PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2010;7(2):71-82 artykuł poglądowy opinion article Wpływ kwasów omega-3 (DHA) na zaburzenia otępienne, w tym chorobę Alzheimera w badaniach zwierzęcych Effect of omega-3 (DHA) on dementia disorders, including Alzheimer’s disease in animal studies Stańczykiewicz Bartłomiej1, Nowacki Dorian2, Jakubik Marta1, Rymaszewska Joanna1 Pracownia Psychiatrii Konsultacyjnej i Medycyny Behawioralnej, Katedra i Klinika Psychiatrii, Akademia Medyczna we Wrocławiu 2 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zawodowych i Nadciśnienia Tętniczego, Akademia Medyczna we Wrocławiu 1 Słowa kluczowe: wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA), podstawowe kwasy tłuszczowe (EFA), testy behawioralne Key words: Polyunsaturated Fatty Acids – PUFA, Essentials fatty acids – EFAs, Behavioral tests Streszczenie Choroba Alzheimera stanowi najczęstszą przyczynę otępienia osób w wieku podeszłym, dlatego w perspektywie starzenia się społeczeństwa staje się coraz większym problemem. Jej przyczyny nie są do końca wyjaśnione. Choroba Alzheimera cechuje się nadprodukcją i akumulacją amyloidu β (Aβ), który tworzy blaszki starcze. Ważną rolę odgrywa również formowanie się zwyrodnień włókienkowych (NFT) i utrata komórek nerwowych. Pojawiają się dowody, że procesy zapalne odgrywają istotną rolę w rozwoju tej choroby. Wyniki badań behawioralnych prowadzonych na zwierzętach wskazują, że kwasy ω-3 (omega-3, n-3), posiadające właściwości przeciwutleniaczy, takie jak kwas dokozaheksaenowy – DHA (22:6, ω-3), kwas eikozapentaenowy – EPA (20:5, ω-3), kwas α-linolenowy – ALA (18:3, ω-3) wpływają korzystnie na układ sercowo-naczyniowy i opóźniają postęp chorób otępiennych. U zwierząt, których dieta wzbogacona była w DHA, stwierdzono poprawę zdolności zapamiętywania, uwagi, koncentracji oraz zdolności lokomotorycznych w odpowiednich testach np. wyboru 5/9, w przechodzeniu labiryntów i teście koła obrotowego. Jeżeli wyniki prowadzone na zwierzętach znajdą swoje odzwierciedlenie w badaniach klinicznych to istnieje przypuszczenie, że odpowiednio zbilansowana dieta bogata w kwasy ω-3 może przyczynić się do poprawy jakości życia osób w wieku podeszłym. PGP 136 Adres do korespondencji: Bartłomiej Stańczykiewicz Wyb. Pasteura 10, 50-367 Wrocław [email protected] Tel.: +48 71 784-1628; fax.: +48 71 784-1602 Copyright © 2010 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego 72 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne Abstract Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia in old adults thus, concerning aging society, problem is getting more significant. The causes of AD are still not well known. Overproduction and accumulation of β-amyloid protein (Aβ) which build amyloid plaques are typical. The formation of neurofibrillary tangles and the loss of neurons constitute at AD pathogenesis are also important aspects. It is known that inflammatory processes have the important role in progress of AD pathogenesis. Behavioral research studies with animals proved that ω-3 acids (docosahexaenoic acid (DHA), α-linolenic acid (ALA) and eicosapentaenoic acid (EPA)) being antioxidants, have beneficial effect on cardio-vascular system and reduce pathology processes of dementia diseases. DHA diet supplementation in animals proved that ω-3 acids have positive influence on memory, attention, concentration and locomotor abilities in battery of tests such as 5/9 choice, X- or T-maze and activity wheel. If the results proven in animal models will be similar in clinical trials it can be suspect that ω-3 reached diet can improve quality of life of the elderly. Wprowadzenie Postęp medycyny przyczynia się do wzrostu średniej długości życia społeczeństwa. Z kolei zmiany społeczno – demograficzne sprzyjają procesowi starzenia się społeczeństw krajów rozwiniętych. Wśród konsekwencji tych zjawisk wymienić należy wzrost zachorowań na choroby wieku podeszłego. Może stać się to jednym z największych problemów opieki zdrowotnej w przyszłości [1]. Zaburzenia trawienia, wchłaniania i metabolizmu składników odżywczych przyczyniają się do rozwoju szeregu chorób, w tym otępiennych, u osób starszych [1, 2]. Pojawiają się doniesienia, że odpowiednia dieta może pomagać w zapobieganiu temu zjawisku. Potencjalny pozytywny wpływ długotrwałego, prawidłowego żywienia opiera się na danych, iż składniki pokarmowe takie jak: pierwiastki mineralne, witaminy, kwasy tłuszcze ω-3 mogą mieć wpływ na spadek ryzyka występowania otępienia i zaburzeń funkcji poznawczych, szczególnie u osób starszych [2]. Wiadomo, iż istotnym elementem diety jest kwas dokosaheksaenowy (ang. Docosahexaenoic Acid, w skrócie DHA), należący do grupy kwasów ω-3 (ang. Polyunsaturated Fatty Acids, w skrócie PUFA). Odgrywa on kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu mózgu, co pozwala wyciągnąć przypuszczenie, że suplementacja diety w powyższe kwasy może spełniać istotną rolę w zaburzeniach typu otępiennego [3]. Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease, w skrócie AD) stanowi najczęstszą przyczynę otępienia w wieku podeszłym i charakteryzuje się stopniowym zanikiem pamięci i innych funkcji poznawczych oraz charakterystycznymi zmianami neurozwyrodnieniowymi w mózgu [1, 4]. Cechują ją neuropatologiczne zmiany połączeń synaptycznych neuronów cholinoergicznych, glutamatergicznych, serotonicznych, noradrenergicznych i gabaergicznych [5,6]. Uszkodzenia wszystkich wymienionych układów przekazywania sygnału nerwowego są spowodowane gromadzeniem się blaszek starczych i splątków neurofibrylarnych [5,6]. Blaszki starcze (ang. senile plaques) to nierozpuszczalne, toksyczne agregaty białek uporządkowane w strukturę β – kartki [5,7]. Powstają z białka prekursorowego amyloidu (ang. Amyloid Precursor Protein, w skrócie APP) na drodze amyloidogennej, w której udział biorą β i γ sekretazy [8, 9]. Również procesy zapalne, spowodowane złogami amyloidu β (w skrócie βA) odgrywają ważną rolę w rozwoju choroby Alzheimera [10]. Splątki neurofibrylarne (ang. Neurofibrillary Tangles, w skrócie NFTs) tworzą białka neurofilamentów oraz hiperfosforylowane białka τ [8]. Splątki neurofibrylarne blokują transport aksonalny [5], co przyczynia się do śmierci neuronu [8]. Wyróżnia się dwa typy choroby Alzheimera. Do pierwszego zalicza się rzadką, rodzinną AD [8]. Osoby zapadające na tę postać choroby charakteryzują się mutacją w genie kodującym składnik γ sekretazy – presenilinę 1 i 2 [8,11]. Znacznie częstsza jest tzw. sporadyczna postać choroby Alzheimera (SAD), 73 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne która również może mieć podstawy genetyczne [12]. Genetyczne ryzyko wystąpienia SAD spowodowanego defektem genu APOE w populacji ogólnej szacuje się na 20 do 70%. [13, 14]. Kwasy tłuszczowe Przez ostatnie kilka lat naukowcy skupili się na roli kwasów tłuszczowych w diecie oraz ich wpływie na zdrowie i przebieg szeregu chorób. Największą uwagę zwrócono na kwasy ω-3 (Omega-3, n-3), pochodzenia zwierzęcego (głównie ryby). Kwasy tłuszczowe ω-3 należą do wielonienasyconych kwasów tłuszczowych zbudowanych z łańcuchów węglowodorowych o różnej długości z więcej niż jednym podwójnym wiązaniem między atomami węgla. W kwasach tych znajduje się podwójne wiązanie między trzecim a czwartym atomem węgla, licząc od końca łańcucha kwasu tłuszczowego, czyli do ostatniego atomu węgla w grupie metylowej, który nazywano atomem ω [15]. Schemat 1. Kwas tłuszczowy ω−3 [16] Fig. 1 Omega-3 fatty acid [16] Wyniki licznych badań wskazują, że kwasy ω-3 wpływają korzystnie na układ sercowo-naczyniowy, opóźniają również postęp chorób otępiennych [17]. Do ważniejszych kwasów z rodziny ω-3, które wywierają korzystny wpływ na zdrowie, można zaliczyć [18]: • Kwas dokozaheksaenowy – DHA (22:6, n-3); • Kwas eikozapentaenowy – EPA (20:5, n-3); • Kwas α-linolenowy – ALA (18:3, n-3). EPA i DHA znajduje się przede wszystkim w tłuszczach ryb. ALA natomiast występuje w dużych ilościach w orzechach włoskich, siemieniu lnianym i soi. Organizm człowieka tylko w nieznacznych ilościach może konwertować ALA do EPA i DHA poprzez serię kroków desaturacji i elongacji. Tylko 5% ALA jest konwertowane do EPA i mniej niż 0,5 – 1% do DHA. Obecny stan wiedzy nie wskazuje jednoznacznie czy korzystny efekt ALA wynika z jego indywidualnych właściwości, czy tylko z konwersji tego produktu do innych kwasów ω-3 [18]. U człowieka DHA stanowi 40% wszystkich wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w mózgu oraz 60% PUFA w siatkówce. DHA jest także obecny w błonach fosfolipidowych, reguluje transport międzykomórkowy oraz prawidłowe funkcjonowanie synaps. W organizmie człowieka EPA stanowi substrat niezbędny do produkcji DHA. Dlatego tak ważne jest, aby DHA i EPA były dostarczone wraz z pożywieniem [19, 20]. Aby dostarczyć do organizmu wystarczającą ilość PUFA, zdrowi ludzie powinni spożywać rybę co najmniej dwa razy w tygodniu. Według wskazań American Heart Association osoby ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego powinny zażywać co najmniej 1 g EPA/DHA dziennie [21]. Zalecenia te są oparte na wielu badaniach klinicznych. Jednakże ilość DHA i EPA u różnych gatunków zwierząt jest 74 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne zróżnicowana, na przykład pstrąg tęczowy ma osiemdziesiąt trzy razy więcej EPA niż dorsz, łosoś ma siedemnaście razy więcej DHA niż węgorz. Ilość