Version 7
advertisement
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nexium, 10 mg, granulat dojelitowy do sporządzania zawiesiny doustnej SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2. Jedna saszetka zawiera 10 mg esomeprazolu (w postaci esomeprazolu magnezowego trójwodnego). Substancje pomocnicze: sacharoza 6,8 mg, glukoza 2,8 g. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 3. Granulat dojelitowy do sporządzania zawiesiny doustnej, saszetki. Bladożóte, regularne granulki. Mogą być widoczne granulki o zabarwieniu brązowym. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Nexium w postaci zawiesiny doustnej jest przeznaczony przede wszystkim do leczenia choroby refluksowej przełyku (angielski Gastro Esophageal Reflux Disease - GERD) u dzieci w wieku od 1 do 11 lat. Choroba refluksowa przełyku (GERD) leczenie nadżerek potwierdzonych w badaniu endoskopowym w przebiegu refluksowego zapalenia przełyku, leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku (GERD). Nexium w postaci zawiesiny doustnej może być także stosowany u pacjentów z trudnościami w połykaniu rozpuszczonych tabletek dojelitowych produktu leczniczego Nexium. U pacjentów w wieku powyżej 12 lat produkt podaje się we wskazaniach opisanych w Charakterystyce Produktu Leczniczego Nexium w postaci tabletek dojelitowych. Dawkowanie i sposób podawania 4.2 Dawkowanie Dzieci Dzieci w wieku od 1 do 11 lat o masie ciala 10 kg Choroba refluksowa przełyku (GERD) leczenie nadżerek potwierdzonych w badaniu endoskopowym w przebiegu refluksowego zapalenia przełyku Masa ciała 10 kg – 20 kg: 10 mg raz na dobę przez 8 tygodni. Masa ciała 20 kg: 10 mg lub 20 mg raz na dobę przez 8 tygodni. leczenie objawowe choroby refluksowej przełyku (GERD) 2 10 mg raz na dobę do 8 tygodni. Nie badano podawania dawek większych niż 1 mg/kg/dobę. Dzieci poniżej 1 roku życia Doświadczenie w stosowaniu esomeprazolu u niemowląt < 1 roku życia jest ograniczone, dlatego też leczenie esomeprazolem nie jest zalecane (patrz punkt 5.1) Dorośli i modzież w wieku powyżej 12 lat U pacjentów w wieku powyżej 12 lat produkt podaje się tak, jak jest to opisane w Charakterystyce Produktu Leczniczego Nexium w postaci tabletek dojelitowych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Nexium. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania preparatu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, podczas stosowania preparatu Nexium u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Nexium. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w wieku 12 lat nie należy przekraczać maksymalnej dawki leku wynoszącej 20 mg. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w wieku 1-11 lat maksymalna dawka leku wynosi 10 mg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania W celu zastosowania dawki 10 mg należy wsypać zawartość saszetki zawierającej 10 mg do szklanki zawierającej 15 ml niegazowanej wody. W celu zastosowania dawki 20 mg należy wsypać zawartość dwóch saszetek po 10 mg do szklanki zawierającej 30 ml niegazowanej wody. Należy wymieszać i poczekać kilka minut, aby zawiesina zgęstniała. Następnie należy ją ponownie wymieszać i wypić w ciągu 30 minut od przygotowania. Granulek nie należy żuć ani kruszyć. Należy dodać 15 ml wody, wymieszać i wypić. Sposób przygotowania i podania zawiesiny pacjentom z sondą żołądkową znajduje się w punkcie 6.6. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na esomeprazol, pochodne benzoimidazolu lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku. Esomeprazolu nie należy podawać jednocześnie z nelfinawirem, (patrz punkt 4.5). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem choroby wrzodowej żołądka i w razie wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczna, niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, zaburzenia połykania, wymioty z domieszką krwi lub smoliste stolce) należy wykluczyć nowotworowy charakter choroby. Leczenie produktem Nexium może złagodzić objawy choroby nowotworowej i opóźnić jej rozpoznanie. Pacjenci przyjmujący produkt Nexium długotrwale (szczególnie leczeni dłużej niż rok), powinni pozostawać pod regularną kontrolą lekarską. Leczenie długotrwałe jest wskazane tylko u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat, patrz punkt 4.1). 