PRELIMINARY VARIATIONS ASSESSMENT REPORT

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
PERFALGAN, 10 mg/ml, roztwór do infuzji
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 ml zawiera
10 mg paracetamolu
Jedna fiolka 50 ml zawiera 500 mg paracetamolu
Jedna fiolka 100 ml zawiera 1000 mg paracetamolu
Jeden worek 100 ml zawiera 1000 mg paracetamolu
Substancje pomocnicze: Sód 0,04 mg/ml
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do infuzji.
Roztwór jest przejrzysty, lekko żółtawy.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Perfalgan jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu, zwłaszcza w
okresie pooperacyjnym oraz w krótkotrwałym leczeniu gorączki, jeżeli podanie leku drogą dożylną
jest uzasadnione klinicznie nagłą koniecznością zwalczania bólu lub hipertermii oraz (lub)
w przypadku, gdy podanie leku inną drogą nie jest możliwe.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Preparat podaje się dożylnie.
Fiolka lub worek o objętości 100 ml są przeznaczone wyłącznie do stosowania u dorosłych, młodzieży
i dzieci o masie ciała powyżej 33 kg.
Fiolka o objętości 50 ml jest przeznaczona wyłącznie do stosowania u noworodków urodzonych o
czasie, niemowląt, małych dzieci oraz u dzieci o masie ciała do 33 kg.
Dawkowanie:
 Młodzież i dorośli o masie ciała powyżej 50 kg:
dawka jednorazowa wynosi 1 g paracetamolu, tj. jedna fiolka 100 ml lub jeden worek 100 ml, nie
częściej niż cztery razy na dobę. Minimalny odstęp pomiędzy dawkami powinien wynosić
4 godziny. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 4 g.

Dzieci o masie ciała powyżej 33 kg (w wieku około 11 lat), młodzież i dorośli o masie ciała
poniżej 50 kg:
dawka jednorazowa wynosi 15 mg/kg mc., tj. 1,5 ml roztworu na kg masy ciała, nie częściej niż
cztery razy na dobę. Minimalny odstęp pomiędzy dawkami powinien wynosić 4 godziny.
Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 60 mg/kg mc. (nie należy stosować dawki
większej niż 3 g).
1

Dzieci o masie ciała powyżej 10 kg (w wieku około 1 roku), o masie ciała poniżej 33 kg
(w wieku około 11 lat):
dawka jednorazowa wynosi 15 mg paracetamolu na kg masy ciała, tj. 1,5 ml roztworu na kg masy
ciała, nie częściej niż cztery razy na dobę. Minimalny odstęp pomiędzy dawkami powinien
wynosić 4 godziny. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 60 mg/kg mc.
(nie należy stosować dawki większej niż 2 g).

Noworodki urodzone o czasie, niemowlęta, małe dzieci oraz dzieci o masie ciała do 10 kg
(w wieku około 1 roku):
dawka jednorazowa wynosi 7,5 mg paracetamolu na kg masy ciała, tj. 0,75 ml roztworu na kg
masy ciała, nie częściej niż cztery razy na dobę.
Minimalny odstęp pomiędzy dawkami powinien wynosić 4 godziny.
Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg/kg mc.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności stosowania u wcześniaków. (Patrz
punkt 5.2).
Dawkowanie w ciężkiej niewydolności nerek:
Podczas podawania paracetamolu pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens
kreatyniny  30 ml/min) zaleca się zwiększenie minimalnego odstępu pomiędzy dawkami do 6 godzin
(patrz punkt 5.2).
Dawkowanie w niewydolności wątroby, przewlekłej chorobie alkoholowej, długotrwałym
niedożywieniu (małe rezerwy glutationu w wątrobie), odwodnieniu:
Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 3 g (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania:
Roztwór paracetamolu podaje się w 15 minutowym wlewie dożylnym.
Dotyczy fiolek 50 ml i 100 ml:
Należy przekłuć pionowo korek w wyraźnie wskazanym miejscu, przy użyciu igły o średnicy 0,8 mm.
