Rola spektroskopii rezonansu magnetycznego w padaczce
advertisement
PRACA POGL ĄDOWA/REVIEW PAPER Rola spektroskopii rezonansu magnetycznego w padaczce Magnetic resonance spectroscopy in epilepsy 1 Joanna Michalska, 2Wojciech Kociemba, 1Barbara Steinborn, 3Marek Stajgis, 2Włodzimierz Paprzycki Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Zakład Neuroradiologii Katedry Radiologii UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 3 II Zakład Radiologii Ogólnej Katedry Radiologii UM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 1 2 STRESZCZENIE ABSTRACT Ostatnie lata przyniosły w medycynie ogromny postęp metod neuroobrazowych. Jest on zauważalny zarówno w coraz doskonalszych technicznie urządzeniach, jak i w oprogramowaniu. Jedną z metod dostępnych od początku istnienia rezonansu magnetycznego, którymi dysponuje neuroradiologia, jest spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS). Postęp techniczny w skanerach rezonansu magnetycznego wiąże się z coraz większą indukcją pola magnetycznego. Standardowe skanery wykorzystywane w obrazowaniu neuroradiologicznym dysponują obecnie polem 1,5 Tesli a do badań naukowych stosuje się urządzenia o polu 3–7 Tesli. Zwiększenie indukcji pola jak i mocy cewek gradientowych umożliwia szybsze skanowanie, pozwalając na uzupełnienie standardowego protokołu badania o obrazowanie spektroskopowe. Większa indukcja pola w badaniu spektroskopowym daje lepszy stosunek sygnału do szumu i lepsze rozdzielenie pików metabolitów w widmie spektroskopowym. Istnieją różne typy spektroskopii – fosforanowa, węglowa, fluorowa – jednakże najbardziej rozpowszechniona i najczęściej wykonywana jest spektroskopia protonowa (jąder wodoru) – 1HMRS [1]. Jest to metoda, która w sposób nieinwazyjny umożliwia ocenę procesów chemicznych zacho- dzących w tkankach poprzez pokazanie ich metabolitów na wykresie spektroskopowym. Spektroskopia jest przydatna w neurologicznej diagnostyce różnicowej, w ocenie stopnia zaawansowania różnych schorzeń, a także w monitorowaniu terapii. Obecnie rutynowo stosuje się dwie metody spektroskopowe: spektroskopię wodorową pojedynczego woksela (single voxel) SV-1HMRS oraz metodę multi-voxel. Badanie metodą pojedynczego woksela SV-1HMRS (ryc. 1) polega na tym, że na klasyczne warstwy badania rezonansu magnetycznego (MR) nakłada się sześcian (woksel) o regulowanej objętości (najczęściej równej 1 cm) zlokalizowany w wybranym badanym obszarze tkanki. Wynikiem badania spektroskopowego jest widmo chemiczne z pasmami zlokalizowanymi w miejscach o charakterystycznej częstotliwości, którą podaje się jako odchylenie od częstotliwości centralnej (określanej w ppm-milionowych częściach częstotliwości centralnej) [2]. Lokalizacja na osi X służy ocenie jakościowej, zaś pole pod krzywą określa nam ilościowo wartość stężenia danej substancji. Widmo jest więc analizą jakościową i ilościową składu chemicznego i metabolitów zawartych w tkance nerwowej mózgu. Metoda multi-voxel przedstawia sygnał z wielu pojedynczych wokseli (ryc. 2). W metodzie tej stosuje Spektroskopia rezonansu magnetycznego jest metodą coraz częściej wykorzystywaną w neuroradiologii. Umożliwia analizę metabolizmu badanej tkanki i stanowi uzupełnienie strukturalnych metod neuroobrazowych. Znajduje zastosowanie w diagnostyce neurologicznej, zwłaszcza chorób neurodegeneracyjnych, metabolicznych, nowotworowych, zapalnych, niedokrwiennych, dysplazji