Zarys patogenezy zakażenia wirusem C zapalenia
advertisement
Zarys patogenezy zakażenia wirusem C zapalenia wątroby Autor:Jacek Juszczyk Opublikowano w czasopiśmie: "TERAPIA" Strona: 20-26 Data opublikowania: 2015-07-02 Summary Hepatitis C can lead to persistent infection (65 to 80 percent) and can progress to chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. HCV infection is a highly complex process involving a series of host cell factors with changing composition of intracellular membranes and recruits different host cell factors to replicate its genome. The HCV life cycle is closely linked to the lipid metabolism of hepatocyte. The innate immune system reacts to HCV infection with the induction of interferon-stimulated genes in the liver, but this initial response is effective (eradication of the virus) in about 30 % of infected individuals only. Four to eight weeks after infection, HCV-specific T cells are recruited to the liver. HCV replication is inhibited by non-cytolytic and cytolytic mechanisms. CD4 T cell and CD8 T cell vigorous and broadly directed responses were observed in self-limited disease. The lack of adequately HCV-specific CD4 T cell response, CD8 T cell exhaustion, the presence of altered NK and T cells, are the hallmarks of persistent HVB infection. The virus has developed several strategies to escape immune (innate and adaptive) response. The natural history of HCV infection is connected with the genetic background of the host (certain human leucocyte antigens class I and II MHC, genetic polymorphism of certain genes). Liver fibrosis progression rates are extremely variable and are influenced by host, viral and environmental factors. There is a wide variety of extrahepatic manifestations being associated with chronic hepatitis C (e.g. mixed cryoglobulinemia, membrano-proliferative glomerulonephritis, B-cell lymphoma). Hepatitis C appears to induce insulin resistance and type 2 diabetes mellitus and some cardiovascular disorders. Keywords: hepatitis C virus, replication of HCV, innate and adaptive immune response in HCV infection, liver steatosis and glucose metabolism in HCV infection, extrahepatic manifestations of HCV infection. Słowa kluczowe: wirus C zapalenia wątroby, replikacja HCV, wrodzona i nabyta odpowiedź immunologiczna w zakażeniu HCV, stłuszczenie i metabolizm glukozy w zakażeniu HCV, pozawątrobowe objawy zakażenia HCV. Prof. emer. med. Jacek Juszczyk Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Wirusowe zapalenie wątroby typu C jest infekcją o globalnym zasięgu. Według najczęściej cytowanych danych WHO (www.who.int) na świecie zakażonych jest ok. 170 mln ludzi (3% populacji). W rozpatrywaniu danych epidemiologicznych trzeba rozróżniać wykrywanie obecności anty-HCV z jednoczesnym występowaniem w krwi RNA HCV, co dowodzi zakażenia czynnego. Obecność tylko anty-HCV jest natomiast świadectwem przebytej infekcji, nb. co nie chroni przed ponownym zakażeniem. W Polsce obecność anty-HCV wykryto u 1,9% osób z 31% odsetkami wykrytego HCV RNA (1). Charakterystyczną cechą tej infekcji jest najczęściej podstępny, bezobjawowy rozwój zakażenia przewlekłego, które po latach może doprowadzić do nasilonego włóknienia wątrobowego i w konsekwencji do marskości wątroby z ryzykiem rozwoju raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma, HCC). W historii badań nad tym zakażeniem przełomowe znaczenie miało opracowanie wydajnego systemu hodowli komórek z możliwością ekspresji białek HCV z różnymi modyfikacjami i udoskonaleniami. Pozwoliło to na opisanie coraz więcej szczegółów w zakresie cyklu życiowego wirusa, który nie jest jeszcze do końca poznany. Niemniej pozwoliło to w ciągu ostatnich kilkunastu lat stworzyć koncepcję zastosowania leków o bezpośrednim działaniu anty-HCV (direct-acting antiviral agents, DAA): inhibitorów proteazy, kompleksu replikacyjnego, inhibitorów polimerazy, jak i skierowanych pośrednio antywirusowo poprzez