advanced nondiabetic kidney disease. Am J Nephrol. 2011;33(1):25-32. English. 95. Taddei S., Caraccio N., Virdis A., Dardano A., Versari D., Ghiadoni L., Salvetti A., Ferrannini E., Monzani F. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(8):3731-7. English. 96. Zoccali C. The endothelium as a target in renal diseases. J Nephrol. 2007;20 Suppl 12:S39-44. English. 97. Yilmaz M.I., Saglam M., Caglar K., Cakir E., Sonmez A., Ozgurtas T., Aydin A., Eyileten T., Ozcan O., Acikel C., Tasar M., Genctoy G., Erbil K., Vural A., Zoccali C. The determinants of endothelial dysfunction in CKD: oxidative stress and asymmetric dimethylarginine. Am J Kidney Dis. 2006;47(1):42-50. English. PRACE POGLĄDOWE 98. Napoli R., Guardasole V., Angelini V., Zarra E., Terracciano D., D'Anna C., Matarazzo M., Oliviero U., Macchia V., Sacca L. Acute effects of triiodothyronine on endothelial function in human subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):250-4. English. 99. Zoccali C., Maio R., Tripepi G., Mallamaci F., Perticone F. Inflammation as a mediator of the link between mild to moderate renal insufficiency and endothelial dysfunction in essential hypertension. J Am Soc Nephrol. 2006;17(4 Suppl 2):S64-8. English. 100. Caglar K., Yilmaz M.I., Saglam M., Cakir E., Kilic S., Sonmez A., Eyileten T., Yenicesu M., Oguz Y., Tasar M., Vural A., Ikizler T.A., Stenvinkel P., Lindholm B. Serum fetuin-a concentration and endothelial dysfunction in chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2008;108(3):c233-40. English. Adres do korespondencji: Prof. Katarzyna Ziemnicka Klinika Endokrynologii, Chorób Metabolicznych i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznań tel. +48 61 854 72 18 e-mail: [email protected]
