Czynniki wpływające na działanie leków Ten sam lek podawany

Czynniki wpływające na działanie leków
Ten sam lek podawany dwóm pacjentom (ale także temu samemu
pacjentowi przy różnych okazjach) może powodować inny efekt
farmakologiczny. Taka zmienność odpowiedzi organizmu na dany lek
jest poważnym problemem w praktyce klinicznej, bowiem może
prowadzić z jednej strony do braku efektu terapeutycznego, z drugiej
do powstania niepożądanych działań ubocznych.
Przyczyny zmienności w odpowiedzi na dany lek można podzielić na:
• farmakokinetyczne (spowodowane odmiennym stężeniem leku w
tkance docelowej wskutek różnic w procesach ADME)
• farmakodynamiczne
(spowodowane odmienną odpowiedzią
organizmu na takie same stężenia leku w tkance docelowej)
• idiosynkratyczne (jeśli odpowiedź organizmu na dany lek jest
ilościowo nadmierna lub odmienna jakościowo z powodu różnych
mechanizmów, zwykle genetycznych)
Głównymi przyczynami różnic w odpowiedzi na dany lek są:
• wiek
• czynniki genetyczne
• stan fizjologiczny organizmu (np. ciąża)
• choroby (głównie nerek i wątroby)
• interakcje pomiędzy lekami
Wiek
1. Wydalanie leków
• funkcja nerek u noworodków w przeliczeniu na powierzchnię ciała
stanowi ok. 20% tej wartości dla dorosłych i w ciągu kilku miesięcy
powoli ulega zwiększeniu
• od wieku 20 lat funkcja nerek ulega stopniowemu zmniejszeniu do
ok. 75% w wieku 50 lat i o 50% w wieku 75 lat
W związku z tym leki eliminowane przez nerki będą miały u osób
starszych dłuższy okres półtrwania, co może prowadzić do ich
kumulacji i działania toksycznego.
(należy pamiętać, że w wieku podeszłym synteza endogennej
kreatyniny również się obniża z powodu utraty masy mięśniowej,
więc jej stężenie w osoczu pozostawać może na tym samym
poziomie pomimo zmniejszenia funkcji nerek)
1
Wpływ wieku na czas półtrwania (w godzinach) różnych leków
wydalanych w postaci niezmienionej z moczem (Reidenberg 1971,
„Renal function and drug action.” Saunders, Philadelphia)
Lek
Gentamycyna
Lit
Digoksyna
Noworodek
10
120
200
Dorosły
2
24
40
Podeszły
4
48
80
2. Metabolizm leków
• niektóre, ważne z punktu widzenia metabolizmu enzymy mają
mniejszą aktywność u noworodków (oksydaza mikrosomalna,
glukoronylotransferaza, acetylotransferaza) a pełną aktywność
osiągają dopiero ok. 2 miesiąca życia. Prowadzić to może do
licznych niepożądanych efektów jak np.:
kernicterus (wypieranie bilirubiny z wiązania z białkami np.
przez sulfonamidy)
zespół „szarego noworodka” (zbyt wolne sprzęganie
chloramfenikolu z kw. glukuronowym)
bezdech po morfinie (osłabione sprzęganie do glukuronidu)
•
aktywność enzymów mikrosomalnych również słabnie powoli z
wiekiem, co prowadzić może do wzrostu okresu półtrwania
niektórych leków u osób starszych
Wpływ wieku na czas półtrwania (w godzinach) różnych leków głównie
metabolizowanych przez wątrobę (Dollery 1991, „Therapeutic drugs.”
Churchill Livingstone, Edinburgh)
Lek
Diazepam
Sulfametoksypirydazyna
Noworodek
25-100
140
Dorosły
15-25
60
Podeszły
50-150
100
3. Różnice w budowie ciała
• z wiekiem tkanka tłuszczowa zajmuje procentowo coraz więcej
miejsca w organizmie, co prowadzi do zmian w objętości
dystrybucji leków (zwiększa się Vd leków rozpuszczalnych w
tłuszczach np. diazepamu; zmniejsza się Vd leków polarnych np.