Dotyczy fiolki 50 ml:
Perfalgan, roztwór do infuzji, fiolka 50 ml, może być także rozcieńczony w 0,9% roztworze chlorku
sodu lub 5% roztworze glukozy nie więcej niż w stosunku jeden do dziesięciu. W takim przypadku
należy użyć rozcieńczony roztwór w ciągu godziny po przygotowaniu (włączając czas wlewu).
Dotyczy fiolek 50 ml i 100 ml:
Tak, jak w przypadku wszystkich roztworów do infuzji w szklanych fiolkach należy pamiętać o
dokładnej kontroli, szczególnie pod koniec infuzji, niezależnie od miejsca wkłucia. Kontrola pod
koniec okresu podania odnosi się w szczególności do wkłucia centralnego, aby uniknąć zatorów
powietrznych.
4.3
Przeciwwskazania
PERFALGAN jest przeciwwskazany:
u pacjentów z nadwrażliwością na paracetamol, chlorowodorek propacetamolu (prekursor
paracetamolu) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,
w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby.
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ostrzeżenia
Zaleca się stosowanie odpowiedniego leczenia przeciwbólowego doustnie, gdy tylko podawanie leków
tą drogą stanie się możliwe.
Aby uniknąć przedawkowania leku, należy sprawdzić, czy inne przyjmowane leki nie zawierają
paracetamolu lub propacetamolu.
2
Nie stosować dawek większych niż zalecane. Podawanie dawek większych niż zalecane niesie ze sobą
ryzyko bardzo ciężkiego uszkodzenia wątroby. Kliniczne, podmiotowe i przedmiotowe objawy
uszkodzenia wątroby (obejmujące piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zastoinowe
zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby) pojawiają się zazwyczaj po dwóch dniach od
podania leku, z maksymalnym nasileniem występującym zazwyczaj po 4–6 dniach. Leczenie z
zastosowaniem antidotum powinno zostać wdrożone tak szybko, jak to możliwe (Patrz punkt 4.9
Przedawkowanie).
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 100 ml preparatu PERFALGAN tzn.
zasadniczo jest preparatem „bez sodu”.
Dotyczy fiolek 50 ml i 100 ml:
Tak jak w przypadku wszystkich roztworów do infuzji w szklanych fiolkach, potrzebna jest dokładna
kontrola, szczególnie pod koniec infuzji (patrz punkt 4.2).
Środki ostrożności dotyczące stosowania
Należy zachować ostrożność przy stosowaniu paracetamolu:
- w niewydolności wątroby,
- w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) (patrz punkt 4.2 oraz 5.2),
- w chorobie alkoholowej,
- u pacjentów niedożywionych (małe rezerwy glutationu w wątrobie),
- w odwodnieniu organizmu.
4.5
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Probenecyd powoduje niemal dwukrotne zmniejszenie klirensu paracetamolu przez hamowanie jego
połączeń z kwasem glukuronowym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki paracetamolu w przypadku
jednoczesnego stosowania probenecydu.
Salicylamid może wydłużać okres półtrwania paracetamolu.
Leki indukujące enzymy wątrobowe - należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.9).
Równoczesne stosowanie paracetamolu (4 g na dobę przez co najmniej 4 dni) i doustnych
środków zmniejszających krzepliwość krwi może prowadzić do niewielkich zmian wartości INR.
W takim przypadku należy zwiększyć częstość badania wartości INR w czasie równoczesnego
stosowania ww. produktów oraz przez tydzień po jego zakończeniu.
4.6
Ciąża i laktacja
Ciąża:
Badania kliniczne w stosowaniu dożylnym paracetamolu u kobiet w ciąży są ograniczone. Jednak
wyniki badań epidemiologicznych stosowania doustnego paracetamolu w dawkach leczniczych nie
wskazują na występowanie działań niepożądanych w ciąży ani działań teratogennych i toksycznych
dla płodu czy noworodka.
Przewidywane dane dotyczące ciąż, w czasie których wystąpiło przedawkowanie paracetamolu nie
wskazują na zwiększenie ryzyka wystąpienia wad wrodzonych.
Badania na zwierzętach dotyczące stosowania dożylnego paracetamolu w ciąży nie były prowadzone,
natomiast badania dotyczące stosowania doustnego nie wykazały teratogennego i toksycznego
działania na płód.
