Zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych

Zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych
Dr hab. n. med. Maria Giżewska
Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,
Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM
Projekt „Pomerania” regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań
przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze środków Unii
Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego
utleniania (spalania) kwasów tłuszczowych
Fatty-acid oxydation defects (FAOD)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Mitochondria
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Glukoza:
glikoliza tlenowa i beztlenowa
(glukoza przekształcana do kwasu
pirogronowego)
Cykl Krebsa
Białka
Tłuszcze
Glukoneogeneza
FAO - mitochondria
Glikogen mięśniowy, wątrobowy
Acetylo-CoA
Glikogenoliza
Acetoacetylo-CoA
Glukoza
Glukoza
Bardzo szybkie wyczerpywanie
zapasów glikogenu u noworodka
Cykl Krebsa
w wątrobie - produkcja KETONÓW
Bardzo ważne źródło energii
w stanach przedłużonego głodzenia
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Tłuszcze: roślinne , zwierzęce
Enzymatyczna hydroliza w przewodzie pokarmowym
Kwasy tłuszczowe wchłaniane do naczyń chłonnych
Wątroba i inne tkanki organizmu
Kwasy tłuszczowe + glicerol gromadzone w postaci trójglicerydów
Trójglicerydy pod wpływem lipazy lipoproteinowej hamowanej przez insulinę
Kwasy tłuszczowe
FAO w mitochondriach
Energia
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
z diety
synteza de novo
z lipolizy TG
z peroksysomów i lizosomów
elektrony do
fosforylacji oksydacyjnej
na łańcuchu oddechowym
Produkcja ketonów
energia dla mózgu (SIDS, ALTE)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
ß-oksydacja kwasów tłuszczowych
Kwasy tłuszczowe o długości łańcucha > 12 atomów C (LCFA, VLCFA)
aktywowane do estrów CoA w cytozolu –
transportowane do mitochondriów przy udziale
CPT1 – transferaza karnitynowo-palmitynowa typu 1
CPT 2 – transferaza karnitynowo-palmitynowa typu 2
CACT – translokaza karnitynowa
Kwasy tłuszczowe o długości łańcucha ≤ 12 atomów C (MCFA, SCFA)
aktywowane do estrów CoA w cytozolu –
bezpośrednio transportowane do mitochondriów
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
ß-oksydacja długich i bardzo długich kwasów tłuszczowych (>C12)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
FAOD – 1: 9300, w tym:
MCAD def. – w populacji kaukaskiej częstość taka sama, jak PKU
VLCAD def. – 1: 50 000 – 1: 110 000
LCHAD def. - 1: 110 000
w NBS (newborn screening) - w USA wykrywane jest 12 FAOD
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Dziedziczenie - wszystkie AR
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
We wszystkich FAOD - zaburzenia tworzenia energii !!!
WWM z obniżoną tolerancją na głodzenie!!!!!
Objawy ze strony narządów o dużym zapotrzebowaniu na energię:
mózg, wątroba, serce, mięśnie szkieletowe, oko
Zaostrzenia w okresach zapotrzebowania na inne niż glukoza źródła energii
(np. po szybkim wyczerpaniu zasobów glikogenu u noworodka, przy słabej
wydolności glukoneogenezy, kiedy u osób zdrowych źródłem energii są tłuszcze):
Sytuacje wyzwalające:
• przedłużone głodzenie (np. przerwa nocna w karmieniu piersią)
• gorączka w przebiegu zakażeń
• szczepienia ochronne
• zwiększony wysiłek
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• wychłodzenie organizmu
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
FAOD główne objawy
Wątroba
objawy Reye’o podobne
Serce
kardiomiopatia, zaburzenia rytmu serca
Mięśnie
rabdomioliza – miopatia
Układ nerwowy
polineuropatia obwodowa
Gwałtowne pogarszanie się stanu ogólnego do śpiączki i zgonu włącznie
(epizody ALTE i/lub SIDS)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Przebieg kliniczny FAOD
Fenotypy FAOD u pacjentów przed wprowadzeniem NBS:
wczesny (noworodkowy) –
ciężki, encefalopatia wątrobowa, kardiomiopatia,
wysięk do osierdzia, hipoketotyczna hipoglikemia, CPK i AT
stan zagrożenia życia, możliwe zgony przed potwierdzeniem
rozpoznania (TFP def., LCHAD def)
niemowlęcy – wątrobowy (indukowany zakażeniem), stłuszczenie wątroby
późny – mięśniowy (indukowany wysiłkiem), CPK do 200.000 U/l, żołnierze
u pacjentów z zachowaną resztkową aktywnością enzymów:
prezentacja mięśniowa (z epizodami rabdomiolizy, mioglobinurią i ONN)
zachowana funkcja wątroby wraz ze zdolnością do ketogenezy
(ketony wykorzystywane przez mózg)
po wprowadzeniu NBS:
wielu leczonych pacjentów
pozostaje przez całe życie bezobjawowych
ale zawsze możliwe nagłe pogorszenia !!!