oddziaływanie na mechanizmy komórki wątrobowej. Pierwsze inhibitory proteazy wprowadzono do praktyki w roku 2011, a już w ciągu następnych lat udowodniono wartość terapii nukleotydowym inhibitorem polimerazy, sofosbuwirem, w kombinacji z interferonem (IFN) i rybawiryną, a także różnych połączeń z wykorzystaniem różnych inhibitorów białek wirusa z opracowaniem terapii bezinterferonowych lekami doustnymi z drastycznie skróconym czasem terapii i wartościami odpowiedzi wirusologicznej osiągającej w pewnych grupach wartość absolutną, tj. 100%. Intencją niniejszego opracowania jest przedstawienie swego rodzaju kompendialnego ujęcia patogenezy hepatitis C. Złożoność tego zakażenia na poziomie molekularnym i także klinicznym wymaga znajomości tego rodzaju informacji, bez których nowoczesne terapie nie byłyby w pełni czytelne co do mechanizmów, w które skutecznie interweniują. W artykule (Parfeniuk-Kowerda i Flisiak: „Nowe perspektywy leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C”) opublikowanym w tym samym numerze TERAPII co niniejsze opracowanie przedstawiono bardzo szczegółowo miejsca oddziaływania DAA na określone struktury genomu HCV, jak również efektywność różnego rodzaju terapii. Stąd nie rozwijam dalej tego tematu. Wirus HCV należy do rodzaju Hepacivirus (razem z GBV-B i innymi wirusami wykrytymi u gryzoni i nietoperzy) z dużej rodziny Flaviviridae (wraz z wirusami: żółtej gorączki, Zachodniego Nilu i dengi) i posiada pojedynczą, dodatnio spolaryzowaną nić RNA (2). Został odkryty przy zastosowaniu metod biologii molekularnej (3). Jedynym, poza człowiekiem, ssakiem wrażliwym na zakażenie HCV jest szympans (4). Ogranicza to możliwości badawcze i stąd poszukiwanie różnych modeli surogatowych. Należą do nich replikony (komórki hepatoma Huh-7 replikujące białka wirusa), myszy transgeniczne, chimeryczny model mysi z ksenotransplantacją komórek układu odpornościowego i hepatocytów ludzkich, a ostatnio także zakażane in vitro pojedyncze lub będące w skupiskach hepatocyty ludzkie (5). HCV ma średnicę 50–80 nm z nukleokapsydem (RNA otoczony składowymi rdzenia) i otoczką, w skład której wchodzą przede wszystkim lipidy o budowie zbliżonej do LDL i VLDL oraz lipoproteiny (6). Składowe lipidowe o bardzo niskiej gęstości stanowią unikalną cechę struktury tego wirusa z konsekwencjami patogenetycznymi (7). W otoczkę są wbudowane glikoproteiny E1 i E2, tworzące heterodimery E1E2 (8). Interakcja E2 z receptorami i koreceptorami komórki docelowej (nie jest rozstrzygnięte, czy wyłącznie hepatocytu) jest podstawą złożonego procesu zakażania. Nie ma pojedynczego receptora komórkowego dla HCV. Wymienia się tu jako cząsteczki aktywne proteoglikany wiążące się z glikoproteinami HCV, receptory LDL, ApoE i cholesterolu z udziałem innych elementów komórkowych: tetraspanin (kluczowe znaczenie ma mieć z tej grupy cząstka z ekspresją CD81), klaudyny-1, okludyny i białka SRB1 (9). Wtargnięcie wirusa powoduje aktywację kinaz komórkowych, a następnie innych elementów, co po kilku etapach uruchomiania różnych szlaków sygnałowych doprowadza do przebudowy struktury błon wewnątrzkomórkowych (10). Po internalizacji wirusowy RNA[+] jest uwalniany do cytoplazmy (11). Białka wirusa i replikacja. HCV ma pojedynczą otwarta ramkę odczytu (ORF) posiadającą na końcach regiony nietranslacyjne, odpowiednio 5’ i 3’, o dużym znaczeniu dla translacji i replikacji (11). W niekodującym końcu 5’RNA znajduje się domena IRES (internal ribosome entry site), inicjująca początek translacji w poliproteinę. Na matrycy mRNA dochodzi do syntezy poliproteiny będącej macierzą białek strukturalnych i niestrukturalnych wirusa. Pod wpływem proteaz HCV i komórkowych peptydaz sygnałowych ulega ona rozszczepieniu na 10 białek (rdzeń, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) o zróżnicowanych funkcjach i wielkości (10). Białka niestrukturalne NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B (kluczowe znaczenie ma