Tym niemniej PERFALGAN powinien być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii
lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.
W tym przypadku, należy ściśle przestrzegać zalecanego sposobu i czasu dawkowania.
Laktacja:
Po podaniu doustnym paracetamol w niewielkich ilościach przenika do mleka matki. Nie stwierdzono
działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.
W rezultacie, PERFALGAN w dawkach leczniczych może być stosowany u kobiet karmiących
piersią.
3
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu.
Paracetamol nie wpływa na sprawność psychofizyczną.
4.8
Działania niepożądane
Jak w przypadku wszystkich produktów zawierających paracetamol, reakcje niepożądane są rzadkie
(>1/10000, <1/1000) lub bardzo rzadkie (<1/10000).
Zostały one wymienione poniżej:
Układ/organ
Ogólne
Sercowo-naczyniowy
Wątroba
Płytki / krew
Rzadko
Bardzo rzadko
>1/10000, <1/1000
<1/10000
Złe samopoczucie
Reakcje nadwrażliwości
Obniżenie ciśnienia krwi
Zwiększona aktywność
aminotransferaz wątrobowych
Trombocytopenia, leukopenia,
neutropenia
Częste działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane podczas badań klinicznych
(ból i uczucie pieczenia).
Zgłaszane były bardzo rzadkie, wymagające odstawienia leczenia, przypadki reakcji nadwrażliwości
od wysypek skórnych lub pokrzywki do wstrząsu anafilaktycznego.
Zgłaszano przypadki wystąpienia rumienia, zaczerwienienia, zwł. twarzy, świądu i częstoskurczu.
4.9
Przedawkowanie
Zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby (obejmującego piorunujące zapalenie wątroby,
niewydolność wątroby, zastoinowe zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby) dotyczy
szczególnie pacjentów w wieku podeszłym, małych dzieci, pacjentów długotrwale niedożywionych, z
chorobą alkoholową, z chorobami wątroby oraz pacjentów przyjmujących leki indukujące enzymy
wątrobowe. W tych przypadkach przedawkowanie może mieć nawet skutek śmiertelny.
Objawy zatrucia: zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych 24 godzin i obejmują: nudności, wymioty,
jadłowstręt, bladość, ból brzucha.
Podanie paracetamolu w jednorazowej dawce 7,5 g lub większej, osobie dorosłej lub
140 mg/kg mc. dziecku, może doprowadzić do cytolizy komórek wątrobowych. W wyniku tego może
dojść do całkowitej i nieodwracalnej martwicy wątroby, powodującej niewydolność wątroby, kwasicę
metaboliczną, encefalopatię, które mogą prowadzić do śpiączki i zgonu. Jednocześnie obserwuje się
zwiększoną aktywność aminotransferaz (AspAT, AlAT), dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenia
stężenia bilirubiny we krwi oraz obniżenie aktywności protrombiny w ciągu 12 do 48 godzin od
momentu podania toksycznej dawki paracetamolu.
Kliniczne objawy uszkodzenia wątroby pojawiają się zazwyczaj początkowo po dwóch dobach
osiągając maksymalne nasilenie po 4 do 6 dniach.
Sposób postępowania przy przedawkowaniu:
Natychmiastowa hospitalizacja.
Jak najszybsze pobranie próbki krwi przed rozpoczęciem leczenia w celu oznaczenia stężenia
paracetamolu w osoczu.
Leczenie przedawkowania paracetamolu polega na jak najwcześniejszym podaniu antidotum,
N-acetylocysteiny (NAC), dożylnie lub doustnie, rozpoczęcie leczenia powinno nastąpić, jeżeli
to możliwe, przed upływem 10 godzin od przedawkowania leku.
4
-
Podawanie N-acetylocysteiny jest uzasadnione nawet po upływie 10 godzin od zatrucia, w tych
przypadkach leczenie musi być przedłużone.
Leczenie objawowe.