korowych, heterotopii i innych. Celem pracy było przedstawienie zastosowania tej techniki w diagnostyce padaczki. Wyniki. Spektroskopię rezonansu magnetycznego wykorzystuje się w badaniach nad padaczką częściową i uogólnioną, poszukując przyczyn tych schorzeń. Umożliwia ona także monitorowanie leczenia chirurgicznego jak i farmakoterapii. Wnioski. Rozwój metod spektroskopowych może przyczynić się do pogłębienia wiedzy na temat patogenezy padaczki. Słowa kluczowe: spektroskopia rezonansu magnetycznego, padaczka Vol . 1 7 /20 0 8 , n r 3 4 The usefulness of magnetic resonance spectroscopy in neuroradiology is still increasing. Due to analysis use of the tissue metabolism, it could be considered as supplementary method to MR images. Magnetic resonance spectroscopy finds application in neurological diagnostics, especially in neurodegenerative and metabolic disorders, neoplastic, inflammatory and ischemic diseases, cortical dysplasia, heterotopy and others. It is more frequently use for diagnostics of epilepsy. Aim of the study was the presentation of the use of magnetic resonance spectroscopy in the diagnosis of epilepsy. Results. Magnetic resonance spectroscopy is as a method which enables to investigate the causes in partial and generalized epilepsy as well. It makes also possible surgical treatment and pharmacotherapy monitoring. Conclusions. The development of spectroscopy methods could enrich our knowledge concerning pathogenesis of epilepsy. Key words: Magnetic resonance spectroscopy, epilepsy 61 PRACA POGL ĄDOWA/REVIEW PAPER J. Michalska, W. Kociemba, B. Steinborn et al. się technikę przesunięcia chemicznego. Z zasady obrazowanie metodą pojedynczego woksela o krótkim czasie echa (TE) wykorzystuje się do postawienia wstępnego rozpoznania, gdyż daje wysoki stosunek sygnału do szumu i pokazuje wszystkie metabolity. Multi-voxel, technika o długim czasie TE, jest wykorzystywana do dalszej charakterystyki różnych obszarów danej zmiany lub do oceny tkanki nerwowej mózgu wokół danej zmiany lub masy. Technika multiwoksel jest także wykorzystywana w ocenie odpowiedzi na terapię i w poszukiwaniu wznowy nowotworów mózgowia. W obu metodach stosuje się sekwencje umożliwiające wytłumienie sygnału z tkanki tłuszczowej i wody. Pik z tłuszczu eliminuje się najczęściej umiejscowiając woksel badany w tkance poza szpikiem kostnym i poza tłuszczem podskórnym. Eliminacja piku wody ma miejsce z zastosowaniem techniki przesunięcia chemicznego (CHESS – CHEmical Shift Selective) lub techniki IR (Inversion Recovery). METABOLITY WYKRYWANE W SPEKTROSKOPII MR Za pomocą MRS można identyfikować do 80 substancji – metabolitów będących produktami przemian biochemicznych. Rutynowo bada się ich około 15 [3]. Ryc. 2. Badanie wykonane metodą muli-voxel MRS Multivoxel. Ryc. 1. Badanie wykonane metodą single-voxel MRS Singlevoxel. Na przedstawionym wykresie (ryc. 1) identyfikuje się metabolity w zależności od częstotliwości, od strony prawej do lewej występują: lipidy (Lip 0,9–1,22 ppm), mleczany (Lac 1,33 ppm), alanina (Ala 1,48 ppm), octan (Ace 1,9 ppm), N-acetyloasparginian (NAA 2,02 ppm), GLX-glukoza, GABA, glutamina (Gln), glutaminian (Glu) (2,0–2,45 i 3,6–3,8 ppm), asparginian (ASP 2,8 ppm) kreatyna+fosfokreatyna (Cr+PCr 3,02 ppm), cholina (Cho 3,22 ppm), mioinozytol (Mi 3,56 ppm). Lipidy – w zdrowej tkance ich ilość powinna być mała, chyba że badany woksel obejmuje tkanki podskórne czaszki. Wzrost stężenia lipidów jest obserwowany w guzach pochodzenia glejowego, stwardnieniu rozsianym i ropniach mózgu. 