CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Fluorouracil Accord, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu (w postaci wytworzonej in situ soli sodowej).
Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 250 mg fluorouracylu.
Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 500 mg fluorouracylu.
Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 1000 mg fluorouracylu.
Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 2500 g fluorouracylu.
Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 5000 g fluorouracylu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji.
Przezroczysty i bezbarwny roztwór o pH w zakresie 8,6 – 9,4.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Fluorouracyl wskazany jest w leczeniu niżej wymienionych nowotworów złośliwych i chorób:
• w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami,
• jako leczenie uzupełniające raka okrężnicy i odbytnicy,
• w leczeniu zaawansowanego raka żołądka,
• w leczeniu zaawansowanego raka dwunastnicy,
• w leczeniu zaawansowanego raka przełyku,
• w leczeniu raka piersi zaawansowanego lub z przerzutami,
• jako leczenie uzupełniające pierwotnego, operacyjnego, inwazyjnego raka piersi,
• w leczeniu nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy
i szyi u pacjentów wcześniej nieleczonych,
• w leczeniu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub miejscowo
nawracającego
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Fluorouracyl powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym
doświadczeniem w leczeniu cytotoksycznym.
Pacjenci muszą być ściśle i często monitorowani w trakcie leczenia. Ryzyko i korzyści wynikające
z podania leku powinny być rozważone indywidualnie w stosunku do każdego pacjenta przed każdym
podaniem leku.
Fluorouracyl można podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), infuzji lub ciągłym wlewie
dożylnym trwającym do kilku dni.
1
Przedstawione zalecenia są ogólne. Przed podaniem leku należy odnieść się do obowiązujących
lokalnych lub międzynarodowych wytycznych.
Podanie dożylne:
Dawka fluorouracylu oraz schemat leczenia zależą od wybranego trybu leczenia, wskazań, stanu
pacjenta oraz zastosowanego wcześniej leczenia. Schematy leczenia różnią się w zależności od faktu
zastosowania fluorouracylu w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi lub zastosowania
jednocześnie dawki kwasu folinowego.
Decyzja o liczbie zastosowanych cykli leczenia powinna zostać podjęta przez lekarza w oparciu
o lokalnie obowiązujące protokoły leczenia i wytyczne biorąc pod uwagę powodzenie zastosowanego
leczenia oraz indywidualną tolerancję pacjenta na lek.
Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu.
Zmniejszenie dawki zaleca się u pacjentów, u których występują którekolwiek z poniższych objawów:
- ciężkie wyniszczenie organizmu,
- pacjenci są po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni,
- zahamowanie czynności szpiku kostnego,
- zaburzenia czynności wątroby lub nerek.
Dorośli oraz pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący fluorouracyl powinni być monitorowani przed
każdym podaniem leku w kierunku wystąpienia toksyczności hematologicznej (zmniejszenie ilości
płytek krwi, leukocytów i granulocytów), toksyczności układu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej,
biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub toksyczności neurologicznej oraz, jeśli to
konieczne należy zmniejszyć dawkę leku lub wstrzymać jego podawanie.
Konieczność dostosowania dawki leku lub przerwania leczenia zależą od wystąpienia działań
niepożądanych. Wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej takich jak: zmniejszona liczba
leukocytów (≤ 3500/mm3) i (lub) płytek krwi (≤ 100000/mm3) może wymagać przerwania leczenia.
Decyzję o wznowieniu leczenia podejmuje lekarz w zależności od sytuacji klinicznej.
Rak jelita grubego:
Fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy w wielu schematach leczenia.
Preferowane jest stosowanie fluorouracylu z kwasem folinowym. Powszechnie stosowane schematy
leczenia również łączą podawanie fluorouracylu z kwasem folinowym oraz innymi lekami
chemioterapeutycznymi takimi jak irinotekan (FOLFIRI I FLIRI), oksaliplatyną (FOLFOX) lub razem
z irinotekanem i oksaliplatyną (FOLFIRINOX).
Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu wynosi od 200 do 600 mg/m2 powierzchni ciała.
Dawkowanie różni się także w zależności od sposobu podania leku w szybkim wstrzyknięciu
dożylnym (bolus) i w ciągłym wlewie dożylnym.
Schematy dawkowania różnią się w zależności od zastosowanego trybu leczenia
chemioterapeutycznego, podawanie fluorouracylu może być powtarzane co tydzień, co dwa miesiące
lub raz na miesiąc.
Liczba cykli różni się w zależności od zastosowanego schematu leczenia oraz od oceny klinicznej
opartej na powodzeniu zastosowanej terapii oraz tolerancji pacjenta na lek.
Rak piersi:
Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cyklofosfamidem i metotreksatem lub
epirubicyną i cyklofosfamidem lub metotreksatem i leukoworyną.
Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 500-600 mg/m2 powierzchni ciała, podawana w szybkim
wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powtarzana w razie konieczności co 3-4 tygodnie.
W leczeniu uzupełniającym pierwotnego, inwazyjnego raka piersi leczenie zazwyczaj obejmuje
2
6 cykli.
Rak żołądka oraz połączenia żołądkowo-przełykowego:
Zalecana okołooperacyjna chemioterapia obejmuje schemat ECF czyli zastosowanie epirubicyny,
cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m2 powierzchni
ciała/dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie. Zaleca się zastosowanie 6 cykli
leczenia, w zależności od powodzenia leczenia i tolerancji pacjenta na lek.
Rak przełyku:
Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cisplatyną, lub cisplatyną i epirubicyną lub
epirubicyną i oksaliplatyną. Dawka waha się w granicach 200-1000 mg/m2 powierzchni ciała/ dobę
podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od
zastosowanego schematu leczenia.
W przypadku nowotworu dolnej części przełyku zaleca się okołooperacyjną chemioterapię obejmującą
schemat ECF czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka
fluorouracylu to 200 mg/m2 powierzchni ciała/dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3
tygodnie powtarzana cyklicznie.
W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do
wiedzy opisanej w literaturze.
Rak trzustki:
Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z kwasem folinowym lub gemcytabiną. Dawka
waha się w granicach 200-500 mg/m2 powierzchni ciała/ dobę podawana we wstrzyknięciu dożylnym
(bolus) lub wlewie dożylnym w zależności od zastosowanego schematu leczenia i powtarzana
cyklicznie.
Rak głowy i szyi:
Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną. Dawka waha się
w granicach 600-1200 mg/m2 powierzchni ciała/ dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez
kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia.
W przypadku podawania fluorouracylu/cisplatyny lub karboplatyny w skojarzeniu z radioterapią
należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze.
Szczególne grupy pacjentów
ZABURZENIA CZYNNOŚCI NEREK LUB WĄTROBY
U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby zaleca się zachowanie ostrożności, a także
może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego.
DZIECI
Fluorouracil Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na niewystarczającą ilość
danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
OSOBY W PODESZŁYM WIEKU
Nie jest konieczna zmiana dawkowania.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na fluorouracyl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1.
Fluorouracil Accord jest przeciwwskazany do stosowania w przypadku:
•
•
•
Ciężkich zakażeń (np. półpasiec, ospa wietrzna)
U pacjentów w ciężkim stanie ogólnym
U pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego po radioterapii lub stosowaniu innych
3
•
•
•
•
•
4.4
leków przeciwnowotworowych
Leczenia chorób niezłośliwych
Poważne zaburzenia czynności wątroby
5-fluorouracylu (5-FU) nie wolno podawać w skojarzeniu z brywudyną, sorywudyną i innymi
analogami nukleozydowymi. Brywudyna, sorywudyna i inne analogi nukleozydowe są silnymi
inhibitorami enzymu metabolizującego 5-FU - dehydrogenazy dihydropirymidyny (ang.
dihydropyrimidine dehydrogenase – DPD) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Fluorouracylu nie wolno podawać pacjentom homozygotyczym względem dehydrogenazy
dihydropirymidyny.