DHA i EPA w różnych gatunkach ryb przedstawiono w tabeli 1[22]. Tab 1. Ilość DHA i EPA w 50g ryby [22] Tab 1. Amount of DHA and EPA in 50 g of fish [22] Zawartość DHA [g] w 50g ugotowanej ryby Zawartość EPA [g] w 50g ugotowanej ryby Flądra 0,1290 0,1215 Halibut 0,1870 0,0455 Jesiotr 0,0595 0,1245 Karp 0,0730 0,1525 Łosoś (atlantycki) 0,7285 0,345 Makrela 0,3495 0,252 Miecznik 0,3405 0,069 Okoń (morski) 0,2780 0,103 Pstrąg (tęczowy) 0,4100 0,167 Rekin 0,2155 0,129 Sum (hodowlany) 0,0640 0,0245 Śledź atlantycki 0,5525 0,4545 Tuńczyk (konserwowy) 0,3145 0,1165 Węgorz 0,0405 0,054 Gatunek Kwasy ω-3 są bardzo dobrze tolerowane, a ich niekorzystny efekt to jedynie objawy ze strony układu pokarmowego i nieprzyjemny zapach. Problemem staje się zawartość rtęci w rybach z uwagi na coraz większe zanieczyszczenie ich naturalnego środowiska. Najwięcej rtęci zawierają osobniki stare oraz drapieżne takie jak makrela i miecznik. FDA (ang. US Food and Drug Administration) zaleca kobietom w ciąży lub karmiącym całkowite unikanie tych ryb [23]. Mechanizm ochronnego działania kwasów ω-3 na komórki mózgu. Podstawowe kwasy tłuszczowe są ważnym składnikiem błon biologicznych i nadają jej odpowiednią płynność [24]. W ten sposób wpływają na przepuszczalność błony. Niedobór wielonienasyconych kwasów tłuszczowych usztywnia dwuwarstwę fosolipidową i tym samym utrudnia prawidłowe funkcjonowanie komórki. Podstawowe kwasy tłuszczowe (ang. Essential Fatty Acids, w skrócie EFAs) nie mogą być syntezowane przez człowieka, dlatego zalicza się je do egzogennych kwasów tłuszczowych [17]. Wyróżnia się dwa typy podstawowych kwasów tłuszczowych (EFAs), mianowicie kwasy ω- 6, których prekursorem jest kwas cis-linolowy (LA 18:2) i kwasy ω-3, których prekursorem jest kwas α-linolenowy (ALA 18:3). Prekursory te w wyniku procesów enzymatycznych zachodzących w organizmach są przekształcane do kolejnych kwasów tłuszczowych. Pochodnymi ALA są na przykład DHA i EPA, z kolei LA jest prekursorem kwasu arachidonowego (AA). Otrzymane produkty szlaków biochemicznych są prekursorami prostaglandyn (Schemat 2 i 3). Prostaglandyny jest to grupa kwasów tłuszczowych o bardzo szerokim spektrum działania, które są wytwarzane przez prawie wszystkie komórki ciała [25]. 75 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne Schemat 2. Szlak metaboliczny kwasów ω-6 [26]. LA jest przekształcany do kwasu γ linolenowego (GLA; 18:3) przez enzym Δ6Desaturazę. Następnie i GLA jest wydłużany do dihomo -GLA (DGLA; 20:3), który jest prekursorem serii 1 prostaglandyn (PGs). DGLA może być również przekształcany do kwasu arachidonowego (AA; 20:4) przez enzym Δ5Desaturazę. Pochodne AA są prekursorami serii 2 prostaglandyn, troboksanów i serii 4 leukotrienów [26]. Fig. 2. Metabolic pathway of ω-6 fatty acids [26] Schemat 3. Szlak metaboliczny kwasów ω-3 [26]. ALA jest przekształcany do kwasu eikozapentaenowego (EPA; 20:5) przez Δ6Desaturazę. Pochodne EPA są prekursorami serii 3 prostaglandyn i serii 5 leukotrienów. Następnie EPA jest konwertowany do kwasu dokozaheksaenowego (DHA) [27]. Fig. 3. Metabolic pathway of ω-3 fatty acids [26]. 76 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne Suplementacja diety kwasami EPA/DHA przyczynia się do zmniejszenia aktywności biologicznej prostaglandyn (PGs) i leukotrienów (LTs) i tym samym prowadzi do ograniczania powstawania czynników zapalnych [17]. Redukcja czynników zapalnych, jak wynika z badań, ma wpływ na spadek ryzyka zachorowania na chorobę Alzheimera [27]. Czynnikiem przyczyniającym się do ograniczenia wydzielania prostaglandyn o wyższej aktywności biologicznej jest inhibicja aktywności cyklooksygenazy-2 (COX-2) [28]. Ponadto DHA odgrywa istotną rolę w procesie neuroprotekcji (ochronie neuronów), co ma znaczenie w procesach związanych z chorobą Alzheimera. DHA jest enzymatycznie utleniane przez 15 lipoksygenazę (15-LOX) do cząsteczki neuroprotekcyjnej D1 (NPD1). NPD1 ze względu na właściwości przeciwutleniające odgrywa istotną rolę ochronną neuronów [29, 30, 31, 32, 33, 34]. Charakterystyczne dla osób chorych na AD wysokie stężenie reaktywnych form tlenu w mózgu przyczynia się do powstawania stresu oksydacyjnego i nieenzymatycznego utleniania DHA. Wynikiem tego jest tworzenie neuroprostanoidów, klasy utlenionych lipidów, które przyczyniają się do dysfunkcji neuronów i apoptozy [35]. Wydaje się, że działanie kwasów ω-3, zwłaszcza DHA, ogranicza procesy zapalne, liczne uszkodzenia struktur komórkowych i co za tym idzie śmierć komórek nerwowych. Badania na modelach zwierzęcych Metody behawioralne w modelach zwierzęcych służą do oceny wpływu badanych substancji podawanych zwierzętom. Najczęstszym modelem są drobne ssaki- szczury, myszy, świnki