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Deficyt LCHAD – dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-CoA
długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (OMIM 609016)
pierwszy opis - 1989
Częsty defekt z grupy FAOD w Polsce, pierwsze przypadki dgn. w latach 90-tych
• izolowany deficyt enzymu (wszyscy pacjenci w Polsce)
najczęstsza mutacja w genie HADHA kodującym podjednostkę α – 1528G>C
lub
• deficyt białka trójfunkcyjnego (mTFP) - bardzo ciężkie przebiegi, z licznymi
zgonami:
deficyt dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-CoA
tiolazy 3-ketoacylo-CoA
hydratazy 2-enoilo-CoA
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
LCHAD def. w Polsce
w NBS – 1: 109 750
na Kaszubach – 1: 17 000
1997 – 2011: 16 przypadków, w tym 5
zgonów
nosicielstwo mutacji c1528C>G:
w Polsce 1: 217
na Kaszubach – 1: 73
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
59 pacjentów – skrining selektywny i NBS
20 zmarło (4 d.ż. – 10 r.ż.)
spośród dzieci, które zmarły – w 80% zgon w okresie do 3 tyg. od rozpoznania
częstość LCHAD def. w Polsce 1: 60 000 – 1: 70 000
śmiertelność: około 30%
więcej porodów przedwczesnych i noworodków z objawami IUGR
rodzeństwo dzieci, które zmarły w przebiegu SIDS lub zespołu Reye’a - sprawdzić FAOD
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Noworodek z def. LCHAD – 3 syn chory w rodzinie!!!
Dwóch braci zmarło!!!!
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
WWM - zaburzenia przebiegu ciąży
Zaburzenia β-oksydacji kw. tłuszczowych u płodu
(LCHAD, def. MTP, MCAD, SCAD, CPT1)
u matki: zespół HELLP
(haemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) 1:200 ciąż
AFLP (acute fatty liver of pregnancy) 1: 10 000 – 1: 15 000 ciąż
1% - 30% ciężarnych z zespołem HELLP lub AFLP ma dziecko z LCHAD def.
60% dzieci z LCHAD – u matek w ciąży HELP lub AFLP
do chwili wykluczenia LCHAD dziecko matki z HELLP lub AFLP
powinno być traktowane, jako potencjalnie chore !!!
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Objawy deficytu LCHAD:
po urodzeniu, w wieku niemowlęcym lub u osób dorosłych
•
•
•
•
•
•
•
•
•
IUGR, obciążony wywiad rodzinny!!!
hepatopatia (objawy zespołu Reye’a lub Reye’opodobne)
niewydolność wątroby (cholestaza, stłuszczenie, włóknienie)
kardiomiopatia
miopatia (męczliwość, zwłaszcza po wysiłku fizycznym + rabdomioliza, neurogenny zapis
EMG)
zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (30% przegrupowanie barwnika, niedowidzenie)*
obwodowa polineuropatia (osłabienie lub zniesienie odruchów ścięgnistych)*
pojedynczy pacjenci – niedoczynność przytarczyc*
rozwój intelektualny prawidłowy, ew. nadpobudliwość psycho-ruchowa
* spośród wszystkich FAOD występują tylko w LCHAD def. lub MTP def.
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Kardiomiopatia w FAOD:
przerostowa lub rozstrzeniowa
może ustępować po wyrównaniu stanu metabolicznego !!!
często razem z zaburzeniami rytmu serca:
tachykardia zatokowa
zespół wydłużonego QT
zaburzenia repolaryzacji
możliwy wysięk do osierdzia wymagający perikardiotomii
w def. MTP – kardiomiopatia już u płodu
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
LCHAD def. – przebieg choroby
zdecydowanie mniej zgonów wśród pacjentów wykrytych w NBS
krytyczne pierwsze godziny od rozpoznania
możliwy przebieg niepomyślny nawet u pacjentów leczonych
epizody nagłej dekompensacji metabolicznej przy:
•
•
•
•
•
•
•
okresach przedłużonego głodzenia
zakażeniach
szczepieniach!!!
nagłym wysiłku
nadmiernym spożyciu tłuszczów
stresie
wychłodzeniu organizmu
Uwaga na zmiany zachowania, jako pierwszy objaw zagrażającej dekompensacji!!!
przy prawidłowym leczeniu - szanse na sukces terapeutyczny nawet u pacjentów
nieprzytomnych, z pełnymi objawami niewydolności wątroby
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
LCHAD def. - diagnostyka
hipoglikemia hipoketotyczna
aminotransferaz
CPK ( może być pierwszym objawem dekompensacji metabolicznej)
hiperamonemia
zaburzenia krzepnięcia
mioglobinuria
kwasica mleczanowa
hiperurikemia
hipertrójglicerydemia
niskie stężenie karnityny wolnej w surowicy i moczu
Pomiędzy okresami dekompensacji metabolicznej – wyniki badań mogą być prawidłowe!!!!