NS5A) wiążą się z siatką endoplazmatyczną, tworząc błonowy układ replikacyjny, co wymaga zmian w strukturze przestrzennej tej organelli (10). Transkrypcja nici RNA[+] wbudowywanej do potomnych nukleokapsydów dokonuje się na powstającej przejściowo matrycy RNA[–] poprzez aktywność RNA-zależnej polimerazy RNA (NS5B), będącej kluczowym enzymem w replikacji (10,11), w której uczestniczą także inne czynniki, w tym replikaza HCV (NS4B), wątrobowo swoisty mikro-RNA 122 (12), wspomniana wyżej sieć błonowa i komórkowe białka A i B oraz kinazy (10,11). Białka niestrukturalne mają zróżnicowane funkcje (11). Białko p7 (tzw. viroporin) reguluje przepływ jonów w siatce śródplazmatycznej i współuczestniczy w procesie składania cząstki wirusowej, do czego niezbędny jest udział autoproteazy NS2 oraz proteazy serynowej i helikazy NS3, rozdzielającej nici RNA[+] i RNA[–]. NS4A jest kofaktorem proteazyNS3. NS4B jest podstawową strukturą błonowego kompleksu replikacyjnego. NS5A jest regulatorem replikacji i składania cząstki wirusa HCV (warunkuje też oporność na IFN). NS5B to RNA-zależna polimeraza RNA. W regulacji składania cząstek wirusa biorą udział w siatce śródplazmatycznej szorstkiej hepatocytu niestrukturalne białka p7 i NS2 (13). Pełne cząstki HCV są przenoszone przez transportowy kompleks endosomalny w pobliże błony komórkowej i opuszczają ją przez tzw. pączkowanie na drodze sekrecji niecytolitycznej (14). Lipidy w strukturze HCV. HCV wpływa hamująco na ekspresję genów metabolizmu lipidów, powodując ich akumulację (15). Krople lipidowe są organellami, w których są deponowane produkty przemiany lipidów (estry cholesterolu i in.) wchodzące w interakcje z rdzeniem HCV, co jest ważnym etapem kształtowania składu otoczki lipidowej wirusa. Uważa się, że biogeneza HCV jest ściśle związana z metabolizmem lipidów. Niektóre mutacje HCV hamują proces składania, co czyni je wirionami o niepełnej sprawności infekcyjnej (16). Ponadto, ponieważ w otoczce HCV jest 50% lipidów o niskiej gęstości i apolipoprotein, zwłaszcza apoE (6,17), zmiana ich epitopów może być powodem nierozpoznawania powierzchniowych struktur wirusa przez aparat immunologiczny. Uruchomienie odporności wrodzonej. Początek zakażenia HCV, tak jak każdej innej infekcji, rozpoczyna się od rozpoznania wzorca molekularnego wirusa (pathogen associated molecular patterns, PAMP) przez receptory typu TLR (toll-like receptors), co doprowadza do uruchomienia sygnałów aktywujących geny odpowiedzialne za syntezę interferonu, będącego pierwszą linią obrony ustroju (18). Są to IFN typu I (liczne IFN-α i jeden IFN-β), typu II (IFN-γ) i typu III, IFN-λ1, -λ2 i -λ3 (odpowiednio IL-29, IL-28A i IL-28B), wytwarzane przez zainfekowaną komórkę, jak również przez makrofagi i we wczesnym okresie przede wszystkim przez komórki dendrytyczne (18). IFN-γ jest cytokiną wytwarzaną przez komórki NK i NKT, należące również do systemu odporności wrodzonej, lecz przede wszystkim jego aktywność występuje w okresie rozwiniętej odpowiedzi odpornościowej typu nabytego; jest wytwarzany przez komórki CD4 T i CD8 T (19). Interferony działając poprzez swe receptory komórkowe, zapoczątkowują produkcję setek innych białek, zwanych ogólnie ISG (interferon-stimulated genes), wywołują w komórkach stan antywirusowy oraz aktywują komórki NK (18). Receptory IFN pobudzane przez te cytokiny powodują aktywację kinaz z rodziny Janus oraz uruchomienie drogi sygnałowej Jak-STAT umożliwiającej przeniesienie sygnałów z powierzchni komórki do jej jądra z aktywacją głównego czynnika transkrypcyjnego NF-κB (19). Nasilenie indukcji ISG dodatnio koreluje z wiremią (19), przy czym wiąże się to z efektem oddziaływania przede wszystkim IFN typu I i III (19). Synteza IFN jest regulowana przez czynniki ją hamujące, np. USP18, peptydazę 18 (19). W omawiane tu szkicowo procesy związane z odpowiedzią typu wrodzonego zaangażowanych jest kilkadziesiąt sprzężonych ze sobą układów funkcjonalnych komórki; szczegółowe