Nadciśnienie tętnicze
advertisement
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lisinopril Pfizer, 30 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 30 mg lizynoprylu (w postaci lizynoprylu dwuwodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Okrągłe, obustronnie wypukłe, jasnożółte tabletki niepowlekane, z oznaczeniem „L” na jednej stronie i wytłoczoną liczbą „30” na drugiej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Nadciśnienie tętnicze Leczenie nadciśnienia tętniczego. Niewydolność serca Leczenie objawowej niewydolności serca. Ostry zawał serca Krótkotrwałe leczenie (6 tygodni) pacjentów stabilnych hemodynamicznie w okresie 24 godzin po wystąpieniu ostrego zawału serca. Powikłania nerkowe w przebiegu cukrzycy Leczenie choroby nerek u pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2 i początkową nefropatią (patrz punkt 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lisinopril Pfizer należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej. Tak jak w przypadku innych leków przyjmowanych raz na dobę, Lisinopril Pfizer należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze dnia. Spożycie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie lizynoprylu. Dawka dobowa powinna zostać określona indywidualnie, z uwzględnieniem profilu danego pacjenta oraz odpowiedzi tensyjnej (patrz punkt 4.4). 1 Nadciśnienie tętnicze Lisinopril Pfizer może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze z innej grupy. Dawka początkowa U pacjentów z nadciśnieniem zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg. Po podaniu dawki początkowej, u pacjentów z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron (zwłaszcza przy nadciśnieniu naczyniowo-nerkowym, zmniejszonej objętości płynów i (lub) utracie elektrolitów, dekompensacji serca lub ciężkim nadciśnieniu) może wystąpić nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Dla tych pacjentów zaleca się dawkę początkową od 2,5 do 5 mg. Wprowadzenie leczenia powinno odbywać się pod nadzorem lekarza. W przypadku upośledzonej czynności nerek zalecana jest mniejsza dawka początkowa (patrz Tabela 1). Dawka podtrzymująca Zazwyczaj skuteczną dawką podtrzymującą jest 20 mg przyjmowanych w dawce pojedynczej, raz na dobę. Zwykle, jeśli stosowanie określonej dawki przez okres od 2 do 4 tygodni nie dało pożądanych efektów terapeutycznych, dawkę można stopniowo zwiększać. Maksymalna dawka stosowana w długoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych wynosiła 80 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący leki moczopędne Po rozpoczęciu leczenia lizynoprylem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów, którzy przyjmują leki moczopędne. Zaleca się zachować ostrożność, ponieważ u tych pacjentów może występować zmniejszona objętość płynów i (lub) utrata elektrolitów. Jeśli to możliwe, na 2 lub 3 dni przed rozpoczęciem terapii lizynoprylem należy przerwać podawanie leków moczopędnych. U pacjentów z nadciśnieniem, u których niemożliwe jest przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, leczenie lizynoprylem należy rozpocząć od dawki 5 mg. Należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. Późniejsze dawkowanie lizynoprylu powinno być dostosowane indywidualnie, w oparciu o odpowiedź tensyjną. Jeśli to konieczne, można wznowić terapię lekami moczopędnymi (patrz punkt 4.4 i 4.5). Dostosowanie dawki u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek Dawkowanie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek powinno opierać się na klirensie kreatyniny, jak pokazuje Tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek: Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka początkowa (mg/dobę) Poniżej 10 ml/min (w tym pacjenci dializowani) 10-30 ml/min 31-80 ml/min 2,5 mg* 2,5-5 mg 5-10 mg * Dawkowanie i (lub) częstość podawania leku powinny być dostosowane indywidualnie, w oparciu o odpowiedź tensyjną. 2 Dawka może być zwiększana do uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego lub do uzyskania maksymalnej dawki wynoszącej 40 mg na dobę. Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym U pacjentów w masie ciała od 20 do <50 kg zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg w pojedynczej dawce raz na dobę i 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do uzyskania maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 20 mg dla pacjentów o masie ciała od 20 do <50 kg i 40 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg. Nie badano dawkowania powyżej 0,61 mg/kg mc. (lub przekraczającego 40 mg) w tej grupie wiekowej pacjentów (patrz punkt 5.1). U dzieci z upośledzoną czynnością nerek, należy rozważyć podanie mniejszej dawki początkowej lub wydłużenie przerw między dawkami. Niewydolność serca U pacjentów z objawową niewydolnością serca lizynopryl powinien stanowić uzupełnienie terapii lekami moczopędnymi oraz, o ile właściwe, preparatami naparstnicy lub lekami betaadrenolitycznymi. Terapia lizynoprylem może rozpocząć się od dawki początkowej 2,5 mg raz na dobę, podawanej