3 W przypadku przepisywania produktu Nexium do stosowania doraźnie, należy poinformować pacjenta o konieczności zgłoszenia się do lekarza, jeśli charakter dolegliwości uległ zmianie. Nie prowadzono badań nad stosowaniem produktu doraźnie u dzieci, dlatego ten sposób podawania nie jest zalecany w tej grupie pacjentów. Stosując esomeprazol doraźnie, należy zwrócić uwagę na zmienne stężenie esomeprazolu w osoczu i związane z tym możliwe interakcje z innymi lekami (patrz punkt 4.5). Produkt zawiera sacharozę i glukozę. Nie należy stosować tego produktu u pacjentów z występującą, dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. Jednoczesne podawanie esomeprazolu z atazanawirem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej, zalecana jest ścisła kontrola kliniczna w połączeniu ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg i 100 mg rytonawiru. Dawka esomeprazolu nie powinna przekraczać 20 mg. Esomeprazol jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Rozpoczynając lub kończąc terapię esomeprazolem należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi za pomocą enzymu CYP2C19. Obserwowano interakcje pomiędzy klopidogrelem i omeprazolem (patrz punkt 4.5). Kliniczne znaczenie tej interakcji jest niepewne. Ze względów bezpieczeństwa nie wskazane jest jednoczesne stosowanie esomeprazolu i klopidogrelu. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ esomeprazolu na właściwości farmakokinetyczne innych leków Produkty lecznicze, których wchłanianie jest zależne od pH soku żołądkowego Podczas leczenia esomeprazolem zmniejsza się kwaśność soku żołądkowego. Może to wpływać na zwiększenie lub zmniejszenie wchłaniania leków, których mechanizm wchłaniania zależy od kwaśności soku żołądkowego. Podczas terapii esomeprazolem, podobnie jak podczas stosowania innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku lub leków zobojętniających może się zmniejszać wchłanianie ketokonazolu i itrakonazolu. Zgłaszano przypadki interakcji omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Znaczenie kliniczne oraz mechanizm tej interakcji nie zawsze są znane. Zwiększenie pH w żołądki podczas stosowania omeprazolu może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne możliwe mechanizmy interakcji związane są z zahamowaniem aktywności CYP2C19. W przypadku atazanawiru i nelfinawiru podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem obserwowano zmniejszenie stężenia tych leków w surowicy, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania . U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie omeprazolu (w dawce 40 mg raz na dobę) oraz 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru powodowało znaczące zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin mniej więcej o 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie wyrównywało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. U zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie omeprazolu (w dawce 20 mg na dobę) oraz 400 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru , powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir mniej więcej o 30% w porównaniu z ekspozycją obserwowaną po podawaniu 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru bez podawania omeprazolu. Jednoczesne podawanie omeprazolu (w dawce 40 mg na dobę) powodowało zmniejszenie średniego AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru mniej więcej o 36 do 39 % oraz średniego AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie czynnego metabolitu M8 (zmniejszenie o 75 do 92 %). W przypadku sakwinawiru (podawanego z rytonawirem), obserwowano zwiększenie jego stężenia (80 do 100%) przy jednoczesnym podawaniu z omeprazolem (w dawce 40 mg na dobę) . Podawanie omeprazolu (w dawce 20 mg na dobę) nie wpływało na ekspozycję na darunawir (podawany jednocześnie z rytonawirem) i amprenawir (podawany jednocześnie z rytonawirem). Podawanie omeprazolu w dawce 20 mg na dobę nie wpływało na ekspozycję na darunawir 4 (podawany jednocześnie z rytonawirem ) i aprenawir (podawany jednocześnie z rytonawirem). Podawanie esomeprazolu w dawce 20 mg na dobę nie wpływało na ekspozycję na amprenawir (podawany jednocześnie z rytonawirem lub nie). Podawanie omeprazolu w dawce 40 mg na dobę nie wpływało na ekspozycję na lopinawir (podawany jednocześnie z rytonawirem). Ze względu na podobne działanie farmakodymaniczne i właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i esomeprazolu, nie zaleca się stosowania jednocześnie esomeprazolu i atazanawiru, a jednoczesne stosowanie esomeprazolu z nelfinawirem jest przeciwwskazane Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C19 Esomeprazol hamuje aktywność głównego izoenzymu odpowiedzialnego za jego metabolizm CYP2C19. Podawanie esomeprazolu równocześnie z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2C19, takimi jak: diazepam, cytalopram, imipramina, klomipramina i fenytoina, może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu, przez co konieczne może być zmniejszenie dawek tych leków. Należy to rozpatrzyć szczególnie w przypadku pacjentów stosujących esomeprazol doraźnie. Jednoczesne podanie esomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu – substratu dla izoenzymu CYP2C19. U pacjentów z padaczką leczonych fenytoiną, jednoczesne podanie esomeprazolu w dawce 40 mg powoduje zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu o 13%. W związku z tym, zaleca się oznaczanie stężenia fenytoiny w osoczu, w momencie rozpoczynania, jak i po zakończeniu leczenia esomeprazolem. Omeprazol (w dawce 40 mg podawany raz na dobę) zwiększał Cmax i AUC worykonazolu – substratu dla izoenzymu CYP2C19, o odpowiednio 15% i 41%. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania esomeprazolu w dawce 40 mg na dobę u pacjentów leczonych warfaryną, wykazano, iż czas krzepnięcia wahał się w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednak podczas stosowania klinicznego esomeprazolu, zaobserwowano pojedyncze przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości współczynnika INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany). W związku z tym, zaleca się kontrolowanie współczynnika INR w trakcie rozpoczynania i kończenia podawania esomeprazolu pacjentom leczonym warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny. Podanie zdrowym ochotnikom esomeprazolu w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia esomeprazolu w osoczu od czasu (ang. AUC - area under curve) o 32% i wydłużenie okresu półtrwania esomeprazolu (t1/2) o 31%. Nie obserwowano jednocześnie istotnego zwiększenia stężenia cyzaprydu w osoczu. Stosowanie samego cyzaprydu powoduje niewielkie wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne zastosowanie esomeprazolu i cyzaprydu nie powoduje dodatkowo wydłużenia odstępu QT. Esomeprazol nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny. W krótkotrwałych badaniach klinicznych, z jednoczesnym zastosowaniem esomeprazolu i naproksenu lub rofekoksybu, nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. W krzyżowym badaniu klinicznym przez 5 dni podawano klopidogrel (dawka początkowa 300 mg oraz 75 mg/doba) sam oraz z omeprazolem (80 mg o tej samej porze co klopidogrel). Podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i omeprazolu, ekspozycja na aktywny metabolit klopidogrelu zmniejszyła się o 46% (Dzień 1) i 42% (Dzień 5). Podczas skojarzonego stosowania klopidogrelu i omeprazolu średnie zahamowanie agregacji płytek zostało zmniejszone o 47% (24 godziny) i o 30% (Dzień 5). W innym badaniu wykazano, że podawanie klopidogrelu i omeprazolu o różnych porach nie zapobiega występowaniu ich interakcji, co jest prawdopodobnie spowodowane działaniem hamującym omeprazolu na aktywność enzymu CYP2C19. Niejednoznaczne wnioski dotyczące klinicznych implikacji interakcji PK/PD pod względem ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych wynikają z badań obserwacyjnych i klinicznych. Wpływ innych leków na właściwości farmakokinetyczne esomeprazolu Esomeprazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie esomeprazolu z lekiem hamującym CYP3A4, klarytromycyną (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na esomeprazol (AUC). Jednoczesne stosowanie esomeprazolu i leków blokujących jednocześnie izoenzym CYP2C19 5 i CYP3A4 może powodować nawet bardziej niż dwukrotne zwiększenie ekspozycji na esomeprazol. Worykonazol blokując izoenzym CYP2C19 i CYP3A4 zwiększa AUC omeprazolu o 280%. Zazwyczaj w żadnej z tych sytuacji nie ma konieczności dostosowania dawki esomeprazolu. Jednak, należy rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, którzy wymagają długotrwałego leczenia. Leczenie długotrwałe jest wskazane tylko u dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat, patrz punkt 4.1). 