digoksyny)
2
4. Odmienna wrażliwość na leki
• z powodu wielu różnych czynników (np. zmienionej odpowiedzi
organizmu na bodźce) to samo stężenie leku we krwi może
powodować inne efekty u osób młodych i starszych. Np.:
o leki hipotensyjne u osób starszych częściej powodują
hipotensję ortostatyczną niż u młodych
o benzodiazepiny u osób starszych mogą powodować raczej
niepokój niż sedację (reakcja paradoksalna)
Czynniki genetyczne (Farmakogenetyka)
Przedstawiając na osi poziomej stężenie leku w surowicy po określonym
czasie od jego podania, a na pionowej ilość osobników danej populacji,
otrzymamy dla większości leków krzywą rozkładu normalnego:
25
Ilość osobników
20
15
10
5
0
200
400
Stężenie w osoczu (µmol/l)
Stężenie salicylanu sodu po 3 godzinach od podania doustnego w
dawce 0,19 mmol/kg (za: Evans & Clarke 1961 Brit Med Bull 17: 234-240)
Za zmienność tą w większości odpowiedzialne są czynniki fizjologiczne
wpływające na wchłanianie i eliminację leku (czynność motoryczna
przewodu pokarmowego, czynność nerek, pH moczu itp).
3
Jednak w przypadku niektórych leków krzywa ta przybiera inny kształt,
tak jak dzieje się to w przypadku izoniazydu:
25
Liczba osobników
20
15
10
5
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Stężenie w osoczu (µmol/l)
Stężenie izoniazydu w osoczu 6 godzin po doustnym podaniu w
dawce 71 µmol/kg (za: Evans et al. 1960 Brit Med J 2: 485-491)
W przeciwieństwie do salicylanu sodu krzywa stężenia izoniazydu w
osoczu układa się w kształcie krzywej bimodalnej:
• u mniej więcej połowy populacji stężenie leku w osoczu nie
przekracza 20 µmol/l – mediana ok. 9 µmol/l
• u drugiej połowy stężenie izoniazydu w osoczu przekracza
20 µmol/l a mediana wynosi ok. 30 µmol/l
Wyjaśnienie – eliminacja izoniazydu zachodzi przede wszystkim w
wyniku jego acetylacji przez enzym acetylotransferazę. Populacja
rasy białej zawiera mniej więcej jednakową liczbę osób szybko i wolno
acetylujących. Szybkość acetylacji zależy od obecności recesywnego
genu kodującego acetylotransferazę o niższej aktywności.
Zmienność w zakresie enzymu metabolizującego izoniazyd ma duże
znaczenie kliniczne, ponieważ u szybkich acetylatorów przeciętne dawki
mogą nie prowadzić do efektu klinicznego (eliminacji prątków gruźlicy) a
z kolei wolni acetylatorzy narażeni są na działania niepożądane leku.
4
Enzym acetylotransferaza jest odpowiedzialny również za metabolizm
innych leków, takich jak: hydralazyna, prokainamid czy sulfonamidy.
Duża część leków jest metabolizowana przy użyciu cytochromu P-450
odpowiedzialnego za reakcje oksydacji/redukcji (reakcje I fazy) licznych
substancji. Istnieje wiele typów cytochromu P-450 określanych jako
różne rodziny CYP:
P-450
CYP1A1
CYP1A2
CYP2A6
CYP2C8
CYP2C9
Lek metabolizowany
teofilina
kofeina, ondansetron, paracetamol, takryna, teofilina
metoksyfluran
taksol
ibuprofen, kwas mefanemowy, fenytoina, tolbutamid,
warfaryna
CYP2C19 omeprazol
CYP2D6
klozapina, kodeina, debryzochina, metoprolol, TLPD
CYP2E1
alkohol, enfluran, halotan
CYP3A4/5 cyklosporyna, erytromycyna, etynyloestradiol, losartan,
lignokaina, midazolam, nifedypina, terfenadyna
(za: Pichard et al. (1995) Predictability of drug metabolism fromi in vitro
studies. W: Alvan G et al. (eds) COST B1 conference on variability and
specifity in drug metabolism. European Commission, Luxembourg, pp 45-56)
Szczególnie istotny jest polimorfizm oksydacji CYP2D6 oraz CYP3A.
Mutacje w genach kodujących cytochromy powodować mogą
wytwarzanie mniej aktywnych ich odmian co prowadzić może do
osłabienia metabolizmu niektórych leków.