62 Mleczany (Lac) są produktem beztlenowej glikolizy. Zdrowa tkanka nie powinna wykazywać spektrum mleczanów. Występują one w płynie mózgowo–rdzeniowym. Wzrost stężenia Lac obserwuje się w udarach niedokrwiennych mózgu, chorobach mitochondrialnych, encefalopatii niedotlenieniowo–niedokrwiennej noworodków, niedotlenieniu po nagłym zatrzymaniu krążenia. Są też niespecyficznym markerem guzów pochodzenia glejowego, ropni mózgu; bywają podwyższone także w chorobie Alzheimera. N-acetyloasparginian (NAA) jest syntetyzowany w neuronach i transportowany wzdłuż aksonów, dlatego jest markerem żywych neuronów. Stężenie NAA obrazuje stopień uszkodzenia neuronów. Obniżenie wartości NAA obserwuje się w udarach niedokrwiennych mózgu, guzach, martwicy ośrodkowego układu nerwowego (OUN), hipoksji, stwardnieniu rozsianym, zarażeniu HIV, padaczce, chorobie Alzheimera. Cholina (Cho) jest produkowana przez wątrobę i wychwytywana z osocza jako wolna cholina lub fosfatydylocholina. Bierze udział w metabolizmie fosfolipidów oraz w syntezie acetylocholiny. Kreatyna (Cr) odgrywa rolę w energozależnych procesach przebiegających w komórkach. Jest niezbędna do tworzenia ATP i ADP. Glutaminian (Glu) jest głównym neurotransmiterem pobudzającym mózgu. 60% synaps w mózgu to synapsy glutaminianowe [4]. Glu działa na komórki nerwowe poprzez receptory NMDA i odgrywa ważną rolę w metabolizmie mitochondriów. Metabolitem glutaminianu jest glutamina (Gln). Te dwie substancje w widmie spektroskopowym są położone blisko siebie. Zaburzenie równowagi Neurologia D ziecięca Rola spektroskopii rezonansu magnetycznego w padaczce układu glutaminian–glutamina jest obserwowane w różnych schorzeniach, np. w udarach, długotrwałych drgawkach, chorobach neurodegeneracyjnych, hipoglikemii i chorobach mitochondrialnych. Mioinozytol (mI) jest prawdopodobnie produktem degradacji mieliny. Uważany jest za markera komórek glejowych [5]. ZASTOSOWANIE SPEKTROSKOPII MR Coraz częściej badania MRS są wykonywane u pacjentów z padaczką. Ogromną rolę diagnostyczną odgrywają w ustalaniu przyczyn padaczki objawowej, która jest następstwem różnych patologii OUN (guzów pierwotnych i przerzutowych, ropni mózgu, zmian niedokrwiennych, zapalnych, heterotopii, dysplazji ogniskowych i innych). MRS wykonuje się także u pacjentów z padaczką uogólnioną w poszukiwaniu zaburzeń metabolizmu tkanki nerwowej jako przyczyny tych padaczek. Obecnie pojawia się wiele kontrowersji wokół faktu, czy padaczki pierwotnie uogólnione w ogóle istnieją. Zmian ogniskowych w padaczkach uogólnionych poszukuje się zarówno metodami elektroencefalograficznymi, jak i neuroobrazowymi [6,7]. Być może w przyszłości badania spektroskopowe przyczynią się do uzyskania odpowiedzi na to pytanie. W analizie spektroskopowej padaczki określa się stężenia poszczególnych metabolitów w różnych obszarach tkanki nerwowej mózgu oraz stosunek stężeń poszczególnych metabolitów względem siebie – najczęściej stosunek NAA/ Cr. MRS jest także przydatna w monitorowaniu leczenia przeciwpadaczkowego. W dostępnym piśmiennictwie istnieje wiele opisów badań spektroskopowych wykonywanych w różnych rodzajach padaczki. Badania MRS wykonywano zarówno w padaczkach częściowych, jak i uogólnionych. Przykładem padaczek częściowych jest padaczka skroniowa ze stwardnieniem