omówienie można znaleźć w pracach wybiórczo poświęconych temu tematowi (np. 19). Odporność typu nabytego. Po początkowo szybkim wzroście wiremii po kilku dniach jej wartości stabilizują się aż do czasu pojawienia się odpowiedzi typu nabytego, do czego dochodzi po 6–8 tygodniach (20). Jeżeli w ostrym okresie zakażenia odpowiedź na antygeny HCV ze strony komórek NK, CD4 T i CD8 T jest silna i obejmuje liczne epitopy wirusa, może dojść do jego eradykacji z ustroju, co dotyczy ok. 15–50% zakażonych (20). Samoistne, a więc spowodowane adekwatną odpowiedzią odpornościową wyeliminowanie HCV w fazie ostrej w jednym z badań (21) obejmowało 27% osób (spośród 632), przy czym następowało to średnio po 16,5 tygodniach, a po 3 tygodniach u przeszło co trzeciego wykazującego taki korzystny efekt (38%). Wyższe odsetki samoistnej eliminacji HCV dotyczyły przede wszystkim zakażonych z dużą indukcją aktywności komórek NK i z nasiloną syntezą IFN-γ (22). Stwierdzono także, że pewna frakcja przeciwciał anty-HCV posiada szczególne własności neutralizujące wirusa i że pojawia się ona wcześniej u zakażonych z ostateczną eradykacją wirusa w porównaniu z przechodzącymi w zakażenie przewlekłe (23). Znaczenie polimorfizmu genetycznego. Na omawiane tutaj procesy mają wpływ czynniki genetyczne związane z umiejscowieniem na chromosomie 19 sekwencji kodujących IFNλ3/4. W obrębie genu IL-28B kodującego IFN-λ3 występują markery związane z samoistną eliminacją HCV oraz z osiąganiem wyższych odsetków SVR (sustained virusological response) po 2-lekowej terapii złożonej z pegylowanego IFN-α i rybawiryny; wśród nich najważniejsze to rs 12979860 i rs 8099917 (24–26). Pierwszy z wymienionych markerów genetycznych opisujący polimorfizm pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism, SNP) położony powyżej genu IL-28B, SNP (T/C), jest u pacjentów z genotypem CC związany z przeszło 2-krotnie większą częstotliwością SVR w porównaniu z chorymi o genotypie TT (24) oraz wyższymi wartościami samoistnej eliminacji HCV; pacjenci z genotypem CC mają w tym zakresie 3-krotnie większe szanse na uzyskanie SVR (25). Wykryto też obecność w pobliżu genu IL-28B niekorzystnego polimorfizmu SNP (allelu G) w rs 8099917 z gorszymi wynikami leczenia IFN-α z rybawiryną (26). Pacjenci z tym niekorzystnym terapeutycznie allelem mają obniżoną ekspresję genu IL-28 i IL-28B (26). Dzięki zastosowaniu metody GWAS (genome-wide association study) umożliwiającej równoczesną identyfikację setek tysięcy polimorfizmów SNP, podczas badań 919 osób po samoistnym wyleczeniu z zakażenia HCV i 1482 z zakażeniem przetrwałym, posiłkując się analizą 792 721 SNP, stwierdzono, że oprócz występowania cechy IL-28B, niezależnie od niej samoistna eliminacja HCV jest związana z HLA DQB1803:01 (27). Artykuł ten nie jest poświęcony szczegółowym zagadnieniom terapeutycznym, lecz w kontekście leczenia przewlekłych zakażeń HCV z zastosowaniem IFN-α warto zwrócić uwagę na ważne z punktu widzenia patogenetycznego uwarunkowania efektu terapeutycznego od nasilenia ekspresji wspomnianego już ISG. U pacjentów z silną aktywacją systemu IFN endogennego (pobudzenie setek ISG) zastosowanie IFN-α z rybawiryną nie wywołuje wzrostu ekspresji ISG w wątrobie i rzadko daje pożądany efekt w postaci SVR. Z kolei, gdy nie ma wysokiej ekspresji ISG, już po 4 godzinach od podania IFN-α dochodzi do jej wzbudzenia z wysokim prawdopodobieństwem uzyskania SVR (28). Rozwój zakażenia przetrwałego. Podkreśla się, że kluczowym czynnikiem w eliminacji HCV jest podtrzymywanie odpowiedzi komórek CD4 T mimo ciągłej replikacji wirusa; w przypadkach przechodzenia zakażenia w stan przetrwały (przyjmuje się tu okres powyżej 24 tygodni) początkowo adekwatna reaktywność wyżej wymienionych komórek słabnie i zanika (19). Komórki CD4 T charakteryzuje duża heterogenność funkcjonalna. Wykazano, że duża ekspresja IL-17A i IL-21 wytwarzanych przez należące do tej kategorii komórki jest związana z