4.6 Ciąża i laktacja Dane kliniczne dotyczące zastosowania produktu Nexium u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Dane dotyczące zastosowania mieszaniny racemicznej omeprazolu u większej grupy kobiet w okresie ciąży, uzyskane z badań epidemiologicznych, świadczą o tym, że nie wywołuje ona szkodliwego wpływu na rozwój płodu, ani nie uszkadza płodu. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu esomeprazolu na rozwój zarodka lub płodu. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego, szkodliwego wpływu mieszaniny racemicznej na przebieg ciąży, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. Nie ma danych dotyczących przenikania esomeprazolu do mleka u kobiet karmiących piersią. Nie prowadzono badań u kobiet w okresie laktacji. Dlatego nie należy podawać produktu Nexium kobietom karmiącym piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie stwierdzono, by produkt Nexium wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane W trakcie badań klinicznych esomeprazolu oraz podczas jego stosowania klinicznego obserwowano lub podejrzewano wystąpienie wymienionych poniżej działań niepożądanych. Żadne z działań niepożądanych nie wykazywało zależności od dawki. Wymienione działania niepożądane zostały sklasyfikowane ze względu na częstość występowania: bardzo często >1/10; często ≥1/100 do <1/10; niezbyt często ≥1/1000 do <1/100; rzadko ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko <1/10 000; nie znana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: Złe samopoczucie, nasilone pocenie się. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: Skurcz oskrzeli. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: Leukopenia, trombocytopenia. Bardzo rzadko: Agranulocytoza, pancytopenia. Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy. Niezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, senność. Rzadko: zaburzenia smaku. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: Reakcje nadwrażliwości, np. gorączka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna, wstrząs. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Zapalenie skóry, świąd, wysypka, pokrzywka. 6 Rzadko: Łysienie, nadwrażliwość na światło. Bardzo rzadko: Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang TEN – Toxic Epidermal Necrolysis). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Rzadko: Zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki. Bardzo rzadko: Niewydolność wątroby, encefalopatia u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby. Zaburzenia żołądka i jelit Często: Bóle brzucha, zaparcie, biegunka, wzdęcia, nudności/wymioty. Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej. Rzadko: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zakażenie grzybicze (kandydoza) przewodu pokarmowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Obrzęki obwodowe. Rzadko: Hiponatremia. Bardzo rzadko: hipomagnezemia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Bóle stawów, bóle mięśni. Bardzo rzadko: Osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko: Śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Bezsenność. Rzadko: Pobudzenie, splątanie, depresja. Bardzo rzadko: Agresja, omamy. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: Ginekomastia. Zaburzenia oka Rzadko: Niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy. 4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące zamierzonego przedawkowania są ograniczone. Po dawce 280 mg esomeprazolu obserwowano objawy żołądkowo-jelitowe i osłabienie. Pojedyncze dawki 80 mg esomeprazolu nie powodowały żadnych niepokojących objawów. Nie jest znana specyficzna odtrutka dla esomeprazolu. Esomeprazol bardzo silne wiąże się z białkami osocza i dlatego nie jest łatwo eliminowany z organizmu podczas dializy. Tak jak w każdym przypadku przedawkowania, konieczne jest zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory pompy protonowej, kod ATC: A02B C05 7 Esomeprazol jest S-izomerem omeprazolu i zmniejsza wydzielanie kwasu żołądkowego poprzez specyficznie ukierunkowany mechanizm działania. Esomeprazol