morskie [36, 37, 38]. Za pomocą testów behawioralnych określa się zmiany w szeregu parametrów, jak: aktywność, koordynacja, równowaga, odpowiedź na bodźce przykre czy ogólna aktywność lokomotoryczna [36]. Powszechnie stosuje się test otwartego pola (open field test), w którym dokonuje się pomiarów zachowań poznawczych i ogólnej aktywności zwierzęcia. Do pomiaru czujności, uwagi oraz koncentracji wykorzystuje się m.in. test 5/9 dziur (test 5/9 hole box) [39] Natomiast funkcje uczenia się, pamięci ocenia się za pomocą labiryntów typu Radial- Maze czy Maze learning ability, labiryntu w kształcie litery Y (Y-maze), testu aktywnego unikania (escape/active avoidance) czy basenu Morrisa (Morris water maze) [37, 40, 41, 42, 43, 44]. Dodatkowo sprawdza się takie czynniki jak przestrzenne uczenie się i zapamiętywanie dzięki użyciu koła obrotowego (Activity Wheel) czy okrągłej platformy (Circular platform) [40, 45]. Oceniana jest także aktywność lokomotoryczna zwierząt, ogólne funkcje ruchowe (równoważnia – balance beam) i poziom lęku oraz emocji (test podniesionego labiryntu krzyżowego – elevated plus-maze) [40]. Wymienione testy behawioralne wykorzystano w szeregu badań do oceny wpływu suplementacji kwasami tłuszczowymi na zachowanie i zdolności kognitywne zwierząt. Badania nie stwierdzają jednoznacznie jaki wpływ mają kwasy wielonienasycone PUFA w tym DHA na rozwój choroby Alzheimera. W pracy Boudrault’a i współpracowników [9], zostały zebrane badania dotyczące wpływu PUFA na kultury komórkowe [46, 47, 48, 49], modele zwierzęce [24, 37, 41, 45, 50, 51, 52] i ludzi. Na podstawie badań epidemiologicznych wysnuto wniosek, że DHA zmniejsza ryzyko występowania AD [53 – 62]. Natomiast przedstawione w pracy Boudrault’a badania postmortem nie wykazały wpływu DHA na zmiany patologiczne w mózgach pacjentów [63, 64, 65]. Jednak w kulturach komórkowych w obecności DHA stwierdzono większą żywotność komórek i mniej markerów apoptozy niż w grupie kontrolnej [9]. Również badania na modelach zwierzęcych wskazują , że DHA może redukować ryzyko rozwoju choroby Alzheimera [9]. Lim oraz Suzuki zbadali wpływ wzbogacenia diety w DHA na zdolność zapamiętywania 3-tygodniowych i 14-miesięcznych myszy CD-1, które musiały wydostać się z labiryntu. Wyniki pokazały, że u starszych myszy dieta wzbogacona w DHA dawała lepsze rezultaty [42, 66]. Ten sam zespół zbadał wpływ fosfatydylocholiny pochodzącej z jaja (Egg-PC) na zdolność uczenia i skład lipidowy mózgu myszy, których dieta była uboga w kwasy ω-3. Rezultaty sugerują, że Egg-PC poprawia zdolności uczenia się u dorosłych myszy, ale nie ma wpływu na zawartość DHA w mózgu [67]. 77 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne Colon i jego zespół badali wpływ DHA oraz innych podstawowych kwasów ω-3 na zdolność uczenia i zapamiętywania u myszy Tg2576 obciążonych genetycznie chorobą Alzheimera (AD). Okazało się, że jednoczesny wpływ obciążenia genetycznego i diety ubogiej w DHA powoduje znaczne pogorszenie pamięci. Efekt ten był skutkiem zmian zachodzących na poziomie biochemicznym. Ponadto zbadano wpływ diety ubogiej w DHA na receptory N-metylo-D-asparagianu (NMDA) i kaspazy w mózgu myszy transgenicznych z AD. Okazało się, że kwasy ω-3 odgrywają ważną rolę w regulacji aktywacji kaspaz i podjednostek receptora NMDA. Efekt był szczególnie widoczny u myszy z AD. Niedobór kwasów ω-3 w diecie powoduje zmniejszenie aktywności 3 kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3 – kinaza), która pełni istotną rolę w szlaku neuroprotekcyjnym. Ponadto przyczynia się do wzrostu reakcji utleniania. DHA zapobiega tym niekorzystnym efektom, a także przeciwdziała apoptozie przez zmniejszenie aktywności białka BAD (Bcl-2 antagonist of cell Heath) o 47%. [44]. W świetle badań Colon’a można przypuszczać, że DHA spełnia istotne funkcje biochemiczne, w tym funkcję ochrony neuronów. Jak wykazały badania Boudrault’a oraz Lim’a i Susuki, DHA nie akumuluje się w mózgu. Z uwagi na fakt, iż zapotrzebowanie organizmu na podstawowe kwasy tłuszczowe (EFAs) jest stałe, muszą być one permanentnie przyjmowane z pożywieniem. Jak wynika z zaprezentowanych badań, zwłaszcza dieta lub suplementacja dostarczająca DHA spełnia ochronne funkcje oraz zapobiega uszkodzeniom neuronów. Dodatkowe badania udowodniły, że dieta bogata w DHA redukuje od 30% do 70% płytkek amyloidu β (Aβ) w mózgu, tym samym zmniejsza ryzyko zachorowania na AD i wywiera dobry wpływ na ogólny stan naczyń krwionośnych [9, 50, 68]. Testy przeprowadzone na transgenicznych myszach APP/PS1 z AD pokazały, że dieta wzbogacona w DHA powoduje wzrost względnej objętości krwi mózgowej (relative cerebral blood volume, rCBV), jednocześnie bez zmiany