Fluorouracyl jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży oraz karmiących
piersią.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fluorouracil Accord wyłącznie przez lub pod ścisłym
nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków
przeciwmetabolicznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów
klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego.
Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu.
Właściwe leczenie produktem leczniczym Fluorouracil Accord zazwyczaj prowadzi do wystąpienia
leukopenii, najmniejsza liczba krwinek białych (ang. white blood cells – WBC) najczęściej występuje
między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, a w sporadycznych przypadkach nawet do 20. dnia.
Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienną kontrolę
liczby płytek krwi i WBC. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się
poniżej wartości 100 000/mm3 lub WBC poniżej 3500/mm3. Zaleca się umieszczenie pacjenta
w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego
przeciw zakażeniom układowym, jeżeli całkowita liczba WBC jest mniejsza niż 2000/mm3,
a zwłaszcza gdy wystąpi granulocytopenia.
Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy
ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej,
biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca. Ze względu na
małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna
bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze
pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności
ostrej.
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fluorouracil Accord
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także z żółtaczką. Po podaniu produktu
leczniczego Fluorouracil Accord zgłoszono wystąpienie pojedynczych przypadków dławicy
piersiowej, nieprawidłowości w obrazie EKG oraz rzadko, zawału mięśnia sercowego. Należy
zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z bólem w klatce piersiowej w trakcie cyklów
leczenia, a także u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie.
Dehydrogenaza dihydropirymidyny (DPD) odgrywa ważną rolę w metabolizmie fluorouracylu.
Zgłaszano nasilenie toksyczności fluorouracylu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością i (lub)
niedoborem DPD. Jeśli jest to właściwe, zaleca się określenie aktywności enzymu DPD przed
zastosowaniem leczenia 5-fluoropirymidynami.
Analogi nukleozydowe, np. brywudyna i sorywudyna, które wpływają na aktywność DPD, mogą
prowadzić do zwiększenia stężenia fluoropirymidyn w osoczu i ich toksyczności (patrz punkt 4.5).
Dlatego, należy zastosować odstęp 4-tygodniowy między podaniem fluorouracylu, brywudyny,
sorywudyny i innych analogów nukleozydowych. W razie pomyłkowego przyjęcia analogów
nukleozydowych u pacjentów leczonych fluorouracylem, należy zastosować skuteczne środki mające
4
na celu zmniejszenie toksyczności fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy
podjąć wszelkie środki zapobiegające zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu.
Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów leczonych 5-fluorouracylem ze względu
na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu. Należy unikać kontaktu
z osobami, którym ostatnio podano szczepionkę przeciw wirusowi polio.
Nie zaleca się długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia
wrażliwości na światło.
Należy postępować ostrożnie z pacjentami, u których zastosowano napromienianie miednicy dużymi
dawkami.
Połączenie fluorouracylu i kwasu folinowego
Profil toksyczności fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy.
Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie śluzówki jamy ustnej, zapalenie jamy
ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania
fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana jeśli wystąpią
objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. Objawy toksyczności u pacjentów
leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko
fluorouracylem.
Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe,
a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach
należy przerwać podawanie fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie
podtrzymujące. Pacjenci zostaną poinformowani, aby natychmiast zgłaszać lekarzowi jeśli zapalenie
jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub
wypróżnienia) wystąpią dwa razy na dobę.
Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku lub
osłabionych, pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej toksyczności.
Zarówno kobiety w wieku rozrodczym, jak i mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję
podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Pacjenci przyjmujący fenytoinę jednocześnie z fluorouracylem powinni być poddawani regularnym
badaniom ze względu na możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu.