jest specyficznym inhibitorem pompy protonowej w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka. Właściwości farmakodynamiczne obydwu izomerów (R i S) omeprazolu są podobne. Miejsce i mechanizm działania Esomeprazol jest słabą zasadą, która osiąga duże stężenie i jest przekształcana do postaci czynnej w silnie kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka, gdzie hamuje aktywność enzymu pompy protonowej - H+,K+-ATP-azy. W ten sposób hamowane jest podstawowe i stymulowane wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Wpływ na wydzielanie kwasu solnego w żołądku Po doustnym podaniu esomeprazolu w dawce 20 mg lub 40 mg, działanie występuje w ciągu jednej godziny. Esomeprazol podawany w dawce 20 mg raz na dobę przez 5 dni, zmniejsza średnie maksymalne wydzielanie kwasu solnego po stymulacji pentagastryną o 90%. Pomiar wykonano 6-7 godzin po podaniu leku w piątym dniu leczenia. Po 5 dniach podawania esomeprazolu doustnie w dawce 20 mg lub 40 mg, wartość pH w żołądku utrzymywała się powyżej 4, odpowiednio przez 13 i 17 godzin w ciągu doby u pacjentów z objawami choroby refluksowej przełyku. Odsetek pacjentów, u których wartość pH soku żołądkowego była większa od 4 przez co najmniej 8, 12 lub 16 godzin, wynosił odpowiednio: pacjenci leczeni esomeprazolem w dawce 20 mg na dobę - 76%, 54% i 24%; pacjenci leczeni esomeprazolem w dawce 40 mg na dobę - 97%, 92% i 56%. Posługując się AUC jako zastępczym parametrem dla stężeń w osoczu, wykazano związek między hamowaniem wydzielania kwasu, a ekspozycją na esomeprazol. Skutki lecznicze hamowania wydzielania kwasu solnego w żołądku Zagojenie zmian związanych z refluksowym zapaleniem przełyku uzyskuje się u około 78% pacjentów leczonych przez 4 tygodnie esomeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę i u 93% pacjentów po leczeniu taką samą dawką przez 8 tygodni. Inne procesy związane z hamowaniem wydzielania kwasu solnego Podczas leczenia preparatami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego, zwiększa się stężenie gastryny w surowicy w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. U niewielu pacjentów, podczas długotrwałego stosowania esomeprazolu, obserwowano zwiększenie liczby komórek ECL, spowodowane prawdopodobnie zwiększeniem stężenia gastryny w surowicy. Podczas długotrwałego leczenia preparatami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku, nieznacznie wzrasta częstość występowania torbieli gruczołowych żołądka. Zmiany te są fizjologicznym następstwem znacznego zahamowania wydzielania kwasu. Są one łagodne i wydają się być przemijające. Populacja pediatryczna Choroba refluksowa u pacjentów w wieku 1-11 lat W wieloośrodkowym badaniu klinicznym, z zastosowaniem grup równoległych, 109 pacjentów w wieku 1-11 lat z potwierdzoną endoskopowo chorobą refluksową leczono produktem Nexium, podawanym raz dziennie, do 8 tygodni, w celu oceny jego skuteczności i bezpieczeństwa działania. W badaniu stosowano następujące dawkowanie ze względu na masę ciała: masa ciała <20 kg 5 mg lub 10 mg esomeprazolu raz na dobę, masa ciała ≥20 kg 10 mg lub 20 mg esomeprazolu raz na dobę. U pacjentów przeprowadzono badanie endoskopowe, aby potwierdzić występowanie lub brak nadżerek w przebiegu zapalenia przełyku. 8 U 53 pacjentów stwierdzono występowanie nadżerek w przebiegu choroby refluksowej przed rozpoczęciem badania. U 43 (93,3%) z 45 pacjentów, którym wykonano ponownie badanie endoskopowe po 8 tygodniach stwierdzono wyleczenie nadżerek w przebiegu zapalenia przełyku. Choroba refluksowa u dzieci poniżej 11 miesiąca życia (0-11 miesięcy) W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (98 pacjentów w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania esomeprazolu u pacjentów pediatrycznych z objawami choroby refluksowej. Esomeprazol podawano w dawce 1 mg/kg raz dziennie przez 2 tygodnie (otwarte badanie kliniczne) a u 80 pacjentów badanie wydłużono o dodatkowe 4 tygodnie (podwójnie zaślepione, leczenie z fazą odstawienia). Nie odnotowano klinicznie znaczących różnic pomiędzy esomeprazolem i placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym dotyczącym przerwania terapii z powodu pogorszenia objawów. W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (52 pacjentów w wieku < 