przepływu krwi mózgowej (cerebral blood flow, CBF). Większa objętość krwi była prawdopodobnie spowodowana rozszerzeniem naczyń krwionośnych poprzez zmniejszenie ilości płytek amyloidu β, charakterystycznych dla tego typu transgenicznych myszy oraz dla AD [69]. Hashimoto ze współpracownikami zbadał wpływ podawania DHA wraz z wodą na zdolność uczenia się szczurów Wistar z AD. Jak się okazało wzrost stosunku DHA/AA poprawia zdolności zapamiętywania [37]. Ponadto Cansev i jego zespół udowodnili, że DHA może promować powstawanie nowych połączeń synaptycznych w mózgu. Doustne podawanie DHA oraz dodatkowo urydyny i choliny zwierzętom laboratoryjnym (myszy Tg2576) spowodowało podwyższenie poziomu fosfolipidów i białek w synapsach. Cansev zaobserwował zwiększoną liczbę połączeń dendrytycznych neuronów w hipokampie. Przypuszczalnie to zjawisko mogło być skutkiem zastosowania bogatszej diety. Ten sam efekt został zaobserwowany, gdy DHA zostało zastąpione EPA [70]. Suplementacja diety kombinacją: ALA, acetylo-L-karnityny, glikofosfatydylocholiny (GPC), DHA i fosfatydyloseryny (PS) zmniejsza niekorzystną oksydację struktur w mózgu u zdrowych myszy C57B/6 o 57% i poprawia zdolności poznawcze. Tym samym może być użyteczna w chronieniu przed skutkami starzenia [43]. 78 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne Tab 2. Badania wpływu kwasów omega-3 w badaniach zwierzęcych [71] Tab 2. Investigations of the omega-3 fatty acids influence in animal studies [71] Suplementacja diety WYNIKI β-amyloid Blaszki starcze Autorzy Zwierzęta Czas trawnia badania inne kory mózgowej 20 tyg. szczury Wistar 12 tygodni 300 mg DHA/ kg wagi ciała dziennie ↙ Błędy w pamięci Brak informacji ↙ Aβ ↙ Osłabienie zdolności uczenia się ↙ Peroksydacja lipidów ↗ Wzrost płynności błon synaptosomalnych ↙ β-CTF 3–5 miesięcy 0.6% DHA ↙ Aβ ↙ Blaszki ↙ Aβ42 ↙ APP ↗ Szlak PI3- kinazy ↙ pBAD Calon et al., 2004 Calon et al., 2005 ↙ α-CTF 17-19 miesięczne myszy Tg2576 Hashimoto et al., 2006 Hashimoto et al., 2005 Hashimoto et al., 2002 Tanabe et al., 2006 ↙ Cholesterol w lipidach ↙ BAD 6 miesięczne myszy APPswe/ PS1dE9 3–4 miesiące 0,4 % DHA 0,4%EPA 0,2% AA 3 miesięczne myszy – AD (3xTg) 3-9 miesięcy ↙ Aβ40 ↙ Aβ42 ↙ Aβ42 Brak różnic Brak efektu na uczenie się (water maze) Brak różnic Brak dodakowych informacji ↙ Tau 1,3% DHA ↙ Aβ40 ↙ Aβ42 I II Brak informacji I ↙ Presenilina 1 II (jednostka kompleksu γ-sekretazy) efekt w 3, 6 i 9 miesiącu Aβ40 – 40 aminokwasowy peptyd β-amyloidu efekt w 3 i 6 miesiącu CTF – APP C fragmenty końcowe Green et al., 2007 0,5 % DHA Oksman et al., 2006 II 4 miesiące Oksman et al., 2006 I 6 miesięczne myszy APPswe/ PS1dE9 ↙ - spadek ilości / stężenia pBAD – ufosforylylowane białko BAD ↗ - wzrost ilości / stężenia AA – kwas arachidowy z grupy kwasów tłuszczowych omega-6 Aβ42 – 42 aminokwasowy peptyd β-amyloidu Podsumowanie Wraz z procesem starzenia się społeczeństwa problem chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera będzie narastał. Jak pokazują liczne badania nad kwasami ω-3 niosą one, a zwłaszcza DHA, nadzieje na przyszłość w zredukowaniu zapadalności na choroby otępienne wieku podeszłego. Obecnie w celu głębszego zbadania wpływu kwasów ω-3 prowadzi się testy behawioralne na zwierzętach obciążonych genetycznie AD. Wykazują one, że DHA poprawia zdolność do zapamiętywania i uczenia się badanych zwierząt. Najprawdopodobniej wynika to z właściwości przeciwutleniających kwasów ω-3. Przedstawione badania wskazują, że DHA redukuje czynniki zapalne, ograniczając uszkodzenia struktur komórkowych oraz śmierć komórek nerwowych. Jednak zwierzęta obciążone AD są tylko modelem tej choroby i możliwe jest, że badania na ludziach cierpiących na chorobę Alzheimera dadzą inne wyniki. 79 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne Wnioski z badań epidemiologicznych i klinicznych pozwalają przypuszczać, że stałe przyjmowanie PUFA wraz z pokarmem i suplementacja diety w kwasy ω-3 na potrzeby badań ma różne efekty. Być może znaczenie ma tu źródło wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Wpływ kawasów ω-3 na choroby otępienne jest niezwykle ciekawy, jednak potrzeba szeregu dalszych badań, w tym długoterminowych, aby rozwiać wszystkie wątpliwości ich dotyczące. Piśmiennictwo [1] Beek EM, Kamphuis PJ The potential role of nutritional components in the management of Alzheimer’s Disease. Eur J Pharmacol. 2008; 6; 585(1): 197-207 [2] Guyonnet G, Abellan Van Kan S, Andrieu G, Barberger Gateau S, Berr P, Bonnefoy C, Dartigues M, de Groot JF, Ferry L, Galan M, Hercberg P, Jeandel S, Morris C, Nourhashemi MC, Payette F, Poulain H, Portet JP, Roussel F, Ritz AM, Rolland P, Vellas Y IANA task force on nutrition and cognitive decline with aging. J Nutr Health Aging. 