eliminacją wirusa, a ich zmniejszona synteza osłabia oddziaływanie limfocytów CD4 T na komórki CD8 T, co m.in. powoduje przewlekłość zakażenia (19). Hamująco oddziałują tu komórki Treg oraz należące do linii limfocytów CD4 T, komórki Th10, a także TGF-β (19). Efektywność oddziaływania limfocytów CD4 T ma związek z cechami genetycznie uwarunkowanymi, HLA-B27 i DRB1*1101(19). Odpowiedź typu komórkowego (nabyta) rozwijająca się po kilku tygodniach od zakażenia w przeważającej części przypadków jest niewystarczająca i dochodzi do rozwoju zakażenia przetrwałego. Przyczyny takiego niepomyślnego zejścia zakażenia ostrego są wielorakie. Funkcje wspomagające limfocytów CD4 T w stosunku do komórek cytotoksycznych, w tym prezentacja antygenów HCV, ulegają osłabieniu (29). Komórki CD8 T wykazują znacznie obniżone wartości wytwarzania cytokin, zwłaszcza IFN-γ, co powoduje niedostatek w zakresie wywierania przez nie efektu cytolitycznego zakażonych hepatocytów (30). Jest to związane ze wzrostem ekspresji receptorów inhibicji tych komórek, takich jak PD-1 (31), wytwarzaniem przez limfocyty Treg zasiedlające miąższ wątroby IL-10 mającej działanie supresorowe (32) oraz nasileniem apoptozy (33). Stale w procesie replikacji pojawiają się zmutowane warianty HCV (pseudotypy, quasispecies) powstające głównie w nadzmiennych regionach glikoproteiny E2 (HVR1 i HVR2) o epitopach doraźnie nierozpoznawalnych przez swoiste HCV limfocyty CD8 T. Pseudotypy powstają z każdym cyklem replikacyjnym (1015 nowych wirionów w ciągu doby) na skutek błędów polimerazy HCV RNA (10,11,20). Po utrwaleniu się stanu zakażenia przetrwałego powyżej 50% wirionów docelowych dla komórek CD8 T jest już zmutowanych (34). Genotypy HCV. HCV ma 7 genotypów (G:1, 2 itd.) z podtypami (a, b itd.). Różnice w sekwencjach nukleotydów wynoszą 31–34% dla G, 20–23% dla podtypów i 1–5% dla pseudotypów (quasispecies). G i ich podtypy są cechą niezmienną. Zróżnicowanie na G i podtypy ma wpływ na leczenie przeciwwirusowe. Przy zastosowaniu IFN i rybawiryny zakażeni G2 i 3 odpowiadają prawie 2-krotnie częściej niż zakażeni G1. Ponadto w obrębie G1 gorsza jest odpowiedź w G1a (35). W Polsce (36) dominuje G1 (79%), na drugim miejscu jest G3 (13,8%), a następnie G4 (4,9%), G5. Genotypowanie jest obecnie metodą standardową wykorzystywaną w schematach terapeutycznych. Włóknienie wątrobowe i marskość wątroby. Przewlekłe zakażenie HCV jest związane z rozwojem włóknienia wątrobowego, którego rezultatem może stać się marskość wątroby, będąca podłożem rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Dane z piśmiennictwa dotyczące progresji włóknienia do marskości są zróżnicowane i w skrajnych opracowaniach mają rozległy przedział zmienności, od 2–3% do 51% po upływie 22 lat od początku infekcji (37,38). W większości opracowań przyjmuje się uśrednione wartości 10–20% po upływie 20– 30 lat (39). Roczne ryzyko przejścia marskości wyrównanej w postać zdekompensowaną ocenia się na 3–6%, a rozwoju HCC na 1–5% (39). Należy podkreślić, że leczenie anty-HCV z uzyskaniem SVR w sposób znamienny statystycznie zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju marskości, dekompensacji funkcji wątroby, ryzyka HCC oraz skrócenia czasu trwania życia z powodu infekcji HCV (39,40). Samoistna eradykacja HCV w zakażeniu przetrwałym jest zjawiskiem rzadkim: w ciągu nieco ponad 7 lat obserwacji wykazano to u 3,5% pacjentów, ze wskaźnikiem 0,5%/rok/osobę (41). HCV a stłuszczenie wątroby. HCV ma własności wywoływania stłuszczenia hepatocytów, szczególnie przez genotyp 3, który 3-krotnie częściej wywołuje to zaburzenie metaboliczne w porównaniu z genotypami nie-3 (42). Stłuszczenie powiązane z zakażeniem HCV nie ma wpływu na rozwój włóknienia, lecz jest czynnikiem ryzyka rozwoju HCC (43). Zespoły pozawątrobowe. Zakażenie HCV wywołuje także liczne zespoły pozawątrobowe. Wśród nich najczęściej wymieniane to: mieszana krioglobulinemia, sicca syndrome, lichen