pod nadzorem lekarza, który oceni początkową odpowiedź tensyjną. Dawkę lizynoprylu należy zwiększać: o nie więcej niż 10 mg, nie częściej niż co 2 tygodnie, do największej dawki tolerowanej przez pacjenta, maksymalnie 35 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosować indywidualnie, w oparciu o kliniczną reakcję każdego pacjenta. W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem objawowego niedociśnienia tętniczego, w tym pacjentów z utratą elektrolitów, z niedoborem sodu we krwi lub bez niego, pacjentów z hipowolemią lub pacjentów przyjmujących silne leki moczopędne, przed rozpoczęciem podawania lizynoprylu należy ustabilizować ich stan w możliwie największym stopniu. Należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Ostry zawał serca Jeśli jest to odpowiednie, zaleca się zastosować u tych pacjentów terapię standardową, np. lekami fibrynolitycznymi, aspiryną i lekami beta-adrenolitycznymi. Lisinopril Pfizer może być stosowany jednocześnie z nitrogliceryną, podawaną dożylnie lub przezskórnie. Dawka początkowa (pierwsze 3 dni po zawale) Terapię lizynoprylem należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po wystąpieniu objawów. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli ciśnienie skurczowe jest mniejsze niż 100 mmHg. Pierwsza dawka lizynoprylu to 5 mg doustnie, a następnie 5 mg po 24 godzinach, 10 mg po 48 godzinach i nastepnie 10 mg raz na dobę. U pacjentów z niskim skurczowym ciśnieniem tętniczym (120 mmHg lub mniej) należy podać doustnie mniejszą dawkę wynoszącą 2,5 mg na początku terapii lub w ciągu pierwszych 3 dni po zawale (patrz punkt 4.4). W przypadku upośledzonej czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) początkowa dawka lizynoprylu powinna być dostosowana indywidualnie, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz Tabela 1). Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca to 10 mg raz na dobę. W przypadku wystąpienia niedociśnienia (skurczowe ciśnienie tętnicze ≤ 100 mmHg) można podawać dobową dawkę podtrzymującą wynoszącą 5 mg, zmniejszając ją tymczasowo o 2,5 mg, jeśli zajdzie taka konieczność. W przypadku przedłużającego się niedociśnienia (skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 90 mmHg przez ponad 1 godzinę) należy przerwać podawanie lizynoprylu. 3 Terapię należy prowadzić przez 6 tygodni, a następnie należy dokonać ponownej oceny stanu zdrowia pacjenta. Pacjenci, u których wystąpią objawy niewydolności serca, powinni kontynuować leczenie lizynoprylem (patrz punkt 4.2). Powikłania nerkowe w przebiegu cukrzycy Pacjentom z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2 i początkową nefropatią, należy podawać 10 mg lizynoprylu raz na dobę. Jeśli to konieczne, dawka może zostać zwiększona do 20 mg raz na dobę, aby rozkurczowe ciśnienie tętnicze mierzone w pozycji siedzącej było mniejsze niż 90 mmHg. W przypadku pacjentów z upośledzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min), początkowa dawka lizynoprylu powinna być dostosowana indywidualnie, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz Tabela 1). Stosowanie leku u dzieci Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lizynoprylu u dzieci z nadciśnieniem w wieku powyżej 6 lat, lecz nie ma żadnego doświadczenia w przypadku innych wskazań (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w innym wskazaniu niż nadciśnienie tętnicze. Nie zaleca się stosowania lizynoprylu u dzieci w wieku poniżej 6 lat, lub u dzieci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 5.2). Stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku Przeprowadzone badania kliniczne nie wykazały związanych z wiekiem zmian skuteczności bądź profilu bezpieczeństwa stosowania produktu. W przypadku związanego z zaawansowanym wiekiem pogarszania się czynności nerek, podczas określania początkowej dawki lizynoprylu należy uwzględnić wytyczne podane w Tabeli 1, a następnie dostosować dawkowanie do odpowiedzi tensyjnej. Stosowanie leku u pacjentów po przeszczepie nerek Ze względu na brak doświadczeń związanych z podawaniem lizynoprylu pacjentom po przeszczepie nerek nie zaleca się terapii lizynoprylem u tych pacjentów. 4.3 Przeciwwskazania 4.4 Nadwrażliwość na lizynopryl lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub na którykolwiek inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE). Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny. Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawowe niedociśnienie tętnicze Objawowe niedociśnienie jest rzadko obserwowane u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem przyjmujących lizynopryl, wystąpienie niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne, gdy u pacjenta występuje zmniejszona objętość płynów, np. w wyniku terapii lekami moczopędnymi, diety małosolnej, dializy, biegunki lub wymiotów, lub gdy u pacjenta występuje ciężkie nadciśnienie zależne od reniny (patrz punkt 4.5 i 4.8). Objawowe niedociśnienie obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej. Wystąpienie niedociśnienia jest najbardziej prawdopodobne u tych pacjentów, u których niewydolność serca jest bardziej zaawansowana, co znajduje odzwierciedlenie w stosowaniu większych 4 dawek pętlowych leków moczopędnych, hiponatremii lub zaburzonej czynności nerek. Pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko objawowego niedociśnienia, na początku leczenia i podczas dostosowania dawki należy ściśle monitorować. Podobne uwagi dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu, u których nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał serca lub epizod naczyniowo-mózgowy. Jeżeli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i w razie konieczności należy podać we wlewie dożylnym roztwór soli fizjologicznej. Przemijające niedociśnienie nie jest przeciwwskazaniem do podawania następnych dawek leku, które zwykle można podać bez trudności, gdy zwiększy się ciśnienie tętnicze, po zwiększeniu objętości płynów. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, po podaniu lizynoprylu może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Takie działanie jest przewidywane i zwykle nie jest ono przyczyną zaprzestania leczenia. Jeżeli niedociśnienie staje się objawowe, wówczas może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania lizynoprylu. Niedociśnienie w ostrym zawale serca Nie wolno rozpoczynać leczenia lizynoprylem u pacjentów z ostrym zawałem serca, u których występuje ryzyko dalszego poważnego pogorszenia hemodynamicznego po leczeniu środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne. Są to pacjenci ze skurczowym ciśnieniem tętniczym wynoszącym 100 mmHg lub niższym, lub pacjenci we wstrząsie kardiogennym. Podczas pierwszych 3 dni po zawale należy zmniejszyć dawkę, jeśli skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 120 mmHg lub mniej. Dawki podtrzymujące powinny być zmniejszone do 5 mg lub czasowo do 2,5 mg, jeśli skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 100 mmHg lub mniej. Jeśli niedociśnienie utrzymuje się (skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 90 mmHg przez ponad 1 godzinę), należy przerwać podawanie lizynoprylu. Zwężenie zastawki aortalnej i zastawki dwudzielnej i (lub) kardiomiopatia przerostowa Podobnie jak inne inhibitory ACE, lizynopryl należy podawać ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej i utrudnionym odpływem z lewej komory serca, takim jak zwężenie aorty lub kardiomiopatia przerostowa. Upośledzenie czynności nerek W przypadku upośledzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min) początkową dawkę lizynoprylu należy dobrać odpowiednio do klirensu kreatyniny (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2), a kolejne dawki w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. U tych pacjentów rutynowo monitoruje się stężenie potasu i kreatyniny. U pacjentów z niewydolnością serca niedociśnienie występujące po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek. W takiej sytuacji opisywano ostrą niewydolność nerek, zwykle odwracalną. U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy jedynej nerki, leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, stwierdzano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle ustępujące po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Jeżeli występuje również nadciśnienie naczyniowo-nerkowe, istnieje wówczas także zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpocząć od małych dawek i ostrożnie dobierać dawkę pod ścisłą kontrolą lekarską. Ponieważ terapia lekami moczopędnymi może być czynnikiem wpływającym na dawkowanie, należy odstawić te leki, a czynność nerek monitorować podczas pierwszych tygodni leczenia lizynoprylem. 5 U niektórych pacjentów z nadciśnieniem bez objawowej, występującej wcześniej choroby naczyniowej nerek, wystąpiło zwiększone stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle niewielkie i przemijające, szczególnie gdy lizynopryl podawany był razem z lekiem moczopędnym. Dotyczy to szczególnie pacjentów z występującym wcześniej upośledzeniem czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) zaprzestanie terapii lekami moczopędnymi i (lub) lizynoprylem. W ostrym zawale serca nie należy rozpoczynać leczenia lizynoprylem u pacjentów ze stwierdzonym upośledzeniem czynności nerek, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 177 µmol/l i (lub) białkomocz przekracza wartość 500 mg/24h. Jeżeli upośledzenie czynności nerek wystąpi podczas leczenia lizynoprylem (stężenie kreatyniny w surowicy przekraczające 265 µmol/l lub podwojenie wartości stężenia z okresu przed leczeniem), należy rozważyć odstawienie lizynoprylu. Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym lizynoprylem, niezbyt często opisywano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani. Obrzęk może wystąpić w każdej chwili podczas leczenia. W takim przypadku lizynopryl należy natychmiast odstawić i zastosować odpowiednie leczenie i monitorowanie, aby upewnić się, że objawy w pełni ustąpiły przed wypisaniem pacjenta do domu. Nawet w takich przypadkach, gdy występuje jedynie obrzęk języka bez zespołu zaburzeń oddechowych, może być konieczna przedłużona obserwacja pacjenta, ponieważ zastosowanie leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów może być niewystarczające. Bardzo rzadko opisywane były przypadki śmiertelne w wyniku obrzęku naczynioruchowego związanego z obrzękiem krtani lub języka. U pacjentów, u których obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, może występować niedrożność dróg oddechowych. Dotyczy to szczególnie pacjentów, którzy w przeszłości przebyli operację dróg oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast podjąć leczenie ratujące życie. Leczenie to może obejmować podawanie adrenaliny i (lub) utrzymanie drożności dróg oddechowych. Do czasu całkowitego ustąpienia objawów pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarską. Inhibitory konwertazy angiotensyny powodują częściej obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów rasy białej. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpił obrzęk naczynioruchowy, niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku podczas leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.3). Reakcje anafilaktoidalne u pacjentów poddawanych hemodializie Reakcje anafilaktoidalne były zgłaszane u pacjentów dializowanych za pomocą wysoko przepuszczalnych błon dializacyjnych (np. AN 69) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE. U tych pacjentów należy rozważyć stosowanie innego rodzaju błon dializacyjnych lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Reakcje anafilaktoidalne występujące podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) z siarczanem dekstranu rzadko występowały zagrażające życiu reakcje anafilaktoidalne. Reakcji tych uniknięto przez okresowe wstrzymanie podawania inhibitora ACE przed każdą aferezą. 6 Odczulanie Przedłużające się reakcje anafilaktoidalne występują u pacjentów, którzy otrzymują inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych). U tych samych pacjentów uniknięto ww. reakcji, gdy na pewien czas odstawiono inhibitory ACE, lecz pojawiły się one znowu po przypadkowym ponownym podaniu produktu leczniczego. Upośledzenie czynności wątroby Bardzo rzadko stosowanie inhibitorów ACE związane było z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i postępującym do piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonem. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących lizynopryl, u których rozwinęła się żółtaczka lub wystąpiło znaczące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy lek odstawić i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną. Neutropenia i (lub) agranulocytoza U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE opisywano neutropenię lub agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. Neutropenia występuje rzadko u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u których nie występują inne powikłania. Neutropenia i agranulocytoza przemijają po zaprzestaniu podawania inhibitora ACE. Lizynopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenową chorobą naczyń, otrzymujących leczenie immunosupresyjne, leczonych allopurynolem lub prokainamidem lub u których występuje połączenie tych czynników powodujących powikłania, szczególnie gdy wcześniej występuje upośledzenie czynności nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach nie poddawały się intensywnej terapii antybiotykami. Jeżeli u tych pacjentów stosowany jest lizynopryl, wówczas zalecana jest okresowa kontrola liczby białych krwinek we krwi, a pacjentów należy pouczyć, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia. Rasa Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej powodują występowanie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, lizynopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie dlatego, że w populacji rasy czarnej z nadciśnieniem częściej zdarzają się przypadki występowania małej aktywności reniny. Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE występował kaszel. Charakterystyczne jest, że kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel indukowany przez inhibitory ACE. Chirurgia i (lub) znieczulenie ogólne Lizynopryl może blokować powstawanie angiotensyny II, wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny u pacjentów, u których przeprowadzane są rozległe zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia ogólnego środkami powodującymi niedociśnienie. Jeżeli w przebiegu tego mechanizmu wystąpi niedociśnienie, może być ono wyrównane poprzez zwiększenie objętości płynów. Hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym lizynoprylem, obserwowano zwiększone stężenie potasu w surowicy. W grupie pacjentów, u których występuje ryzyko hiperkaliemii, znajdują się pacjenci z niewydolnością nerek, cukrzycą lub pacjenci otrzymujący leki moczopędne oszczędzające potas, leki uzupełniające potas lub substytuty soli zawierające potas oraz pacjenci przyjmujący inne leki, których stosowanie jest związane 7 ze zwiększeniem stężenia potasu w surowicy (np. heparyna). Jeżeli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków uznano za właściwe, wówczas zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjenci z cukrzycą U pacjentów chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.5). Lit Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i lizynoprylu (patrz punkt 4.5). Ciąża i laktacja Nie należy stosować inhibitorów ACE w ciąży. W przypadku pacjentek planujących ciążę należy jak najszybciej zmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży, chyba że kontynuacja terapii inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, jeśli to konieczne, zmienić leczenie na alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6). Nie zaleca się stosowania lizynoprylu w czasie karmienia piersią. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki moczopędne Równoczesne stosowanie lizynoprylu i leku moczopędnego może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu. U pacjentów przyjmujących już leki moczopędne, zwłaszcza od niedawna, po podaniu lizynoprylu może czasami wystąpić nagłe zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego podczas leczenia lizynoprylem może zostać zmniejszone dzięki zaprzestaniu przyjmowania leku moczopędnego przed rozpoczęciem terapii lizynoprylem (patrz punkt 4.4 i 4.2). Leki uzupełniające potas, leki moczopędne oszczędzające potas lub substytuty soli zawierające potas Mimo że w badaniach klinicznych stężenie potasu zazwyczaj pozostawało prawidłowe, u niektórych pacjentów obserwowano hiperkaliemię. Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii należy upośledzona czynność nerek, cukrzyca i jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), leków uzupełniających potas lub substytutów soli zawierających potas. Stosowanie leków uzupełniających potas, leków moczopędnych oszczędzających potas i substytutów soli zawierających potas może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. W przypadku jednoczesnego podawania lizynoprylu i leku moczopędnego obniżającego stężenie potasu, lek moczopędny może spowodować zmniejszenie hipokaliemii. Lit Podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE obserwowano odwracalny wzrost stężenia litu w surowicy i toksyczność. Równoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać toksyczność litu już nasiloną przez inhibitory ACE. Jednoczesne stosowanie litu i lizynoprylu nie jest zalecane, lecz jeśli takie skojarzenie jest konieczne, należy ściśle monitorować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). 8 Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥3 g/dobę Długotrwałe podawanie leków z grupy NLPZ może zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitora ACE. NLPZ i inhibitory ACE wywierają dodatkowy wpływ na wzrost stężenia potasu w surowicy oraz mogą powodować pogorszenie czynności nerek. Działania te są zwykle odwracalne. Rzadko może wystąpić ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, takich jak pacjenci w podeszłym wieku lub odwodnieni. Złoto U pacjentów leczonych inhibitorami ACE po podaniu we wstrzyknięciu złota (np. aurotiojabłaczanu sodu) częściej notowano reakcje azotynowe (objawy rozszerzenia naczyń w tym zaczerwienienie, nudności, zawroty głowy i niedociśnienie, mogące być ciężkimi). Inne leki przeciwnadciśnieniowe Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać hipotensyjne działanie lizynoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi azotanami lub innymi produktami rozszerzającymi naczynia krwionośne może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki znieczulające Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Sympatykomimetyki mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE. Leki przeciwcukrzycowe Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insuliny, doustnych leków hipoglikemizujących) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Wystąpienie tego zjawiska jest bardziej prawdopodobne w ciągu pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Kwas acetylosalicylowy, leki przeciwzakrzepowe, β-adrenolityczne, azotany Lizynopryl może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami fibrynolitycznymi, β-adrenolitycznymi i (lub) azotanami. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie należy stosować inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.4) Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, nie można jednak wykluczyć niewielkiego wzrostu zagrożenia. W przypadku pacjentek planujących ciążę należy jak najszybciej zmienić leczenie na alternatywne, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży, chyba że kontynuacja terapii inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, jeśli to konieczne, zmienić leczenie na alternatywne. 