1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania esomeprazolu u pacjentów pediatrycznych z objawami choroby refluksowej. Esomeprazol podawano w dawce 0,5 mg/kg raz dziennie przez minimum 10 dni. Nie odnotowano klinicznie znaczących różnic pomiędzy esomeprazolem i placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym, zmiany wartości wyjściowych dotyczących liczby występujących objawów choroby refleksowej. Wyniki badań pediatrycznych wykazują, iż stosowanie 0,5 mg/kg esomeprazolu u noworodków < 1 miesiąca i 1 mg/kg esomperazolu u małych dzieci w wieku od 1 do 11 miesięcy zmniejsza średni odsetek czasu, w którym wewnątrzprzełykowe pH jest < 4. Profil bezpieczeństwa wydaje się być podobny do obserwowane u pacjentów dorosłych. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Esomeprazol jest wrażliwy na działanie kwasu, dlatego podawany jest doustnie w postaci granulatu dojelitowego. Konwersja do izomeru R in vivo nie ma znaczenia klinicznego. Esomeprazol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po mniej więcej godzinie do 2 godzin od jego podania. Całkowita biodostępność leku po jednorazowym podaniu dawki 40 mg wynosi 64% i zwiększa się do 89% po wielokrotnym podaniu raz na dobę. Dla dawki 20 mg esomeprazolu wartości te wynoszą odpowiednio 50 i 68%. Względna objętość dystrybucji esomeprazolu u zdrowych ochotników wynosi w stanie stacjonarnym około 0,22 l/kg masy ciała. Esomeprazol w 97% wiąże się z białkami osocza. Wpływ esomeprazolu na kwaśność soku żołądkowego nie jest zależny od przyjmowanego pokarmu, mimo, że pokarm opóźnia i zmniejsza wchłanianie esomeprazolu. Metabolizm i wydalanie Esomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P-450 (CYP), głównie za pośrednictwem polimorficznej postaci izomeru CYP2C19, biorącego udział w przemianie esomeprazolu do hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów. Pozostała część leku jest metabolizowana przez inny, specyficzny izoenzym, CYP3A4, biorący udział w powstawaniu sulfonowej pochodnej esomeprazolu, będącej głównym metabolitem w osoczu. Dane podane poniżej dotyczą głównie farmakokinetyki leku u pacjentów z prawidłową aktywnością izoenzymu CYP2C19, tzw. szybko metabolizujących. Całkowity klirens esomeprazolu wynosi około 17 l/h po jednorazowym podaniu i około 9 l/h po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji, po wielokrotnym podaniu raz na dobę, wynosi około 1,3 godziny. Zbadano farmakokinetykę esomeprazolu w dawkach do 40 mg 9 dwa razy na dobę. Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia esomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku. Zjawisko to jest zależne od dawki, a zwiększenie pola powierzchni po podaniu wielokrotnym jest większe niż wynika to ze zwiększenia dawki. Ta zależność od dawki i czasu wynika ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę oraz zmniejszenia klirensu ogólnoustrojowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem aktywności izoenzymu CYP2C19 przez esomeprazol i (lub) jego sulfonowany metabolit. Esomeprazol podawany raz na dobę jest całkowicie eliminowany z osocza między podaniem kolejnych dawek i nie wykazuje tendencji do kumulacji. Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Prawie 80% dawki esomeprazolu podanego doustnie, wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej. Poszczególne grupy pacjentów Około 2,91,5% populacji zalicza się do tzw. osób wolno metabolizujących. Jest to związane z brakiem aktywność izoenzymu CYP2C19. U tych pacjentów metabolizm esomeprazolu przebiega prawdopodobnie głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4. Po podaniu wielokrotnym esomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, u pacjentów wolno metabolizujących z brakiem aktywności izoenzymu CYP2C19, powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) była mniej więcej o 100% większa niż u pacjentów z prawidłową aktywnością enzymu CYP2C19 (szybko metabolizujących). U pacjentów „wolno metabolizujących” średnie maksymalne stężenie w osoczu było większe mniej więcej o 60%. Zaobserwowane różnice nie mają wpływu na dawkowanie esomeprazolu. U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm esomeprazolu nie zmienia się znacząco. Zaobserwowano, że po podaniu pojedynczej dawki 40 mg esomeprazolu powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia esomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Takiej zależności nie zaobserwowano po wielokrotnym podaniu raz na dobę. Zaobserwowane różnice nie mają wpływu na dawkowanie esomeprazolu. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, metabolizm esomeprazolu może być spowolniony. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, szybkość metabolizmu zmniejsza się, czego skutkiem jest 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia esomeprazolu w osoczu od czasu. W związku z tym, maksymalna dawka u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wynosi 20 mg na dobę. Podczas podawania raz na dobę, nie obserwowano kumulacji esomeprazolu i jego głównych metabolitów. Nie prowadzono badań oceniających stosowanie esomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nerki odpowiedzialne są za wydalanie metabolitów esomeprazolu ale nie za wydalanie składnika macierzystego, dlatego też u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się zmian w metabolizmie esomeprazolu. Dzieci Młodzież w wieku 12-18 lat Po podaniu wielokrotnym esomeprazolu w dawkach 20 mg i 40 mg u młodzieży w wieku 12-18 lat całkowita ekspozycja (AUC) i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax), były takie same jak u osób dorosłych, po podaniu obu dawek. Dzieci w wieku 1-11 lat Po podaniu wielokrotnym esomeprazolu w dawce 10 mg, całkowita ekspozycja (AUC) była podobna w całej grupie wiekowej 1-11 lat i zbliżona do ekspozycji obserwowanej po zastosowaniu dawki 20 mg u młodzieży i dorosłych. Ekspozycja po dawce 20 mg była większa w grupie dzieci w wieku 6-11 lat w porównaniu do tej samej dawki u młodzieży i dorosłych. 10 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pomostowane dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach dotyczących działania rakotwórczego, przeprowadzonych na szczurach, które otrzymywały mieszaninę racemiczną, zaobserwowano hiperplazję i rakowiaka komórek ECL w żołądku. U szczurów działanie to było związane z przewlekłą, znaczną hipergastrynemią, wtórną do zmniejszenia wytwarzania kwasu solnego w żołądku. Podobne działanie było obserwowane po długotrwałym leczeniu innymi lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego. W badaniach na młodych szczurach i psach, którym podawano esomeprazol do 3 miesięcy nie stwierdzono nowych lub niespodziewanych działań w porównaniu do obserwacji u osobników dorosłych. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Granulki esomeprazolu: Glicerolu monostearynian 40-55 Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza Magnezu stearynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) dyspersja 30% Polisorbat 80 Ziarenka cukrowe (sacharoza i skrobia kukurydziana) Talk Trietylu cytrynian Granulki zawierające substancje dodatkowe: Kwas cytrynowy bezwodny (do uzyskania odpowiedniego pH) Krospowidon Glukoza Hydroksypropyloceluloza Żelaza tlenek żółty (E 172) Guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Należy spożyć w ciągu 30 minut od przygotowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek. Saszetka (zawierająca granulki) wykonana z folii aluminiowej laminowanej składającej się z trzech warstw: politereftalan etylenu (PET), aluminium, polietylen o małej gęstości (LDPE) stanowiący barierę dla wilgoci. 11 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Podawanie przez sondę żołądkową lub nosowo-żołądkową do żołądka 1. W celu podania dawki 10 mg należy dodać zawartość saszetki 10 mg do 15 ml wody. 2. W celu podania dawki 20 mg należy dodać zawartość dwóch saszetek 10 mg do 30 ml wody. 3. Wymieszać. 4. Pozostawić na kilka minut aż zawiesina zgęstnieje. 5. Ponownie wymieszać. 6. Napełnić strzykawkę zawiesiną. 7. Zawiesinę należy podać przez sondę, rozmiar 6 lub większy, w ciągu 30 minut od przygotowania. 8. Napełnić ponownie strzykawkę 15 ml wody, jeśli podawano dawkę 10 mg lub 30 ml wody, jeśli podawano dawkę 20 mg. 9. Wstrząsnąć i podać wypłukując w ten sposób resztę zawiesiny z sondy do żołądka. Niezużytą część zawiesiny należy wyrzucić. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Szwecja 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 15639 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 17.06.2009 r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 12