Badania czynności wątroby należy przeprowadzić na początku leczenia i powtarzać co
24 godziny. W większości przypadków aktywność aminotransferaz wątrobowych powraca do
wartości prawidłowych w ciągu 1-2 tygodni. Jednakże w bardzo ciężkich przypadkach może
zachodzić konieczność przeszczepu wątroby.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe
Kod ATC: N02 BE 01
Dokładny mechanizm działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego paracetamolu nie został
dotychczas ustalony; może on obejmować działanie ośrodkowe i obwodowe.
PERFALGAN zaczyna działać przeciwbólowo w ciągu 5 do 10 minut po rozpoczęciu podawania.
Najsilniejsze działanie przeciwbólowe występuje w ciągu 1 godziny i trwa zazwyczaj od 4 do 6
godzin.
PERFALGAN obniża gorączkę w ciągu 30 minut po rozpoczęciu podawania, a działanie
przeciwgorączkowe utrzymuje się co najmniej przez 6 godzin.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Dorośli:
Wchłanianie:
Farmakokinetyka paracetamolu w zakresie dawek do 2 g przebiega liniowo po podaniu jednorazowym
oraz wielokrotnym w ciągu 24 godzin. Biodostępność paracetamolu po podaniu we wlewie 500 mg i
1 g PERFALGANU jest podobna od obserwowanej po podaniu we wlewie 1 g i 2 g propacetamolu
(co odpowiada 500 mg i 1 g paracetamolu). Maksymalne stężenie paracetamolu w osoczu (Cmax),
obserwowane po zakończeniu 15 minutowego wlewu dożylnego 500 mg i 1 g PERFALGANU,
wynosi odpowiednio około 15 g/ml i 30 g/ml.
Dystrybucja:
Objętość dystrybucji paracetamolu wynosi około 1 l/kg mc.
Paracetamol słabo wiąże się z białkami osocza.
Po wlewie 1 g paracetamolu, po 20 minutach od zakończenia wlewu obserwowano znaczne stężenia
leku w płynie mózgowo-rdzeniowym (około 1,5 µg/ml).
Metabolizm:
Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dwie główne drogi metaboliczne polegają na
sprzęganiu paracetamolu do postaci glukuronianów i siarczanów. Sprzęganie z siarczanami ulega
szybkiemu wysyceniu po zastosowaniu dawek większych niż zalecane. Niewielka część (mniej niż
4%) jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450 i prowadzi do powstania czynnego
metabolitu pośredniego (jakim jest N-acetyl-benzochinonoimina). Ten toksyczny metabolit ulega
w normalnych warunkach szybkiej przemianie pod wpływem zredukowanego glutationu i jest
wydalany z moczem po sprzęganiu z cysteiną i kwasem merkaptopurowym. W przypadku silnego
zatrucia dochodzi do znacznego zwiększenia stężenia tego toksycznego metabolitu.
Eliminacja:
Metabolity paracetamolu są wydalane głównie z moczem. 90% przyjętej dawki jest wydalane w ciągu
24 godzin, głównie w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym (60–80%) lub siarkowym
5
(20-30%). Mniej niż 5% jest wydalane w postaci niezmienionej. Okres półtrwania paracetamolu
wynosi około 2,7 godziny, a całkowity klirens wynosi 18 l/h.
Noworodki, niemowlęta i dzieci
Parametry farmakokinetyczne paracetamolu obserwowane u niemowląt i dzieci starszych są podobne
do obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem okresu półtrwania, który jest nieco krótszy (1,5 do
2 godzin) niż u osób dorosłych. U noworodków natomiast okres półtrwania jest dłuższy niż
u niemowląt, tj. około 3,5 godziny. Noworodki, niemowlęta i dzieci w wieku do lat 10 wydalają
znacznie mniej połączeń z kwasem glukuronowym i siarczanami niż osoby dorosłe.
Tabela. Poniżej przedstawiono zależne od wieku wartości farmakokinetyczne (znormalizowany
klirens, *CLstd/Foral (l.h-1 70 kg-1).