Sód
Fluorouracyl Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 7,78 mmola (178,2 mg) sodu
w maksymalnej dobowej dawce (600 mg/m2 powierzchni ciała). Należy wziąć to pod uwagę przez
pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Zgłaszano różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność
przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu. Do często stosowanych produktów
leczniczych należą: metotreksat, metronidazol, leukoworyna, interferon alfa i allopurynol.
Zarówno skuteczność jak i toksyczność fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania
fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej
widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie ciężkich, zagrażających
życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała (podanie
dożylne (bolus) raz w tygodniu) w skojarzeniu z kwasem folinowym.
W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki.
Kardiotoksyczność antracyklin może wzrosnąć.
5
Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorouracylu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko
wystąpienia agranulocytozy.
Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem części ustnej
leczonych 5-fluorouracylem i cisplatyną.
U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem
zgłoszono znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie Międzynarodowego Wskaźnika
Znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio – INR).
Enzym dehydrogenaza dihydropyrymidyny (DPD) odgrywa ważną rolę w metabolizmie
fluorouracylu. Analogi nukleozydów np. brywudyna, sorywudyna mogą powodować zwiększenie
stężenia fluorouracylu lub innych fluoropirymidyn w osoczu oraz wystąpienie reakcji toksyczności.
Dlatego też należy zastosować 4-tygodniowy odstęp między podaniem fluorouracylu, brywudyny,
sorywudyny i innych analogów nukleozydowych (patrz punkt 4.4).
W uzasadnionych przypadkach należy oznaczyć aktywność enzymatyczną dehydrogenazy
dihydropirymidyny przed rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami.
Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu
i w konsekwencji nasilać jego toksyczność.
U pacjentów jednocześnie przyjmujących fenytoinę i fluorouracyl zgłoszono zwiększenie stężenia
fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów toksyczności fenytoiny.
Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz
punkt 4.2).
U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl jednoczesne podawanie
tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczy granulocytów
w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów.
U pacjentów otrzymujących fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano
wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej,
aminotransferaz (AspAT, AlAT), bilirubiny).
U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu,
fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.
Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu folinowego może wystąpić
poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów z obniżoną odpornością.
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże
zgłaszano wady płodu i poronienia.
Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczne
metody zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord i do 6
miesięcy po zakończeniu (patrz punkt 4.4). Pacjentki w ciąży lub które zachodzą w ciążę podczas
przyjmowania leku, powinno się w pełni poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie leku na
płód i zalecić konsultacje genetyczne.
6
Płodność
Zaleca się, aby mężczyźni nie planowali mieć dzieci podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia
produktem leczniczym Fluorouracil Accord (patrz punkt 4.4). Powinni oni zasięgnąć porady
dotyczącej przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem, z uwagi na możliwość wystąpienia
nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord.
Karmienie piersią.
Ponieważ nie wiadomo czy Fluorouracil Accord przenika do mleka matki, w przypadku rozpoczęcia
terapii produktem leczniczym Fluorouracil Accord należy przerwać karmienie piersią.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.
Fluorouracil Accord może wywoływać działania niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może
również mieć działanie niepożądane na układ nerwowy i prowadzić do zmian widzenia, które
mogłyby wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich maszyn.
4.8
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych określono przy użyciu następującej konwencji:
Bardzo często (≥1/10)
Często (≥ 1/100 do <1/10)
Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)
Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
Bardzo rzadko (< 1/10 000)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często
Zahamowanie czynności szpiku kostnego (początek: 7-10 dni, nadir: 9-14 dni, powrót do zdrowia:
21-28 dni), neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość i pancytopenia.
Zaburzenia układu immunologicznego:
Bardzo często
Skurcz oskrzeli, immunosupresja z nasilonym ryzykiem zakażeń.
Rzadko
Uogólnione reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny.
Zaburzenia endokrynologiczne:
Rzadko
Zwiększenie stężenia T4 (tyroksyny) oraz T3 (trójjodotyroniny).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często
Hiperurykemia.
Zaburzenia psychiczne:
Rzadko
Dezorientacja.