Kolejnym enzymem, który jest przedmiotem polimorfizmu genetycznego
w populacji, jest osoczowa acetylocholinesteraza. Enzym ten
metabolizuje m.in. lek zwiotczający – suksametonium.
• u większości populacji suksametonium jest szybko (minuty)
metabolizowane do sukcynylomonocholiny i choliny
• część populacji (1 na 2000-3000 osób) posiada nietypowy wariant
enzymu o niskim powinowactwie do suksametonium, co powoduje,
że pacjent po zabiegu musi być sztucznie wentylowany nawet
przez godzinę, zanim wydali lek
5
Polimorfizm genetyczny jest odpowiedzialny także za zmienność
odpowiedzi na leki ze względu na populację. Np.:
• ludzie rasy żółtej różnią się od białych sposobem metabolizmu
etanolu, co prowadzi do zwiększonych stężeń aldehydu octowego
(odpowiedzialnego za nieprzyjemne doznania) w osoczu
• rasa żółta jest też bardziej wrażliwa od białej na działanie sercowonaczyniowe propranololu (ale też szybciej go metabolizuje),
podczas gdy rasa czarna wykazuje w tym względzie mniejszą
wrażliwość
Istnieje cały szereg innych genów i kodowanych przez nie enzymów,
których odmienne typy prowadzić mogą do różnic w odpowiedzi na
dany lek, lub do reakcji idiosynkratycznych jak np.:
• metylotransferaza purynowa
• katecholo-3-O-metylotransferaza (COMT)
i wiele innych.
Reakcje idiosynkratyczne
Jako reakcję idiosynkratyczną określamy nadmierną względem dawki
lub jakościowo odmienną odpowiedź na dany lek, która występuje u
niewielkiego odsetka populacji. Do idiosynkratycznych nie zalicza się
reakcji związanych z procesami immunologicznymi.
W większości przypadków za reakcje idiosynkratyczne odpowiedzialna
jest
zmienność
genetyczna
(zwykle
dotycząca
enzymów
zaangażowanych w metabolizm danego leku).
• chloramfenikol powoduje w 1:50 000 przypadków ciężką anemię
aplastyczną (mechanizm nie poznany do końca)
• niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej prowadzić
może do hemolizy krwinek czerwonych po podaniu takich leków
jak
sulfonamidy,
leki
przeciwmalaryczne,
chloramfenikol,
fenacetyna i wielu innych
• porfiria wątrobowa spowodowana jest niedoborem syntetazy
uroporfirynogenu I w wątrobie. Do ataku prowadzić może
zażycie takich leków jak sterydy, sulfonamidy, NLPZ, barbiturany
• u
niektórych
osób
podczas
stosowania
leków
przeciwpsychotycznych lub anestetyków wziewnych może dojść do
złośliwej hipertermii
6
Wpływ choroby na działanie leków
Zmieniona odpowiedź na lek podczas choroby najczęściej zachodzi
wskutek zmienionej farmakokinetyki:
o Absorpcja
upośledzenie wchłaniania (np. steatorrhoea w niewydolności
trzustki)
obrzęk błony śluzowej jelita (np. w niewydolności serca, zespole
nerczycowym)
o Dystrybucja
zmienione wiązanie z białkami (np. fenytoiny w przewlekłej
niewydolności nerek)
upośledzenie bariery krew-mózg (np. penicyliny w zap. opon
mózgowych)
o Metabolizm
marskość wątroby i nadciśnienie wątrobowe (upośledzony
metabolizm leków)
hypotermia
o Wydalanie
ostra lub przewlekła niewydolność nerek
W niektórych chorobach zmiany działania leków zachodzą wskutek
zmienionej farmakodynamiki:
o Receptory
miastenia gravis – przeciwciała niszczą własne receptory
nikotynowe ACh
rodzinna hipercholesterolemia – genetycznie
uwarunkowane zmienione receptory LDL
o Przekazywanie sygnałów
rodzinne przedwczesne dojrzewanie – mutacja w białku G
powoduje, że receptory są włączone nawet w nieobecności
hormonów
o Mechanizm nieznany
wzmożona wrażliwość na petydynę w niedoczynności
tarczycy
7