2007; 11(2): 132-52 [3] Cunnane SC, Plourde M, Pifferi F, Bégin M, Féart C, Barberger-Gateau P Fish docosahexaenoic acid and Alzheimer’s disease. Prog Lipid Res. 2009; 48(5): 239-56 [4] Fonseca MI, Ager RR, Chu SH, Yazan O, Sanderson SD, LaFerla FM, Taylor SM, Woodruff TM, Tenner AJ Treatment with a C5aR antagonist decreases pathology and enhances behavioral performance in murine models of Alzheimer’s disease. J Immunol. 2009; 15; 183(2): 1375-83 [5] Vetulani J Perspektywy terapii choroby Alzheimera. Neuroprotekcja. XX Zimowa Szkoła Instytutu Farmakologii PAN. 2003; 77-97 [6] Palmer AM Neurochemical studies of Alzheimer’s disease. Neurodegeneration. 1996; 5: 831-891 [7] Vetulani J Mechanizmy pamieci i perspektywy leczenia choroby Alzheimera. Neur. Neurochir. Pol. 2000; 34: 429-446 [8] Nawrot B Proteazy Aspartylowe w chorobie Alzheimera. Genetyczne Podstawy Chorób Neurodegeneracyjnych. Szkoła Wiosenna. 2005 [9] Boudrault C, Bazinet RP, Ma DW Experimental models and mechanisms underlying the protective effects of n−3 polyunsaturated fatty acids in Alzheimer’s disease. J. Nutr. Biochem. 2009; 20: 1–10 [10] Bazan NG Neuroprotectin D1 (NPD1): a DHA-derived mediator that protects brain and retina against cell injury-induced oxidative stress. Brain Pathol. 2005; 15(2): 159-66 [11] Wisniewski Th, Dowjat WK, Buxbaum JD, Khorkova O, Efthimiopoulos S, Kulczucki J, Lojkowska W, Wegiel J, Wisniewski HM, Frangione B A novel Polish presenilin-1 mutation (P117L) is associated with familial Alzheimer’s disease and leads to death as early as the age of 28 years. NeuroReport. 1998; 9: 217-221 [12] Bertram L, McQueen MB , Mullin K, Blacker D, Tanzi RE Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nature Genetics. 2007; 39: 17 – 23 [13] Slooter AJ, Cruts M, Kalmijn S, Hofman A, Breteler MM, Van Broeckhoven C, van Duijn CM Risk estimates of dementia by apolipoprotein E genotypes from a population-based incidence study: the Rotterdam Study. Arch Neurol. 1998; 55(7): 964-8 [14] Seripa D, Panza F, Franceschi M, D’Onofrio G, Solfrizzi V, Dallapiccola B, Pilotto A Non-apolipoprotein E and apolipoprotein E genetics of sporadic Alzheimer’s disease. Ageing Res Rev. 2009; 8(3): 214-36 [15] Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL Biochemia. Warszawa: Wyd. Nauk. PWN. 2002. [16] Rysunek sporządzony na podstawie: Stryer L, Berg JM, Tymoczko JL Biochemia. Warszawa: Wyd. Nauk. PWN. 2002 [17] Das UN. Essential fatty acids: biochemistry, physiology and pathology. Biotechnol. J. 2006, 1(4): 420–439 [18] Anderson BM, Ma DW Are all n- polyunsaturated fatty acids created equal? Lipids Health Dis. 2009; 10; 8:33 80 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne [19] Singh M Essential fatty acids, DHA and the human brain. Indian J Pediatr. 2005; 72(3): 239-42 [20] Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation. 2002; 106(21): 2747-57. [21] American Heart Association Fish and Omega-3 Fatty Acids. www.americanheart.org/presenter. jhtml?identifier=4632. Dostęp 03.03.2010 [22] Chan EJ, Cho L What can we expect from omega-3 fatty acids? Cleve Clin J Med. 2009; 76(4): 245-51 [23] US Department of Agriculture – National Nutrient Database for Standard Reference http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/search/ Dostęp 03.03.2010 [24] Hashimoto M, Hossain S, Shimada T, Shido O Docosahexaenoic acid-induced protective effect against impaired learning in amyloid beta-infused rats is associated with increased synaptosomal membrane fluidity. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006; 33(10): 934-9 [25] Massaro M, EgeriaScoditti E, Carluccio MA, DeCaterina R Basic mechanisms behind the effectsofn-3 fatty acids on cardiovascular disease. Prostaglandins, Leukot. Essent. Fatty Acids. 2008; 79 : 109–115 [26] Rysunek sporządzony na podstawie: Singh M. Essential fatty acids, DHA and the human brain. Indian J Pediatr. 2005; 72 (3): 239-42. [27] Das UN, Puskás LG Transgenic fat-1 mouse as a model to study the pathophysiology of cardiovascular, neurological and psychiatric disorders. Lipids Health Dis. 2009; 8:61 [28] Qin W, Ho L, Pompl PN, Peng Y, Zhao Z, Xiang Z, Robakis NK, Shioi J, Suh J, Pasinetti GM Cyclooxygenase (COX)-2 and COX-1 potentiate beta-amyloid peptide generation through mechanisms that involve gamma-secretase activity. J Biol Chem. 2003; 278 (51) :50970-7. [29] Jofre-Monseny L, Minihane AM, Rimbach G Impact of apoE genotype on oxidative stress, inflammation and disease risk. Mol Nutr Food Res. 2008; 52(1):131-45 [30] Salem NJr, Litman B, Kim HY, Gawrisch K Mechanisms of action of docosahexaenoic acid in the nervous system. Lipids. 