hipokampa (MTLE). W neuroobrazowaniu hipokampów u pacjentów z MTLE można wykazać następujące zmiany makroskopowe: asymetrię hipokampów w sekwencji T1, typowe podwyższenie intensywności sygnału w sekwencji T2 w obrębie zajętego hipokampa, różnice objętości hipokampów w badaniu wolumetrycznym oraz różnice stężeń poszczególnych metabolitów w hipokampach w spektroskopii. MRS umożliwia także dokładniejszą ocenę poszczególnych fragmentów (pola CA1–CA4) hipokampa. Wyniki badań histopatologicznych u pacjentów ze stwardnieniem hipokampa (TS – temporal sclerosis) ujawniły ubytek neuronów w polach CA1 i CA3, podczas gdy pole CA2 i komórki ziarniste zakrętu zębatego wydają się bardziej oporne na uszkodzenie. Liczba utraconych neuronów w okolicy TS wynosi zwykle między 30 a 50%. Do tej pory nie wykazano jednak prostej korelacji między stężeniem NAA i liczbą uszkodzonych neuronów. Ten fakt sugeruje, że stężenie NAA zależy nie tylko od liczby uszkodzonych neuronów i prawdopodobnie istnieją jeszcze inne mechanizmy na nie wpływające[8]. U pacjentów z MTLE i napadami wtórnie uogólnionymi istnieje większe prawdopodobieństwo spadku stężenia NAA w obu płatach skroniowych niż u pacjentów bez napadów wtórnie uogólnionych. Stosunek NAA/Cr w przyśrodkowej części płata skroniowego koreluje z częstością napadów padaczkowych, ale nie z czasem trwania padaczki [9]. Oprócz niepraVol . 1 7 /2 0 0 8 , n r 3 4 widłowości w zakresie stężeń NAA w MTLE obserwuje się także zaburzenia metabolizmu glutaminianu. Badania histopatologiczne wykazały, że w hipokampach objętych TS stwierdzano mniejsze stężenie glutaminianu w stosunku do hipokampów kontralateralnych. Badania spektroskopowe potwierdziły te doniesienia [10, 11]. Spektroskopia MR u pacjentów z MTLE jest przydatna do ustalenia prawidłowej lokalizacji ogniska padaczkorodnego i właściwej kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego. Badania MRS przeprowadzono także u pacjentów z padaczkami uogólnionymi, tzn.: młodzieńczą padaczką miokloniczną (JME), padaczką, w której występowały tylko uogólnione napady tonicznokloniczne (GTCS) oraz młodzieńczą padaczką z napadami nieświadomości (JAE). W badaniach prowadzonych przez Savic i wsp. [12] porównano pacjentów z JME oraz z GTCS. Stwierdzono, że w badanej grupie u pacjentów z JME występuje spadek stężenia NAA w obrębie płatów czołowych, natomiast w grupie pacjentów z GTCS spadek stężenia NAA w obrębie wzgórz. W obu grupach obserwowano spadek stężeń Cho i mI w obrębie wzgórz w stosunku do grup kontrolnych. Inne badania tego samego zespołu przeprowadzone u pacjentów z JME potwierdziły redukcję stężenia NAA w obrębie płatów czołowych [13]. Zmiany we wzgórzach u pacjentów z JME są opisane w pracy Mory i wsp. [14]. Badacze wykazali istotne zmniejszenie wartości stosunku NAA/Cr w obrębie przynajmniej jednego ze wzgórz. W pracy Haki i wsp. wykazano natomiast, że stężenie NAA w obrębie wzgórz u pacjentów z JME jest podobne do stężeń w grupach kontrolnych [15]. Fojtikova i wsp. przeprowadzili badanie MRS pacjentów z JAE. Wykazało ono zmniejszenie stosunku NAA/Cr w obrębie wzgórz u pacjentów z JAE w odniesieniu do grupy kontrolnej [16]. Wyniki tych badań potwierdzają istnienie dysfunkcji płatów czołowych w JME oraz istnienie zaburzeń w obrębie wzgórz u pacjentów z padaczkami uogólnionymi. ZASTOSOWANIE SPEKTROSKOPII MR W MONITOROWANYM LECZENIU PADACZKI Oprócz doniesień na temat zastosowania