Zaburzenia układu nerwowego:
Niezbyt często
Oczopląs, ból głowy, zawroty głowy, objawy choroby Parkinsona, objawy piramidowe, euforia,
senność.
7
Bardzo rzadko
Objawy leukoencefalopatii, w tym ataksja, ostry zespół móżdżkowy, zaburzenia mowy, splątanie,
dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka u pacjentów przyjmujących duże dawki
fluorouracylu oraz u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej, zaburzenia
czynności nerek.
Częstość nieznana: neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka:
Niezbyt często
Nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zapalenie nerwu
wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia, światłowstręt, zapalenie spojówek,
zapalenie powiek, wywrócenie powieki, zablokowany kanalik łzowy.
Zaburzenia serca:
Bardzo często
Nieprawidłowe EKG z objawami niedokrwienia.
Często
Ból w klatce piersiowej podobny do dławicy piersiowej.
Niezbyt często
Arytmia, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego,
niewydolność serca, kardiomiopatia rozstrzeniowa, wstrząs sercowy.
Bardzo rzadko
Zatrzymanie czynności serca, nagły zgon sercowy.
Kardiotoksyczne działania niepożądane zazwyczaj występują podczas lub w ciągu kilku godzin po
pierwszym cyklu leczenia. U pacjentów z uprzednią chorobą wieńcową serca lub kardiomiopatią
istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności.
Zaburzenia naczyniowe:
Rzadko
Niedokrwienie mózgu, jelit i obwodowe, zespół Raynauda, zakrzep z zatorami, zakrzepowe zapalenie
żył.
Niezbyt często
Niedociśnienie.
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często
Objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit są bardzo częste i mogą stanowić zagrożenie dla życia.
Zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku gardła i odbytnicy), jadłowstręt,
wodnista biegunka, nudności, wymioty.
Niezbyt często
Odwodnienie, posocznica, owrzodzenia i krwawienie z żołądka i jelit, martwica.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Niezbyt często
Uszkodzenie komórek wątroby.
Bardzo rzadko
Martwica wątroby (zgłoszono przypadki zgonu), twardniejące zapalenie dróg żółciowych, zapalenie
pęcherzyka żółciowego.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często
Łysienie.
Erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa) obserwowano po długotrwałych wlewach
ciągłych z dużymi dawkami.
8
Zespół rozpoczyna się upośledzeniem czucia bodźców w dłoniach i podeszwach, które przekształca
się w ból i tkliwość. Objawom towarzyszą symetryczne obrzęki i rumień dłoni i stóp.
Niezbyt często
Zapalenie skóry, zmiany skórne (np. suchość skóry, obecność nadżerek i szczelin, rumień, swędząca
wysypka grudkowo-plamista), wysypka, pokrzywka, wrażliwość skóry na światło, przebarwienie
skóry, nierówne przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył. Zmiany w płytkach paznokciowych
(np. nietypowo powiększająca się zmiana zabarwienia płytki paznokcia na niebieską, przebarwienie,
dystrofia paznokcia, ból i pogrubianie się macierzy paznokcia, zanokcica) i oddzielanie się płytki
paznokciowej.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często
Opóźnione gojenie się ran, krwawienie z nosa, znużenie, ogólne osłabienie, zmęczenie, brak energii.
Częstość nieznana: gorączka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:
Niezbyt często
Zaburzenia spermatogenezy i owulacji.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.
Departamentu} e-mail: [email protected]
4.9
Przedawkowanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania są jakościowo podobne do działań
niepożądanych, jednak zwykle są bardziej nasilone. Mogą wystąpić następujące działania
niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia i krwawienie z żołądka i jelit, zahamowanie
czynności szpiku kostnego (w tym małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza).
Zalecane postępowanie obejmuje przerwanie podawania leku i zastosowanie leczenia
podtrzymującego (patrz punkt 4.4).
Brak swoistego antidotum.