2001; 36(9): 945-59 [31] Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM, Cooper NR, Eikelenboom P, Emmerling M, Fiebich BL, Finch CE, Frautschy S, Griffin WS, Hampel H, Hull M, Landreth G, Lue L, Mrak R, Mackenzie IR, McGeer PL, O’Banion MK, Pachter J, Pasinetti G, Plata-Salaman C, Rogers J, Rydel R, Shen Y, Streit W, Strohmeyer R, Tooyoma I, Van Muiswinkel FL, Veerhuis R, Walker D, Webster S, Wegrzyniak B, Wenk G, Wyss-Coray T Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2000; 21(3): 383-421 [32] Ramassamy C, Averill D, Beffert U, Theroux L, Lussier-Cacan S, Cohn JS, Christen Y, Schoofs A, Davignon J, Poirier J Oxidative insults are associated with apolipoprotein E genotype in Alzheimer’s disease brain. Neurobiol Dis. 2000; 7(1): 23-37 [33] Masliah E, Crews L, Hansen L Synaptic remodeling during aging and in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2006; 9 ( Suppl 3): 91-9 [34] Palop JJ, Chin J, Roberson ED, Wang J, Thwin MT, Bien-Ly N, Yoo J, Ho KO, Yu GQ, Kreitzer A, Finkbeiner S, Noebels JL, Mucke L Aberrant excitatory neuronal activity and compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models of Alzheimer’s disease. Neuron. 2007; 55(5):697-711 [35] Lukiw WJ, Bazan NG Docosahexaenoic acid and the aging brain. J Nutr. 2008; 138(12): 2510-4 [36] Frye CA, Walf AA Progesterone reduces depression-like behavior in a murine model of Alzheimer’s Disease. Age (Dordr). 2009; 31(2): 143-53 [37] Hashimoto M, Hossain S, Shimada T, Sugioka K, Yamasaki H, Fujii Y, Ishibashi Y, Oka J, Shido O Docosahexaenoic acid provides protection from impairment of learning ability in Alzheimer’s disease model rats. J Neurochem. 2002; 81(5):1084-91 [38] Wicke KM, Rex A, Jongen-Relo A, Groth I, Gross G The guinea pig forced swim test as a new behavioral despair model to characterize potential antidepressants. Psychopharmacology (Berl). 2007; 195: 95–102 [39] Trueman RC., Brooks SP, Jones LJ, Dunnett SB Rule learning, visuospatial function and motor performance in the HdhQ92 knock-in mouse model of Huntington’s disease. Behav Brain Res 2009; 203: 215–222 [40] Arendash GW, Jensen MT, Salem N Jr, Hussein N, Cracchiolo J, Dickson A, Leighty R, Potter H A diet high in omega-3 fatty acids does not improve or protect cognitive performance in Alzheimer’s transgenic mice. Neuroscience 2007; 149: 286–302. 81 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne [41] Hashimoto M, Tanabe Y, Fujii Y, Kikuta T, Shibata H, Shido O Chronic administration of docosahexaenoic acid ameliorates the impairment of spatial cognition learning ability in amyloid beta-infused rats. J Nutr. 2005; 135(3): 549-55 [42] Lim SY, Suzuki H Intakes of Dietary Docosahexaenoic Acid Ethyl Ester and Egg Phosphatidylcholine Improve Maze-Learning Ability in Young and Old Mice. J Nutr. 2000; 130: 1629-1632. [43] Suchy J, Chan A, Shea TB Dietary supplementation with a combination of alpha-lipoic acid, acetyl-L-carnitine, glycerophosphocoline, docosahexaenoic acid, and phosphatidylserine reduces oxidative damage to murine brain and improves cognitive performance. Nutr Res. 2009; 29(1): 70-4 [44] Calon F, G.P. Lim, F. Yang, T. Morihara, B Teter and O. Ubeda et al., Docosahexaenoic acid protects from dendritic pathology in an Alzheimer’s disease mouse model. Neuron 2004; 43: 633–645 [45] Wolf SA, Kronenbergabc G, Lehmanna K, Blankenshipa A, Overallab R, Staufenbield M, Kempermannab. Cognitive and physical activity differently modulate disease progression in the amyloid precursor protein (APP)-23 model of Alzheimer’s disease. Biol. Psychiatry. 2006; 60: 1314–1323 [46] Lukiw WJ, Cui JG, Marcheselli VL, Bodker M, Botkjaer A, Gotlinger K, et al. A role for docosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 in neural cell survival and Alzheimer disease. J Clin Invest. 2005; 115: 2774–2783 [47] Oksman M, Iivonen H, Hogyes E, Amtul Z, Penke B, Leenders I, et al. Impact of different saturated fatty acid, polyunsaturated fatty acid and cholesterol containing diets on beta-amyloid accumulation in APP/PS1 transgenic mice. Neurobiol. Dis. 2006; 23: 563–572 [48] Akbar M, Calderon F, Wen Z, Kim HY Docosahexaenoic acid: a positive modulator of Akt signaling in neuronal survival. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102: 10858–10863 [49] Florent S, Malaplate-Armand C, Youssef I, Kriem B, Koziel V. Escanye MC et al. Docosahexaenoic acid prevents neuronal apoptosis induced by soluble amyloid-beta oligomers. J Neurochem. 2006; 96: 385–395 [50] Lim GP, Calon F, Morihara T, Yang F, Teter B, Ubeda O, et al. A diet enriched with the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid reduces amyloid burden in an aged Alzheimer mouse model. J Neurosci. 