MRS w szukaniu ognisk padaczkowych czy dysfunkcji niektórych struktur OUN w padaczce publikowane są także prace o próbach wykorzystania MRS do monitorowania terapii padaczki zarówno chirurgicznej, jak i za pomocą leków przeciwpadaczkowych. W opisanych badaniach obserwowano zmiany metaboliczne przed i po leczeniu chirurgicznym. Istnieją także doniesienia o próbach monitorowania farmakoterapii topiramatem i wigabatryną przy użyciu MRS [17–19]. Wyniki tych badań mogą pomóc w rozwoju nowych metod terapeutycznych. W pracy Hajek i wsp. zaobserwowano, że u pacjentów z MTLE stężenia metabolitów w hipokampach kontralateralnych do miejsca interwencji noża gamma mają tendencję do normalizacji do poziomu stężeń osób zdrowych [20]. Przedstawiono też wyniki długoterminowych badań u pacjentów z MTLE leczonych przy użyciu noża gamma. Pierwsze zmiany widoczne w MRS wystąpiły po sześciu miesiącach leczenia. Zaobserwowano wówczas spadek stężenia NAA w porównaniu z poziomem sprzed zabiegu przy nieobecności zmian w strukturalnym obrazowaniu MR. Najbardziej interesujące zmiany obserwowano 63 PRACA POGL ĄDOWA/REVIEW PAPER po dwunastu miesiącach od zabiegu. Stwierdzano wówczas zanikanie sygnałów NAA, Cr i Cho i pojawianie się nowych sygnałów w spektrum lipidów w postaci sygnałów grup CH3 i CH2, co odpowiadało zmianom popromiennym. W wykonanych równoczasowo badaniach strukturalnych MR wykazano obecność zmian hiperintensywnych. Kolejną analizę wykonano po 24 miesiącach od zabiegu. W miejscu interwencji za pomocą noża gamma obserwowano mały sygnał NAA, Cr i Cho oraz zanikający sygnał lipidów. W strukturalnym obrazowaniu MR stwierdzono hipointensywny sygnał w ognisku napromieniania. Na podstawie tych badań wysunięto także wnioski dotyczące hipokampów kontralateralnych do leczenia. Stwierdzono, że obszar tych hipokampów był pozbawiony wpływu poradiacyjnych zmian zachodzących w hipokampie ipsilateralnym oraz zaobserwowano w ich obrębie wzrost stężenia NAA po leczeniu za pomocą noża gamma. Farmakoterapia za pomocą leków przeciwpadaczkowych bazuje na regulacji metabolizmu dwóch neurotransmiterów: glutaminianu (Glu) J. Michalska, W. Kociemba, B. Steinborn et al. i kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Glutaminian jest głównym neurotransmiterem pobudzającym, a wzrost jego stężenia sprzyja powstawaniu aktywności drgawkowej, GABA natomiast jest neurotransmiterem hamującym. MRS może pomóc zrozumieć zaburzenia metaboliczne leżące u podstaw padaczki oraz określić ilość Gln, Glu oraz GABA, jednakże na obecnym etapie jest to trudne ze względu na to, że piki tych metabolitów w widmie spektroskopowym nakładają się na siebie. Sygnały tych trzech substancji występują w przedziale między 1,9 a 3,8 ppm. MRS stwarza nowe możliwości do poznania zaburzeń leżących u podstaw padaczki, poszukiwania ognisk padaczkorodnych, a w przyszłości także monitorowania terapii. Szczególnym polem do badań spektroskopowych są padaczki uznawane za padaczki pierwotnie uogólnione, w których nie można wykazać obecności pojedynczego ogniska padaczkorodnego. Przedstawione badania pozwalają mieć nadzieję, że rozwój metod spektroskopowych umożliwi dokładne poznanie patogenezy tych padaczek. PIŚMIENNICTWO [1] Jurkiewicz E.: Zastosowanie nowych technik rezonansu magnetycznego w neurologii. [w:] Postępy w diagnostyce i leczeniu chorób układu nerwowego u dzieci. Tom 9. Jóźwiak S. [red.], Wyd. Bifolium, Lublin 