Wiek
Masa ciała (kg)
40 tygodni PCA
3,3
3 miesiące PNA
6
6 miesięcy PNA
7,5
1 rok PNA
10
2 lata PNA
12
5 lat PNA
20
8 lat PNA
25
*CLstd jest populacyjnym oszacowaniem klirensu
CLstd/Foral (l.h-1 70 kg-1)
5,9
8,8
11,1
13,6
15,6
16,3
16,3
Szczególne populacje:
Niewydolność nerek
W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min), czas eliminacji
paracetamolu oraz jego metabolitów ulega niewielkiemu wydłużeniu, okres półtrwania wynosi od 2 do
5,3 godzin. Szybkość eliminacji połączeń z kwasem glukuronowym i siarczanami u osób z ciężką
niewydolnością nerek jest 3 razy wolniejsza niż u zdrowych osób.
Dlatego zalecane jest zwiększenie odstępu między kolejnymi dawkami przynajmniej do 6 godzin
u osób z ciężką niewydolnością nerek, dla których klirens kreatyniny wynosi  30 ml/min (patrz
punkt 4.2).
Osoby w podeszłym wieku:
Parametry farmakokinetyczne i metabolizm paracetamolu u osób w podeszłym wieku nie ulega
zmianom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku dla tych pacjentów.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne nie ujawniły innych informacji, poza zawartymi w innych częściach
Charakterystyki Produktu Leczniczego.
Badania dotyczące tolerancji miejscowej PERFALGANU przeprowadzone na szczurach i królikach
wykazały dobrą tolerancję w miejscu podania wlewu. W badaniach na świnkach morskich nie
stwierdzono występowania opóźnionej nadwrażliwości kontaktowej.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol
Cysteiny chlorowodorek jednowodny
Disodu fosforan dwuwodny
Wodorotlenek sodu / Kwas solny
Woda do wstrzykiwań
6
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
PERFALGANU nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
6.3
Okres ważności
2 lata.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli sposób otwarcia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia
drobnoustrojami, produkt powinien być użyty natychmiast po otwarciu.
Jeżeli nie zostanie on użyty bezpośrednio po otwarciu, warunki i czas przechowywania w trakcie
użycia są określane na odpowiedzialność użytkownika.
Dotyczy fiolki 50 ml:
Roztwór powinien być także użyty natychmiast, jeśli rozcieńczony został w 0,9% roztworze chlorku
sodu lub 5% roztworze glukozy. Jednakże, jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, nie należy
przechowywać go dłużej niż 1 godzinę (włączając czas wlewu).
6.4
Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Nie przechowywać w lodówce, nie zamrażać.
Dotyczy worka 100 ml:
Worek 100 ml: opakowanie bezpośrednie należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu
aluminiowym. Produkt należy użyć bezpośrednio po otwarciu zewnętrznego opakowania
aluminiowego.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Dotyczy fiolek 50 ml i 100 ml:
Fiolka z bezbarwnego szkła typu II o pojemności 50 ml i 100 ml z korkiem z kauczuku
bromobutylowego, zabezpieczonym aluminiowo-plastykowym wieczkiem typu Flip-Off.
Opakowanie zawiera 12 fiolek.
Dotyczy worka 100 ml:
Wielowarstwowy plastikowy worek z folii PP/Poliolefiny o pojemności 100 ml pakowany w
zewnętrzny worek z folii PE/PA/Aluminium/PP nieprzepuszczający tlenu.
Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 50 worków po 100 ml.
6.6
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Dotyczy fiolek 50 ml i 100 ml:
Należy przekłuć pionowo korek w wyraźnie wskazanym miejscu, przy użyciu igły o średnicy 0,8 mm.
Przed podaniem lek należy obejrzeć w celu stwierdzenia obecności cząstek stałych i zmiany
zabarwienia.
Przeznaczony wyłącznie od użytku jednorazowego.
Reszta niezużytego roztworu powinna zostać usunięta.
Rozcieńczony roztwór należy obejrzeć i nie należy go stosować po stwierdzeniu opalizacji,
widocznych cząstek stałych lub osadu.
Dotyczy worka 100 ml:
Możliwa jest obecność wilgoci pomiędzy workiem i opakowaniem zewnętrznym, co jest wynikiem
procesu sterylizacji. Nie wpływa to na jakość roztworu.
7
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o.
Al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU:
11887
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU
03.11.2005
10.
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
17.07.2007
11.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
8