planus, glomerulonephritis, non-Hodgkin lymphoma. Krioglobulinemię wykrywa się u 15– 35% pacjentów, a spośród nich w 5–25% przypadków występują związane z nią zmiany jawne klinicznie, takie jak vasculitis, obwodowa neuropatia czy zespół Raynauda (39). Chociaż leczenie tych stanów jest trudniejsze w porównaniu z chorymi bez tego rodzaju powikłań, to uzyskanie SVR zmniejsza śmiertelność o 54% (44). Zaburzenia metabolizmu glukozy. Infekcja HCV przyspiesza rozwój cukrzycy u osób predystynowanych, indukuje insulinooporność przez upośledzanie układu sygnałowego insuliny w hepatocytach i zmniejszenie zdolności wychwytu glukozy (43). Może doprowadzić do cukrzycy typu 2, co przyspiesza włóknienie, zmniejsza odsetki SVR w porównaniu z chorymi bez cukrzycy, zwiększa ryzyko HCC i udaru mózgu (43). Zaburzenia sercowo-naczyniowe. Kontrowersyjny natomiast jest związek zakażenia HCV z rozwojem zaburzeń sercowo-naczyniowych; zwolennicy tego poglądu podkreślają znaczenie stałej aktywności mediatorów prozapalnych, co jest podłożem do zmian w śródbłonku naczyniowym z konsekwencjami układowymi (43). Rak wątrobowokomórkowy (HCC). W ujęciu globalnym (GLOBOCAN 2012, globocan.iarc.fr) jest na drugim miejscu ze względu na śmiertelność spowodowaną nowotworami. W odróżnieniu od krajów rozwijających się, gdzie dominuje etiologia HCC związana z zakażeniem wirusem B zapalenia wątroby, w krajach rozwiniętych, z tendencją narastającą, dotyczy to skutków infekcji HCV (45). Ryzyko wystąpienia HCC wzrasta wraz z zaawansowaniem włóknienia; HCC rzadko rozwija się w wątrobie z małymi zmianami włóknieniowymi (45). Ryzyko pojawienia się HCC, zwłaszcza u osób z marskością wątroby, występuje także po eradykacji HCV (46). U podłoża patogenezy HCC leżą powody pośrednie i bezpośrednie. Pierwsze z nich to stan przewlekłego zapalenia, a drugie mają przyczyny w oddziaływaniu wirusa. Podkreśla się wieloczynnikowość rozwoju HCC, wymieniając (40): postępujące włóknienie wątrobowe, inicjację pojawiania się komórkowych klonów nowotworowych na skutek nieodwracalnych zmian genetycznych i epigenetycznych oraz powstawanie swoistego mikrośrodowiska nowotworowego. Białka HCV pośrednio lub bezpośrednio indukują proliferację komórek, wpływając na ich żywotność, indukują zapalenie, doprowadzają do dysregulacji szlaków metabolicznych (co skutkuje stłuszczeniem hepatocytów), zakłócają odpowiedź immunologiczną, powodują stres oksydacyjny z uszkodzeniem DNA i genetyczną niestabilność, stwarzając warunki do ekspansji komórek z wczesnymi zmianami nowotworowymi (40). Proces ten trwa od 20 do 30 lat obecności przetrwałej infekcji. Dużą rolę w występowaniu HCC odgrywają czynniki ekologiczne, co np. powoduje wyższe wskaźniki dla kontynentu afrykańskiego i Dalekiego Wschodu w porównaniu z Europą (40). Przeciwko HCV nie ma szczepionki, lecz prowadzone są liczne prace w celu jej uzyskania (47). Podsumowanie Zakażenie HCV charakteryzuje się podstępnym przebiegiem z wysokimi odsetkami przechodzenia zakażenia ostrego w przewlekłe z rozwojem zapalenia przewlekłego wątroby, marskości i raka wątrobowokomórkowego. Zakażenie HCV jest bardzo złożonym procesem z udziałem wielu czynników ze strony gospodarza, jak i samego wirusa rozwijającego liczne strategie ucieczki przed odpowiedzią immunologiczną (wrodzoną i nabytą). Brak dostatecznej swoistej odpowiedzi komórek CD4 T, wyczerpanie komórek CD8 T, obecność upośledzonych czynnościowo komórek NK są podstawowymi cechami zakażenia przetrwałego. Przebieg zakażenia HCV jest związany z podłożem genetycznym gospodarza. Rozwój włóknienia wątrobowego jest krańcowo zróżnicowany i zależny od czynników gospodarza, wirusa i środowiska. Objawy zmian pozawątrobowych w zakażeniu HCV są bardzo liczne. W przewlekłym zapaleniu wątroby typu C może dojść do zaburzeń metabolizmu glukozy (insulinooporność, cukrzyca typu 2) oraz lipidów (stłuszczenie hepatocytów zwłaszcza w zakażeniu genotypem 3). HCC rozwija się przede wszystkim w zaawansowanym włóknieniu wątrobowym i w marskości tego narządu. Dzięki poznaniu struktury i funkcji genomu HCV, pierwszego wirusa odkrytego przy użyciu technik biologii molekularnej, wykorzystano jej możliwości do tworzenia coraz bardziej aktywnych preparatów blokujący replikację wirusa o niezwykle wysokiej skuteczności terapeutycznej, także w ramach relatywnie krótkiego leczenia bezinterferonowego. Piśmiennictwo: 1. Flisiak R., Halota W., Horban A. i wsp.: Prevalence and risk factors of HCV infection in Poland. Eur J Gastroenterol 2011, 23: 1213–1217. 