Pacjenci, którzy zostali narażeni na przedawkowanie fluorouracylu powinny być monitorowani
hematologicznie przez okres co najmniej czterech tygodni. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek
nieprawidłowości, należy podjąć odpowiednie leczenie.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC02.
Fluorouracyl jest analogiem uracylu, składnika kwasu rybonukleinowego. Uważa się, że produkt
leczniczy działa jako antymetabolit. Po przemianie wewnątrz komórki w aktywny deoksynukleotyd,
hamuje on syntezę DNA, blokując konwersję kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego
przez enzym syntetazę tymidylową. Fluorouracyl może również hamować syntezę RNA.
9
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym fluorouracyl ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 godzin jest
eliminowany z krwi krążącej. Po przemianie do nukleotydu, wychwytywany jest preferencyjnie przez
komórki szybko dzielące się i komórki guza. Fluorouracyl łatwo przenika do płynu mózgowordzeniowego i tkanki mózgowej.
Po podaniu dożylnym okres półtrwania w osoczu wynosi około 16 minut i zależy od dawki.
Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki fluorouracylu około 15% dawki jest wydalane z moczem
w postaci niezmienionej w ciągu 6 godzin, z czego ponad 90% w ciągu pierwszej godziny. Pozostała
część metabolizowana jest głównie w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, w sposób typowy dla
uracylu. Zaburzenia wątroby mogą prowadzić do spowolnienia metabolizmu fluorouracylu; może być
niezbędna zmiana dawkowania.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Danych nieklinicznych nie umieszczono, jako że kliniczny profil toksyczności fluorouracylu ustalono
w wyniku długoletniego stosowania klinicznego.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH)
Kwas solny (w celu dostosowania pH)
Woda do wstrzykiwań
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Fluorouracyl wykazuje niezgodność farmaceutyczną z kwasem folinowym, karboplatyną, cisplatyną,
cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, droperydolem, filgrastymem, azotanem galu, metotreksatem,
metoklopramidem, morfiną, ondansetronem, żywieniem pozajelitowym, winorelbiną i innymi
antracyklinami.
Przygotowane roztwory są zasadowe i nie zaleca się ich mieszania z lekami lub produktami o pH
kwaśnym.
Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać
z innymi produktami leczniczymi.
6.3
Okres ważności
Okres ważności fiolki nieotwartej:
2 lata.
Fiolka po otwarciu: zawartość zużyć natychmiast po otwarciu.
Okres ważności po rozcieńczeniu
W użyciu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny
w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu
do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań. Stężenie fluorouracylu wynosiło 0,98 mg/ml.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór
nie jest podany od razu, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi
osoba podająca produkt leczniczy. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny
10
w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych
i zatwierdzonych warunkach jałowych.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.
Przechowywać pojemnik w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
W przypadku powstania osadu na skutek działania niskiej temperatury, należy osad rozpuścić,
podgrzewając zawartość fiolki do temperatury 60°C przy jednoczesnym energicznym wstrząsaniu.
Należy pozostawić roztwór do ochłodzenia do temperatury ciała przed użyciem. Produkt leczniczy
należy wyrzucić, jeśli okaże się, iż roztwór ma brązowe lub ciemnożółte zabarwienie.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/ml, 5 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 5 ml
z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu
flip off) w tekturowym pudełku.
Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/ml, 10 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 10 ml
z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu
flip off) w tekturowym pudełku.
Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/ml, 20 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 20 ml
z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu
flip off) w tekturowym pudełku.
Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50mg/ml, 50 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 50 ml
z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip
off) w tekturowym pudełku.
Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/ml, 100 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 100 ml
z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu
flip off) w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań:
Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 5 ml
Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 10 ml
Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 20 ml
Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 50 ml
Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 100 ml
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania
Wartość pH produktu leczniczego Fluorouracil Accord do wstrzykiwań wynosi 8,9. Zakres pH, dla
których wykazano maksymalną stabilność produktu leczniczego to 8,6 – 9,4.