2005; 253: 032–3040 [51] Hashimoto M, Hossain S, Agdul H, Shido O. Docosahexaenoic acid-induced amelioration on impairment of memory learning in amyloid beta-infused rats relates to the decreases of amyloid beta and cholesterol levels in detergent-insoluble membrane fractions. Biochim Biophys Acta. 2005; 1738: 91–98. [52] Green KN, Martinez-Coria H, Khashwji H, Hall EB, Yurko-Mauro KA, Ellis L, et al. Dietary docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-beta and tau pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels. J Neurosci. 2007; 27: 4385–4395 [53] Barberger-Gateau P, Letenneur L, Deschamps V, Peres K, Dartigues JF, Renaud S Fish, meat, and risk of dementia: cohort study. BMJ. 2002; 325: 932–933 [54] Kalmijn S, Launer LJ, Ott A, Witteman JC, Hofman A, Breteler MM Dietary fat intake and the risk of incident dementia in the Rotterdam Study. Ann Neurol. 1997; 42: 776–782. [55] Engelhart MJ, Geerlings MI, Ruitenberg A, Van Swieten JC, Hofman A, Witteman JC et al. Diet and risk of dementia: does fat matter?: the Rotterdam Study. Neurology. 2002; 59: 1915–1921 [56] Morris MC, Evans DA, Bienias JL, Tangney CC, Bennett DA, R.S. Wilson et al. Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Arch Neurol. 2003; 60: 940–946 [57] Laurin D, Verreault R, Lindsay J, Dewailly E, Holub BJ Omega-3 fatty acids and risk of cognitive impairment and dementia. J Alzheimers Dis. 2003; 5: 315–322 [58] Huang TL, Zandi PP, Tucker KL, Fitzpatrick AL, Kuller LH, Fried LP et al. Benefits of fatty fish on dementia risk are stronger for those without APOE epsilon4. Neurology. 2005; 65: 1409–1414 [59] Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS, Lamon-Fava S, Robins SJ, Au R et al. Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study. Arch Neurol. 2006; 63: 1545–1550 [60] Otsuka M, Yamaguchi K, Ueki A Similarities and differences between Alzheimer’s disease and vascular dementia from the viewpoint of nutrition. Ann N Y Acad Sci. 2002; 977: 155–161 82 Bartłomiej Stańczykiewicz i wsp.: Wpływ kwasów DHA na zaburzenia otępienne [61] Tully AM, Roche HM, Doyle R, Fallon C, Bruce I, Lawlor B et al. Low serum cholesteryl ester-docosahexaenoic acid levels in Alzheimer’s disease: a case-control study. Br J Nutr. 2003; 89: 483–489 [62] Conquer JA, Tierney MC, Zecevic J, Bettger WJ, Fisher RH Fatty acid analysis of blood plasma of patients with Alzheimer’s disease, other types of dementia, and cognitive impairment. Lipids. 2000; 35: 1305–1312 [63] Corrigan FM, Horrobin DF, Skinner ER, Besson JA, Cooper MB Abnormal content of n-6 and n-3 long-chain unsaturated fatty acids in the phosphoglycerides and cholesterol esters of parahippocampal cortex from Alzheimer’s disease patients and its relationship to acetyl CoA content. Int J Biochem Cell Biol. 1998; 30(2): 197-207 [64] Prasad MR, Lovell MA, Yatin M, Dhillon H, Markesbery WR Regional membrane phospholipid alterations in Alzheimer’s disease. Neurochem Res. 1998; 23(1): 81-8 [65] Söderberg M, Edlund C, Kristensson K, Dallner G Fatty acid composition of brain phospholipids in aging and in Alzheimer’s disease. Lipids. 1991; 26(6):421-5 [66] Lim SY, Suzuki H Dose-response effect of docosahexaenoic acid ethyl ester on maze behavior and brain fatty acid composition in adult mice. Int J Vitam Nutr Res. 2002; 72(2): 77-84 [67] Suzuki H, Lim SY Dose-response effect of egg-phosphatidylcholine on maze-learning ability and fatty acid composition of plasma and brain in aged mice fed an n-3 fatty acid-deficient diet. Ann Nutr Metab. 2002; 46(5): 215-21 [68] Calon F, Lim GP, Morihara T, Yang F, Ubeda O, Salem N Jr, Frautschy SA, Cole GM Dietary n-3 polyunsaturated fatty acid depletion activates caspases and decreases NMDA receptors in the brain of a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Eur J Neurosci. 2005; 22(3): 617-26 [69] Hooijmans CR, Rutters F, Dederen PJ, Gambarota G, Veltien A, van Groen T, Broersen LM, Lütjohann D, Heerschap A, Tanila H, Kiliaan AJ Changes in cerebral blood volume and amyloid pathology in aged Alzheimer APP/PS1 mice on a docosahexaenoic acid (DHA) diet or cholesterol enriched Typical Western Diet (TWD). Neurobiol Dis. 2007; 28(1):16-29 [70] Cansev M, Wurtman RJ, Sakamoto T, Ulus IH Oral administration of circulating precursors for membrane phosphatides can promote the synthesis of new brain synapses. Alzheimers Dement. 2008; 4 (Suppl 1): 153-6 [71] Tabela wykonana na podstawie pracy. Boudrault C, Bazinet RP, Ma DW. Experimental models and mechanisms underlying the protective effects of n−3 polyunsaturated fatty acids in Alzheimer’s disease. J. Nutr. Biochem. 2009; 20: 1–10 Zrecenzowano/Reviewed 14.06.2010 Zatwierdzono do druku/Accepted 25.07.2010