9 Dowiedziono, że stosowanie inhibitorów ACE i (lub) antagonistów receptorów angiotensyny II podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje fetotoksyczność u człowieka (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i ma toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeżeli narażenie na działanie inhibitora ACE występowało od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest sprawdzenie czynności nerek oraz kontrola czaszki w badaniu ultrasonograficznym. Dzieci, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia niedociśnienia (patrz również punkt 4.3 i 4.4). Laktacja Lizynopryl nie jest zalecany ze względu na brak informacji dotyczących stosowania lizynoprylu w okresie karmienia piersią. Należy stosować leczenie alternatywne, o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza podczas karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić możliwość wystąpienia sporadycznie zawrotów głowy i zmęczenia. 4.8 Działania niepożądane Podczas leczenia lizynoprylem i innymi inhibitorami ACE wystąpiły następujące działania niepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (niemożliwe do określenia na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu. Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz punkt 4.4), niedokrwistość hemolityczna, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, choroby autoimmunologiczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: hipoglikemia. Zaburzenia układu nerwowego i zaburzenia psychiczne Często: zawroty głowy, bóle głowy. Niezbyt często: zmiany nastroju, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia snu. Rzadko: stan splątania umysłowego, zaburzenia węchu. Nieznane: objawy depresji, omdlenie. Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe Często: objawy ortostatyczne (w tym niedociśnienie). Niezbyt często: zawał serca lub epizod naczyniowo-mózgowy, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.4), kołatanie serca, tachykardia, objaw Raynauda . 10 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel. Niezbyt często: nieżyt nosa. Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli, zapalenie zatok, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych i (lub) eozynofilowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty. Niezbyt często: nudności, ból brzucha i niestrawność. Rzadko: suchość w jamie ustnej. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelit, miąższowe lub cholestatyczne zapalenie wątroby, żółtaczka, upośledzenie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka, świąd, nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy: obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4). Rzadko: pokrzywka, łysienie, łuszczyca. Bardzo rzadko: obfite pocenie się, pęcherzyca, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Zgłaszano zespół symptomów, który może obejmować jeden lub więcej z poniższych objawów: gorączka, zapalenie naczyń, ból mięśni, bóle stawów i (lub) zapalenie stawów, występowanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), zwiększona szybkość opadania krwinek czerwonych (OB), eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło oraz inne objawy dermatologiczne. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zaburzenie czynności nerek. Rzadko: mocznica, ostra niewydolność nerek. Bardzo rzadko: skąpomocz/bezmocz. Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana: nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: impotencja. Rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: zmęczenie, osłabienie. Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperkaliemia. Rzadko: zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia. Dane dotyczące bezpieczeństwa z badań klinicznych sugerują, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany u dzieci. Profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. 11 4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W razie przedawkowania inhibitorów ACE mogą wystąpić następujące objawy: niedociśnienie, wstrząs krążeniowy, zaburzenie równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Zalecanym sposobem leczenia w przypadku przedawkowania jest dożylne podanie roztworu soli fizjologicznej. W przypadku wystąpienia niedociśnienia należy ułożyć pacjenta na plecach, z lekko uniesionymi nogami. Można rozważyć leczenie wlewem angiotensyny II i (lub) dożylnie podanymi katecholaminami, jeśli istnieje taka możliwość. Jeśli lek przedawkowano niedawno, należy spróbować usunąć go z organizmu (poprzez sprowokowanie wymiotów, płukanie żołądka, podawanie środków adsorbujących i siarczanu sodu). Lizynopryl może być usunięty z krwiobiegu poprzez hemodializę (patrz punkt 4.4). W leczeniu bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie rozrusznika serca. Należy regularnie monitorować ogólny stan zdrowia, stężenie elektrolitów w surowicy i stężenie kreatyniny. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) Kod ATC: C09A A03 Lizynopryl jest inhibitorem dipeptydazy peptydylowej hamującym konwertazę angiotensyny (ACE), która jest katalizatorem konwersji angiotensyny I do wazopresyjnej angiotensyny II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Zahamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, a tym samym zmniejszenia zwężenia naczyń i wydzielania aldosteronu. Zmniejszenie wydzielania aldosteronu może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że lizynopryl zmniejsza ciśnienie tętnicze głównie poprzez supresję układu renina-angiotensyna-aldosteron, lecz jest on skuteczny również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. ACE jest identyczny z kininazą II, enzymem wywołującym rozkład bradykininy. Nie wyjaśniono jeszcze, czy podwyższony poziom bradykininy, silnego peptydu rozszerzającego naczynia, odgrywa rolę w terapeutycznym działaniu lizynoprylu. Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i zachorowalność u pacjentów z niewydolnością serca zbadano poprzez porównanie dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) do małej dawki (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). Przeprowadzono badanie z udziałem 3164 pacjentów. Mediana okresu obserwacji dla pacjentów, którzy przeżyli wynosiła 46 miesięcy. Wnioski z badania wskazują, że duża dawka lizynoprylu spowodowała obniżenie o 12% ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego śmiertelności ogólnej i hospitalizacji ogólnej (p=0,002) oraz zmniejszenie o 8% ryzyka śmiertelności ogólnej i hospitalizacji z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych (p=0,036) w porównaniu do dawki małej. Zmniejszenie ryzyka zaobserwowano w przypadku śmiertelności ogólnej (8%; p=0,128) oraz śmiertelności z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073). Analiza post-hoc wykazała, że w grupie pacjentów leczonych dużymi dawkami lizynoprylu liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca zmniejszyła się o 24% (p=0,002), w porównaniu do grupy pacjentów leczonych małymi dawkami. Poprawa objawów była podobna u pacjentów leczonych dużymi i małymi dawkami lizynoprylu. 12 Wyniki badania wskazują, że ogólne profile działań niepożądanych u pacjentów leczonych dużymi lub małymi dawkami lizynoprylu były podobne, zarówno pod względem jakościowym jak i ilościowym. Przewidywane działania niepożądane kojarzone ze stosowaniem inhibitorów ACE, w tym niedociśnienie lub upośledzenie czynności nerek, mogły być poddane odpowiedniemu leczeniu i rzadko prowadziły do przerwania terapii. Kaszel występował rzadziej u pacjentów leczonych dużymi dawkami lizynoprylu w porównaniu do pacjentów leczonych dawkami małymi. W badaniu GISSI-3 wykorzystano schemat czynnikowy 2 x 2 do porównania efektów działania lizynoprylu i nitrogliceryny. Leki były podawane w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni, z grupą kontrolną liczącą 19 394 pacjentów, którym podawano lek w ciągu 24 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca. Lizynopryl spowodował statystycznie istotne (o 11%) obniżenie ryzyka zgonu w porównaniu do grupy kontrolnej (2p = 0,03). Zmniejszenie ryzyka w przypadku nitrogliceryny nie było istotne, lecz w terapii skojarzonej lizynoprylu i nitrogliceryny uzyskano istotne (o 17%) obniżenie ryzyka zgonu w porównaniu do grupy kontrolnej (2p = 0,02). W podgrupach pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) i kobiet, określonych wcześniej jako grupy dużego ryzyka zgonu, istotne korzyści zaobserwowano dla złożonego punktu końcowego: śmiertelność i funkcja serca. W złożonym punkcie końcowym dla wszystkich pacjentów, w tym pacjentów z podgrup dużego ryzyka, po 6 miesiącach również wykazano istotne korzyści w grupie osób leczonych przez 6 tygodni lizynoprylem lub lizynoprylem w skojarzeniu z nitrogliceryną, co dowodzi zapobiegawczego działania lizynoprylu. Podobnie jak w przypadku każdego leczenia rozszerzającego naczynia, stosowaniu lizynoprylu towarzyszyło zwiększone występowanie niedociśnienia i upośledzenia czynności nerek, lecz te efekty nie były związane z proporcjonalnym wzrostem śmiertelności. W podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 335 pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią i mikroalbuminurią porównywano lizynopryl z blokerem kanału wapniowego. Lizynopryl w dawce od 10 mg do 20 mg podawanej raz na dobę przez 12 miesięcy obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze o 13/10 mmHg i wydzielanie albumin z moczem o 40%. W porównaniu do blokera kanału wapniowego, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u pacjentów leczonych lizynoprylem obserwowano znacznie większy spadek tempa wydzielania się albumin z moczem. Dowodzi to, że wraz z obniżeniem ciśnienia tętniczego zmniejszeniu ulega również mikroalbuminuria, dzięki bezpośredniemu oddziaływaniu na tkanki nerkowe. Leczenie lizynoprylem nie ma wpływu na kontrolę glikemii, czego dowodem jest nieosiągający istotności wpływ na wartości hemoglobiny (HbA1c). W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg otrzymali lizynopryl w dawce 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg raz na dobę, a pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg otrzymywali również lizynopryl w dawce 1,25 mg, 5 mg, 40 mg raz na dobę. W końcu drugiego tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżył ciśnienie tętnicze pod koniec okresu działania leku (trough) w sposób zależny od dawki zgodnie ze skutecznością przeciwnadciśnieniową wykazaną dla dawki większej niż 1,25 mg. Działanie to zostało potwierdzone w fazie odstawienia, w której rozkurczowe ciśnienie wzrosło o około 9 mmHg więcej u pacjentów zrandomizowanych do placebo, niż u pacjentów zrandomizowanych do grupy, która pozostała na średnich lub dużych dawkach lizynoprylu. 13 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lizynopryl jest doustnym inhibitorem ACE, niezawierającym grup sulfhydrylowych. Wchłanianie Po podaniu doustnym maksymalne stężenia lizynoprylu w surowicy występują po około 7 godzinach, choć u pacjentów z ostrym zawałem serca obserwuje się lekkie wydłużenie czasu niezbędnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy. Na podstawie ilości wykrywanych w moczu, średni wskaźnik absorpcji lizynoprylu wynosi około 25%, ze zmiennością międzyosobniczą wynoszącą 6-60% w przebadanym zakresie dawkowania (580 mg). U pacjentów z niewydolnością serca biodostępność bezwzględna ulega zmniejszeniu o około 16%. Spożycie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie lizynoprylu. Dystrybucja Lizynopryl nie wiąże się z białkami osocza innymi niż ACE. Badania na szczurach wskazują, że lizynopryl w małym stopniu przekracza barierę krew-mózg. Eliminacja Lizynopryl nie jest metabolizowany i jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Podczas wielokrotnego dawkowania okres półtrwania lizynoprylu w fazie akumulacji wynosi 12,6 godzin. Klirens lizynoprylu u zdrowych ochotników wynosi około 50 ml/min. Zmniejszające się stężenie w surowicy wskazuje na wydłużoną fazę końcowej eliminacji, która nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza końcowa stanowi prawdopodobnie odzwierciedlenie wysycającego wiązania z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki. Zaburzenie czynności wątroby W wyniku zmniejszonego klirensu upośledzenie czynności wątroby u pacjentów z marskością prowadziło do zmniejszonego wchłaniania lizynoprylu (około 30% po zbadaniu moczu) oraz wzrostu ekspozycji (około 50%) w porównaniu do zdrowych ochotników. Zaburzenie czynności nerek Upośledzenie czynności nerek zmniejsza eliminację lizynoprylu, który jest przez nie wydalany, lecz to zjawisko ma znaczenie kliniczne jedynie wówczas, gdy wielkość filtracji kłębuszkowej spada poniżej 30 ml/min. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średni AUC wzrósł o zaledwie 13%, podczas gdy u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwowano 4,5-krotne zwiększenie średniego AUC. Lizynopryl może być usunięty z organizmu za pomocą dializy. Podczas hemodializy trwającej 4 godziny stężenie lizynoprylu w surowicy zostało zmniejszone o średnio 60%, z klirensem dializacyjnym pomiędzy 40 i 55 ml/min. Niewydolność serca U pacjentów z niewydolnością, w porównaniu do zdrowych ochotników, ekspozycja na lizynopryl jest większa (wzrost AUC wynosi średnio 125%), lecz na podstawie zawartości lizynoprylu w moczu można stwierdzić, że wchłanianie ulega zmniejszeniu o około 16% w porównaniu do zdrowych ochotników. Pacjenci pediatryczni Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem w wieku od 6 do 16 lat, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) wynosił powyżej 30ml/min/1,73 m2. Maksymalne stężenie lizynoprylu w stanie stacjonarnym po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg wystąpiło w ciągu 6 godzin i stopień wchłaniania na podstawie zawartości w moczu wynosił około 28%. Wartości te są podobne do otrzymanych wcześniej u dorosłych. 14 W tym badaniu wartości AUC i Cmax u pacjentów pediatrycznych były zgodne z wartościami otrzymanymi u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia we krwi i wyższe wartości pola pod krzywą AUC (wzrost wynosi około 60%) w porównaniu do młodszych pacjentów. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wykazano, że inhibitory ACE, jako grupa leków, wywołują działania niepożądane w późniejszym okresie rozwoju płodu, co skutkuje zgonem płodu i wadami wrodzonymi, zwłaszcza w obrębie czaszki. Zgłaszano również przypadki fetotoksyczności, wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrastania płodu i przetrwałego przewodu tętniczego. Te anomalie rozwojowe są prawdopodobnie wynikiem bezpośredniego wpływu inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna u płodu i częściowo wynikiem niedokrwienia na skutek niedociśnienia u matki i pogorszenia krążenia płodowo-łożyskowego i dostaw tlenu do płodu. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan bezwodny Skrobia kukurydziana Mannitol Skrobia żelowana, kukurydziana Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w przezroczyste blistry PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Dostępne wielkości opakowań: 20, 30, 50, 60, 100, 250, 400 lub 500 tabletek w blistrach po 10 tabletek lub 14, 28, 56 lub 98 tabletek w blistrach po 14 tabletek. 15 Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Europe, MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Wielka Brytania 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 17322 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-09-06 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-09-06 16