2. Simmonds P.: The origin of hepatitis C virus. Curr Top Med 2013, 369: 1–15. 3. Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A.J. i wsp.: Isolation of cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B hepatitis viral hepatitis genome. Science 1989, 244: 359– 362. 4. Billerbeck E., de Jong Y., Dorner M. i wsp.: Animal models for hepatitis C. Curr Top Microbiol Immunol 2013, 369: 49–86. 5. Vercauteren K., Jong (de) Y.P.: Animal models and liver disease. J Hepatol 2014, 61: S26–S33. 6. Hueging K., Doepke M., Vieyres. i wsp.: Apolipoprotein E codetermines tissue tropism of hepatitis C virus and is crucial for viral cell-to-cell transmission by contributing to a postenvelopment step of assembly. J Virol 2014, 88: 1433–1446. 7. Andre P., Komurian-Pradel F., Deforges S. i wsp.: Characterization of low- and verylow-density hepatitis C virus RNA-containing particles. J Virol 2002, 76: 6919–6928. 8. Vieyres G., Dubuisson J., Pietschmann T.: Incorporation of hepatitis C virus e1and e2 glycoproteins: the keystones on a peculiar virion. Viruses 2014, 6: 1149–1187. 9. Feneant L., Levy S., Cocquerel L.: CD81 and hepatitis C virus (HCV) infection. Viruses 2014, 6: 535–572. 10. Moradpour D., Penin F.: Hepatitis C virus proteins: from structure to function. Curr Top Microbiol Immunol 2013, 369: 113–142. 11. Lohmann V.: Hepatitis C virus RNA replication. Curr Top Microbiol Immunol 2013, 369: 167–198. 12. Shimakami T., Yamane D., Jangra R.K. i wsp.: Stabilization of hepatitis C virus RNA by an Ago2-miR-122 complex. Proc Natl Acad Sci U S A 2012, 109: 941–946. 13. Dubuisson J., Cosset F.-L.: Virology and cell biology of the hepatitis C virus life cycle – an update. J Hepatol 2014, 61: S3–S13. 14. Tamai K., Shiina M., Tanaka N. i wsp.: Regulation of hepatitis C virus secretion by the Hrs-dependent exosomal pathway. Virology 2012, 422: 377–385. 15. Diamond D.L., Syder A.J., Jacobs J.M. i wsp.: Temporal proteome and lipidome profiles reveal hepatitis C virus-associated reprogramming of hepatocellular metabolism and bioenergetics. PLoS Pathog 2010, 6: e1000719. 16. Salloum S., Wang H., Ferguson C. i wsp.: Rab18 binds to hepatitis C virus NS5A and promotes interaction between sites of viral replication and lipid droplets. PLoS Pathog 2013, 9: e1003513. 17. Merz A., Long G., Hiet M.S. i wsp.: Biochemical and morphological properties of hepatitis C virus particles and determination of their lipidome. J Biol Chem 2011, 286: 3018–3032. 18. Stetson D.B., Medzhitrov R.: Type I interferons in host defence. Immunity 2006, 25: 373–381. 19. Heim M.H., Thimme R.: Innate and adaptive immune responses in HCV infections. J Hepatol 2014, 61: S14–S25. 20. Rehermann B.: Pathogenesis of chronic viral hepatitis: differential roles of T cells and NK cells. Nat Med 2013, 19: 859–868. 21. Grebely J., Page K., Sacks-Davis R. i wsp.:The effects of female sex, viral genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C virus infection. Hepatology 2014, 59: 109–120. 22. Kokordelis P., Kramer B., Korner C. i wsp.: An effective interferon-gamma-mediated inhibition of hepatitis C virus replication by natural killer cells is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C in human immunodeficiency virus-positive patients. Hepatology 2014, 59: 814–827. 23. Osburn W.O., Snider A.E., Wells B.L. i wsp.: Clearance of hepatitis C infection is associated with the early appearance of broad neutralizing antibody responses. Hepatology 2014, 59: 2140–2151. 