2007. [12] Savic I., Österman Y., Helms G.: MRS shows syndrome differentiated metabolite hanges in human- generalized epilepsies. Neuroimage, 2004:21, 163–172. [2] Halwa S.: Fizyczne podstawy obrazowania w neuroradiologii, [w:] Neuroradiologia. J. Walecki (red.), Upowszechnianie Nauki – Oświata „UN-O” Sp.zo.o., Warszawa 2000. [13] Savic I., Lekvall A., Greitz D. et al.: MR spectroscopy shows reduced frontal lobe concentrations of N-acetyl aspartate in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia, 2000:41, 290–296. [3] Lin A., Ross B., Harris K. et.al.: Efficacy of Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Neurological Diagnosis and Neurotherapeutic Decision Making. The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 2005:2, 197–198. [14] Mory S.B., Li L.M., Guerreiro C.A. et al.: Thalamic dysfunction in juvenile myoclonic epilepsy: a proton MRS study. Epilepsia, 2003:44, 1402– 1405. [4] Fix J.D.: Neuroprzekaźniki i szlaki nerwowe, [w:] Neuroanatomia. J. Moryś (red.), J. Urban & Partner, Wyd. Med., Wrocław 1997. [15] Haki C., Gümüstas O.G., Bora I. et al.: Proton magnetic resonance spectroscopy study of bilateral thalamus in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure, 2007:16(4), 287–295. [5] Maheshwari S., Fatterpekar G., Castillo M., Mukherji K.: Proton MR spectroscopy of the brain. Seminars in Ultrasound, CT and MRI. W.B.Saunders Company, Chapel Hill 2000. [16] Fojtikova D., Brazdil M., Horky J. et al.: Magnetic resonance spectroscopy of the thalamus in patients with typical absence epilepsy. Seizure, 2006:15, 533–540. [6] Leutmezer F., Lurger S., Baumgartner Ch.: Focal features in patients with idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy Res., 2002:50, 293–300. [17] Moore C., Wardrop M., Frederick B. et al.: Topiramat raises anterior cingulate cortex glutamine levels in healthly men; 4,0 T magnetic resonance spectroscopy study. Psychopharmacology, 2006:188, 236–243. [7] Serles W., Li L., Dubeau F. et al.: NAA/Cr is decreased in the temporal lobes of patients with primary generalized epilepsy. Fourth International Congress on Epilepsy, Florence 2000. [8] Hajek M., Dezortova M., Krsek P.: H MR spectroscopy in epilepsy. EJR, 2008; 67: 258–267. [9] Petroff O.A.C., Duncan J.S.: Magnetic resonance spectroscopy, [in:] Epilepsy a comprehensive textbook J. Engel, T. Pedley (red.), Lippincott William&Wilkins, Philadelphia 2008. [10] Peeling J., Sutherland G.: 1H magnetic resonance spectroscopy of extracts of human epileptic neocortex et hipocampus. Neurology, 1993:43, 589–594. [18] Petroff O.A.C., Rothman D.L., Behar K.L. et al.: Human brain GABA levels rise rapidly after initiation of vigabatrin therapy. Neurology, 1996:47(6), 1567–1571. [19] Petroff O.A.C., Rothman D.L., Behar K.L. et al.: Initial observations on effect vigabatrin on in vivo 1Hspectroscopic measurements of γ-Aminobutyric Acid, Glutamate and Glutamine in human brain. Epilepsia, 1995:36, 457–464. [20] Hajek M., Dezortova M., Liscak R. et al.: H MR spectroscopy of mesial temporal lobe epilepsies treated with gamma knife. EJR, 2003:13, 994– 1000. [11] Petroff O.A.C., Errante L.S., Rothman D.L. et al.: Neuronal and glial metabolite kontent of the epileptogenic human hippocampus. Ann. Neurol., 2002:52, 635–642. Adres do korespondencji: Joanna Michalska, 60-355 Poznań, ul. Przybyszewskiego 49, e-mail: [email protected] 64 Neurologia D ziecięca