Ze względu na to, że fluorouracyl powoduje podrażnienia, należy unikać jego kontaktu ze skórą
i błonami śluzowymi.
Procedury wymagane dla produktów cytotoksycznych
Fluorouracil Accord powinien być podawany wyłącznie przez lub pod bezpośrednim nadzorem
lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leków chemioterapeutycznych
w leczeniu nowotworów złośliwych.
11
Sposób podawania
Instrukcje dotyczące podawania, patrz punkt 4.2.
Przygotowanie (wytyczne):
Skażenie
W razie kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami, skażone miejsce należy przemyć obfitą
ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można
zastosować hydrokortyzon w kremie 1%. Jeżeli roztwór dostał się do oczu, dróg oddechowych lub
został połknięty, konieczne jest zasięgnięcie porady medycznej.
W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt powinny nałożyć rękawiczki i maskę na twarz,
zabezpieczyć oczy, ubrać fartuch jednorazowego użytku oraz zetrzeć rozlany płyn za pomocą dobrze
absorbującego materiału, który powinien znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym.
Powierzchnię należy oczyścić, a wszelkie skażone materiały należy umieścić w worku lub pojemniku
przeznaczonym na rozlane środki cytotoksyczne i zamknąć do spalenia.
Pierwsza pomoc
Kontakt produktu leczniczego z oczami: natychmiast przepłukać wodą i zgłosić się po poradę
medyczną.
Kontakt produktu leczniczego ze skórą: starannie przemyć wodą z mydłem. Skażoną odzież należy
zdjąć.
Inhalacja, połknięcie: zgłosić się po poradę medyczną.
Usuwanie pozostałości produktu leczniczego
Strzykawki, pojemniki, materiały chłonne, roztwór oraz jakiekolwiek inne skażone materiały należy
umieścić w grubym plastikowym worku lub innym nieprzepuszczalnym pojemniku oznakowanym
jako odpady cytotoksyczne, po czym je spalić w temperaturze nie mniejszej niż 700°C.
Inaktywację chemiczną można uzyskać w 5% roztworze podchlorynu sodu przez 24 godziny.
a) Środki chemioterapeutyczne powinny być przygotowywane do podania wyłącznie przez osoby,
które zostały przeszkolone w zakresie bezpiecznego przygotowywania produktu.
b) Zabiegi, takie jak rozpuszczanie proszku oraz przeniesienie do strzykawek powinny się odbyć
wyłącznie w miejscu do tego wyznaczonym.
c) Personel wykonujący te czynności powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne, dwie pary
rękawiczek: jedne lateksowe, drugie ochronne z PCW (PCW należy nałożyć na lateksowe), co
zapobiega przenikaniu różnych środków przeciwnowotworowych oraz chronić oczy. Należy zawsze
stosować strzykawki i złączki typu Luer Lock podczas sporządzania i podawania produktów
cytotoksycznych.
d) Kobietom w ciąży zaleca się, aby unikały kontaktu z produktami chemoterapeutycznymi.
e) Przed przystąpieniem do usuwania pozostałości produktu leczniczego należy zapoznać się
z lokalnymi przepisami.
Instrukcja dotycząca stosowania
Rozpuszczalniki
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze
25°C po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań
lub wody do wstrzykiwań dla stężenia roztworu Fluorouracil Accord 0,98 mg/ml.
12
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór
nie jest podany od razu, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność
ponosi osoba podająca produkt leczniczy. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż
24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych
i zatwierdzonych warunkach jałowych.
W przypadku pojawienia się brązowego lub ciemnożółtego zabarwienia roztwór należy wyrzucić.
Pozostałości roztworu należy wyrzucić po użyciu: nie wolno przygotowywać dawek wielokrotnych.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Accord Healthcare Limited
Sage House
319, Pinner Road
North Harrow
Middlesex, HA1 4HF
Wielka Brytania
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
16642
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
24.03.2010
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
12.02.2014
13