24. Ge D., Fellay J., Thompson A.J. i wsp.: Genetic variation in IL28 predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009, 461: 399–401. 25. Thomas D.L., Thio C.L., Martin M.P. i wsp.: Genetic variation in IL28 and the spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009, 461: 798–801. 26. Tanaka Y., Nishida N., Sugiyama M. i wsp.: Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009, 41: 1105–1109. 27. Duggal P., Thio C., Wojcik G.L. i wsp.: Genome-wide association study of spontaneous resolution of hepatitis C virus infection: data from multiple cohorts. Ann Intern Med 2013, 158: 235–246. 28. Makowska Z., Heim M.H.: Interferon signaling in the liver during hepatitis C virus infection. Cytokine 2012, 59: 460–466. 29. Rosen H.R.: Emerging concepts in immunity to hepatitis C virus infection. J Clin Invest 2013, 123: 4121–4130. 30. Klenerman P., Thimme R.: T cell responses in hepatitis C: the good, the bad and the unconventional. Gut 2012, 61: 1226–1234. 31. Golden-Mason L., Palmer B., Klarquist J. i wsp.: Upregulation of PD-1 expression on circulating and intrahepatic hepatitis C virus-specific CD8+ T cells associated with reversible immune dysfunction. J Virol 2007, 81: 9249–9258. 32. Abel M., Sene D., Pol S. i wsp.: Intrahepatic virus-specific, IL-10 producing CD8 T cells prevent liver damage during chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2006, 44: 1607–1616. 33. Radziewicz H., Ibegbu C.C., Hon H. i wsp.: Impaired hepatitis C virus (HCV)-specific effector CD8+ T cells undergo massive apoptosis in the peripheral blood during acute HCV infection and in the liver during the chronic phase of infection. J Virol 2008, 82: 9808–9822. 34. Pelletier S., Drouin C., Bedard N. i wsp.: Increased degranulation of natural killer cells during acute HCV correlates with the magnitude of virus-specific T cell responses. J Hepatol 2010, 53: 805–816. 35. Trepo C.: A brief history of hepatitis milestones. Liver Inern 2014, 34 (Suppl 1): 29– 37. 36. Panasiuk A., Flisiak R., Mozer-Lisewska I. i wsp.: Distribution of HCV genotypes in Poland. Przeg Epid 2013, 67: 11–16. 37. Tong M.J., el-Farra N.S., Reikes A.R., Co R.L.: Clinical outcomes after transfusion associated hepatitis C. N Engl J Med 1995, 332: 1463–1466. 38. Wiese M., Berr F., Lafrenz M. i wsp.: Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology 2000, 32: 91–96. 39. Westbrook R.H., Dusheiko G.: Natural history of hepatitis C. J Hepatol 2014, 61: S58–S68. 40. Hoshida Y., Fuchs B.C., Bareesy N. i wsp.: Pathogenesis and prevention of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2014, 61: S79–S90. 41. Watanabe H., Saito T., Shinzawa H. i wsp.: Spontaneous elimination of serum hepatitis C virus (HCV) RNA in chronic HCV carriers: a population-based cohort study. J Med Virol 2003, 71: 56–61. 42. Leandro G., Mangia A., Hui J. i wsp.: The relationship between hepatic steatosis, inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C: a metaanalysis of individual patients data. Gastroenterology 2006, 130: 1636–1642. 43. Negro F.: Facts and fictions of HCV and comorbidities: Steatosis, diabetes mellitus, and cardiovascular diseases. J Hepatol 2014, 61: S69–S78. 44. Akriviadis E.A., Xanthakis I., Navrozidou C., Papadopoulos A.: Prevalence of cryoglobulinemia in chronic hepatitis C virus infection and response to treatment with interferon-alpha. J Clin Gastroenterol 1997, 25: 612–618. 45. El-Serag H.B.: Hepatocellular carcinoma. N Eng J Med 2011, 365: 1118–1127. 46. van der Meer A.J., Veldt B.J., Wedemeyer H. i wsp.: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic viral hepatitis C and advanced hepatic cirrhosis. J Amer Med Assoc 2012, 308: 2584–2593. 47. Baumert T.F., Fauvelle C., Chen D.Y., Lauer G.M.: A prophylactic hepatitis C virus vaccine: a distant peak still worth climbing. J Hepatol 2014, 61: S34–S44.