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
LCHAD def. - diagnostyka
NBS
C16-0H acylokarnityny - cutt-off :
C18:1-0H acylokarnityny – cutt-off:
0,22 µmol/L dla noworodków
0,33 µmol/L > 1 m. ż.
0,15 µmol/L dla noworodków
0,18 µmol/L > 1 m. ż.
podwyższone stężenia Phe w NBS u 45% bezobjawowych pacjentów z LCHAD def.
GC-MS acyduria 3-hydroksydwukarboksylowa i/lub dwukarboksylowa bez ketonurii
(zamrozić mocz w momencie zaostrzenia!!!)
badania molekularne: mutacje w genie HADHA
mutacja 1528G>C w 91% alleli populacji polskiej
badania enzymatyczne w fibroblastach
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Deficyt VLCAD
dehydrogenazy Acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów
tłuszczowych
Objawy (podobne do deficytu CPT2):
• ciężka kardiomiopatia, szczególnie u noworodków i młodych niemowląt
• hepatomegalia
• hipotonia mięśniowa (częsta)
u starszych dzieci dekompensacje metaboliczne łagodniejsze
objawy mięśniowe mogą być izolowane (rabdomioliza, mioglobinuria, ONN!!!!)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Deficyt VLCAD - diagnostyka
Badania lab., jak w LCHAD
Niskie stężenie karnityny
GC-MS moczu – acyduria dwukarboksylowa (mocz z okresu dekompensacji)
podwyższone stężenie kwasu moczowego
MS/MS: podwyższone
C 18:1
C 16:0
C 14:0
C 14:1 > 1,0 µmol/L (marker do monitorowania leczenia)
C 14:2
Badania enzymatyczne
Badania molekularne (ponad 150 mutacji) – istotna korelacja genotyp-fenotyp
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
ß-oksydacja średnio- i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (≤C12)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Deficyt MCAD – deficyt dehydrogenazy
acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych
katalizuje ß-oksydację kwasów tłuszczowych z C12-C6
pierwszy opis 1976
najczęstszy defekt FAO w populacji europejskiej (Wlk. Brytania 1: 10.000, Niemcy 1:15 000)
pierwsze objawy – najczęściej u niemowląt i dzieci poniżej 2 r.ż.
5% ujawnień w okresie noworodkowym, u dzieci karmionych mlekiem matki
(trudności z karmieniem!!!)
głównie do 8 r.ż., ale może się ujawnić i w wieku późniejszym przy stresie, chorobie, głodzeniu
około 50% chorych może nigdy nie rozwinąć objawów choroby
dzieci starsze bardziej odporne na głodzenie – większe zapasy glikogenu
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Deficyt MCAD - objawy
często u dziecka uprzednio zupełnie zdrowego – po okresie przedłużonego głodzenia
(przy banalnej infekcji, wydłużeniu przerwy pomiędzy karmieniami):
•
•
•
•
•
•
nagła senność, apatia, epizod wymiotów i/lub biegunki
objawy Reye’o podobne, powiększenie wątroby, drgawki
hipoglikemia
zaburzenia rytmu serca
nagłe zgony (SIDS, ALTE)
przy ujawnieniu u osób dorosłych – silne bóle głowy
Patogeneza śpiączki: nie tylko hipoglikemia, ale także zab. neurotransmiterów i toksyczny
wpływ metabolitów kw. tłuszczowych
Badanie autopsyjne: stłuszczenie wątroby i serca, obrzęk mózgu
W przypadkach niezdiagnozowanych – 20-25% śmiertelności przy pierwszym napadzie
29% nawrotów, zaburzenia rozwoju
Przypadki bezobjawowe zdiagnozowane w NBS
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Deficyt MCAD - diagnostyka
Hipoglikemia hipoketotyczna
(może być trochę ketonów w moczu, jako wyraz częściowej oksydacji LCFA)
czasami stan dziecka już ciężki, a jeszcze nie ma hipoglikemii!!!
(bo niedobór ketonów dla pracy serca i mięśni, toksyczny wpływ pochodnych kw. tłuszczowych)
Wzrost aminotransferaz
Hiperamonemia (bo kumulacja toksycznych pochodnych kw. tł., które hamują metabolizm amoniaku)
Podwyższony kwas moczowy
Wzrost FA
Badanie GC-MS moczu: acyduria dwukarboksylowa (poch. C6, C8, C10, C12), heksanoiloglicyna
Badanie MS/MS:
podwyższone wartości
C6 – C10
C10:1
C8
Uwaga na wyniki fałszywie +:
wcześniaki
wtórne def. karnityny
dzieci leczone kw. walproinowym
Badania molekularne:
W 90% przypadków objawowych i w 50% przypadków z NBS – mutacja A985G
słaba korelacja genotyp-fenotyp!!!
(mutacja z terenów Niemiec i Wysp Brytyjskich)
Badania enzymatyczne w fibroblastach i limfocytach
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Leczenie zaburzeń ß-oksydacji kwasów tłuszczowych
Bardzo dobre efekty leczenia, jeżeli choroby odpowiednio wcześnie zdiagnozowane,
ale zawsze możliwe niepomyślne zaostrzenie choroby!!!
Profilaktyka dekompensacji metabolicznych
Instrukcje postępowania dla rodziców i lekarzy POZ
Hospitalizacje prewencyjne w stanach wzmożonego katabolizmu
(w razie wątpliwości – zawsze przyjąć do szpitala, wejście centralne, OIOM!!!)
Zapobieganie rabdomiolizie – tłuszcze MCT przed wysiłkiem (w defektach
długołańcuchowych FA)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Leczenie zaburzeń ß-oksydacji kw. tłuszczowych
w okresach zaostrzeń choroby
Jeżeli nie wiesz co podać – podaj glukozę, dużo glukozy!!!
w szybkim bolusie i.v. 2ml /kg 10% glukozy lub 1ml/kg 20% glukozy
5-10 mg/kg/min, ewentualnie z insuliną
kolejno intensywne nawadnianie NaCl + glukoza
Zapobiegaj głodzeniu !!!!
Podaj „paliwo” poniżej bloku enzymatycznego – MCT (wyjątki!!!)
Glukozę podać szybko, bo może być bardzo nagłe pogorszenie stanu!!!
Dieta wysokokaloryczna, niskotłuszczowa
Nie podawać tłuszczów MCT w MCAD i SCAD
Nie podawać walproinianów, które hamują aktywność FAO i obniżają stężenie karnityny!!!
Bardzo ostrożnie z podażą karnityny w zab. β-oksydacji długołańcuchowych FA
ale w zaburzeniach transportu karnityny i w MCAD – tak (szczególnie w stanach ostrych)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Leczenie dietetyczne w zaburzeniach ß-oksydacji kwasów tłuszczowych
Unikanie przedłużonego głodzenia!!!!
Dieta normokaloryczna, niskotłuszczowa, wysokowęglowodanowa
Ostrożnie z suplementacją karnityny !!!
podaż tylko w stanach niedoboru (nie w CPT1)
nie stosować w VLCAD i w LCHAD – kardiotoksyczne pochodne
w stanie stabilnym, jeżeli są wyraźne niedobory karnityny
Maksymalne długości przerw w karmieniu u dzieci z FAOD w stanie stabilnym
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
LCHAD and VLCAD def. – leczenie
wstrzymać karmienie pokarmem matki (?) lub mieszankami mlecznymi
pokrycie energetyczne:
15-25% tłuszcze
bardzo ograniczyć długołańcuchowe TG (LCT) 6-11% !!!
średniołańcuchowe TG (MCT) 8-17% (1,5g/kg/d)
(Monogen, Humana MCT, Bebilon-pepti MCT)
niezbędne nienasycone KT (NNKT) 1-3% (olej z orzecha włoskiego,
kokosowy, z nasion pszenicy, soi, rzepakowy)
65-78% węglowodany
12-15% białko
suplementacja DHA – zmniejsza zaawansowanie retinopatii i poprawia ostrość wzroku?
czasami karmienie nocne przez sondę dożołądkową lub PEG
polimery glukozy u starszych dzieci - możliwość wydłużenia przerwy nocnej
(surowa skrobia kukurydziana 1-1,5 g/kg/d i/lub Fantomalt)
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych
Skuteczne leczenie dietetyczne w zaburzeniach ß-oksydacji
kwasów tłuszczowych
Zapobiega :
• kardiomiopatii
• rabdomiolizie
• osłabieniu mięśniowemu
• objawom uszkodzenia wątroby, ale także…
powoduje ustąpienie już istniejących zmian w narządach i tkankach
Zaburzenia wewnątrzmitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych